Respiratory Distress Syndrome, Adult

-01-引言缺氧诱导因子（HIFs）是高度保守并受氧气丰度调节的转录因子，对各种生物适应有限的氧气供应至关重要。在缺氧发生时，HIFs可以直接促进靶基因的转录，例如红细胞生成素（EPO）、血管内皮生长因子（VEGFs）或对细胞外腺苷的产生和信号传导至关重要的基因产物。HIF激活的作用包括红细胞生成刺激、缺氧期间的细胞代谢优化以及缺血和炎症期间的适应性反应。相比之下，HIF抑制可以用于治疗各种癌症、视网膜新生血管和肺动脉高压。在过去的十年里，人们已经开发出多种有效调节HIFs功能的药物，并在临床试验中进行了测试。这些药物在治疗癌症、心脏的缺血再灌注损伤、急性肾损伤、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、炎症性肠病、病原体感染、出血性休克和肾贫血等疾病方面展现出良好的应用前景。同时， HIF激活剂或抑制剂的广泛应用也面临着具体的挑战。-02-一、HIFs的分子结构和功能HIF途径的氧依赖性调节是细胞和系统适应低氧水平的核心。HIFs的紧密调节是由几种关键酶介导的，包括因子抑制HIF（FIH）、HIF PHDs和von Hippel–Lindau蛋白（pVHL）。HIFs的活性转录形式由一个α单元（HIFα）和一个β单元（HIF1β）组成。HIFα对调节HIFs的转录活性至关重要。目前，已鉴定出HIFα的三种亚型：HIF1α、HIF2α和HIF3α。所有三种异构体在N末端都含有一个碱性螺旋-环-螺旋和两个Per-Arnt-Sim结构域（bHLH-PAS），在C末端都含有氧依赖性降解结构域，而只有HIF1α和HIF2α含有反式激活结构域。在这三种异构体中，HIF1α被鉴定为与EPO启动子区结合的转录因子。HIF2α和HIF3α后来被发现是基于它们与HIF1α的序列同源性。人HIF1α和HIF2α的氨基酸同源性为53.4%，人HIF1α和HIF3α的氨基酸序列同源性为57.1%。有趣的是，三种HIFα亚型根据组织和细胞的特异性具有不同的功能作用。HIF1α在所有细胞类型中都表达，而HIF2α最初被认为仅在内皮细胞中表达，然而，最近的研究表明HIF2α具有在血管内皮细胞外的功能。HIF1α和HIF2α协同增强共享靶基因如EPO或VEGF的表达。然而，HIF1α和HIF2α可能具有相反的生物学功能。例如，HIF1α特异性调节诱导型一氧化氮合酶（iNOS）基因，而HIF2α控制精氨酸酶1的表达，从而对巨噬细胞极化或癌症转移的调节产生相反的作用。而HIF3α缺乏反式激活结构域，因此，它被认为是一种抑制元件。与HIF1α和HIF2α相比，HIF3α及其各种异构体和剪接变体的功能作用还有待进一步阐明。所有三个HIFα亚基都需要与其异二聚体伴侣HIF1β相互作用才能具有转录活性。HIF1β在N末端含有一个bHLH PAS结构域，用于DNA与HIFα的结合和二聚化。与对氧依赖性降解敏感的HIFα不同，HIF1β在所有哺乳动物细胞中结构性表达，与氧的可用性无关。-03- 二、HIFs的缺氧调节HIF1α或HIF2α的氧依赖性失活是一个由几个关键酶和分子通过羟基化和泛素化控制的多步骤过程。一旦HIFα与HIF1β二聚化，其随后转移到细胞核中以调节基因转录。HIFα和HIF1β上的bHLH PAS结构域对二聚化和DNA结合至关重要。同时，辅因子p300和CBP的募集对反式激活至关重要。进入细胞核后，HIFα–HIF1β–p300–CBP复合物与位于HIF靶基因启动子区的缺氧反应元件（HRE）结合，并激活转录。HIF的调节首先通过FIH——一种氧依赖性天冬酰胺羟化酶——通过在C-末端反式激活结构域（C-TAD）结构域内羟基化Asn803来抑制HIF系统，阻止共激活物、CBP和组蛋白乙酰转移酶p300的结合。HIF途径的中央调控与含有HIF脯氨酰羟化酶结构域的蛋白（HIF-PHDs）的酶活性有关。HIF-PHD有三种亚型：PHD1（也称为EGLN2）、PHD2（也称为EGLN1）和PHD3（也称为EGLN3）。PHD1和PHD2促进Pro402和Pro564在人HIF1α上的羟基化，而PHD3仅羟基化Pro564。羟基化过程高度依赖于氧和α-酮戊二酸作为底物和铁作为催化剂的可用性。羟基化后，HIFα与pVHL结合，并被延伸蛋白B、延伸蛋白C、cullin 2（CUL2）、环盒蛋白1（RBX1）和E3泛素连接酶形成的复合物泛素化，导致随后的蛋白酶体降解。-04-三、HIFs激动剂 目前，临床上开发的激动剂主要通过抑制HIF-PHDs来阻止脯氨酸羟基化和随后的蛋白酶体降解来激活HIF。有五种HIF PHD小分子抑制剂已进入III期临床，包括roxadustat（阿斯利康）、vadaustat（阿科比亚）、daprodustat（葛兰素史克）、molidustat（拜耳）和desidustat（Zydus）。自从发现靶向HIF PHDs的小分子HIF激活剂以来，临床焦点一直集中在肾性贫血上，这主要是由于HIF激动对EPO的大量调节。一些化合物显示出与红细胞生成刺激剂（ESA）相当的治疗效果。日本已经批准了五种HIF PHD抑制剂，此外，roxadustat还在其他国家或地区获得批准，包括欧盟、中国、韩国和智利。2023年2月2日，daprodustat在美国获得了FDA的批准，用于治疗接受透析的成年患者中与慢性肾脏疾病（CKD）相关的贫血。其他HIF PHD抑制剂，如vadadustat已在35个国家获得批准，包括日本、澳大利亚和许多欧洲国家。HIF PHD抑制剂的其他临床适应症，如ARDS，仍处于早期阶段。除了肾性贫血，ARDS是另一个临床适应症，正在进行使用HIF激活剂治疗的临床安全性和有效性试验。ARDS期间的HIF是一种内源性保护途径，可在药理学上进一步用于早期ARDS治疗或预防。在ARDS期间，HIF1α在肺泡上皮细胞中具有优化其碳水化合物代谢和细胞外腺苷信号的功能。HIF2α也有助于ARDS期间的肺部保护，例如，通过维持内皮细胞的屏障完整性。HIF-PHD抑制剂在大型III期临床试验中显示出良好的短期安全性记录，并且与严重的副作用无关。长期使用（3个月以上）HIF PHD抑制剂可能会产生不必要的副作用，包括慢性HIF激活引起的靶向效应和与HIF PHD抑制剂对单个羟化酶的特异性相关的脱靶效应。最重要的一点，由于HIF激活与癌症进展相关，尤其是肾透明细胞癌（ccRCC），长期HIF激活可能导致癌症的发展或进展。HIF PHD抑制剂的另一个潜在靶向副作用涉及过度的红细胞生成和血栓栓塞并发症，重大心血管不良事件（MACE）风险的增加也是与长期使用HIF-PHD抑制剂相关的一个潜在问题。-05-四、HIF抑制剂HIF在许多疾病中可能是有害的，例如某些癌症和肺动脉高压。因此，已经开发出抑制HIFs的药物，正在进行临床测试。早期的药物干预侧重于抑制HIF表达或促进HIF降解。最近的小分子抑制剂，如PT2977，抑制HIF2α和HIF1β转录活性异二聚体的形成。癌症HIFs通常在大多数人类癌症中观察到，特别是在实体瘤中。肿瘤内缺氧和炎症是HIF的主要机制，以及常见于VHL疾病相关癌症（如ccRCC）的基因突变。许多癌症激活途径可以导致HIF激活，包括TP53、PTEN、EGFR和HER2的体细胞突变或表观遗传学改变。癌细胞利用HIF途径通过各种机制驱动癌症进展，如促进血管形成、代谢重编程、免疫逃避、细胞存活以及治疗耐药性。HIF1α在实体瘤中高水平表达，且与预后不良有关。在癌症中HIF1α的治疗靶向已经取得了相当大的努力和进展。例如，PX-478已在癌症患者的I期剂量递增研究中进行了测试（NCT00522652），并显示出有效的HIF1α抑制和合理的安全性。ASO EZN-2968在难治性实体瘤患者中研究HIF1A RNAi的早期努力由于赞助者的兴趣丧失而提前终止。然而，EZN-2968/RO7070179最近在晚期HCC患者中进行了研究；总体而言，EZN-2968/RO7070179在癌症患者中具有良好的耐受性。肺动脉高压肺动脉高压是指平均肺动脉压高于20 mmHg，其特征是由内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞的异常增殖、细胞外基质沉积和炎症细胞的募集引起的肺血管阻力增加。在肺动脉高压期间，HIF1α通过诱导细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B减少内皮集落形成细胞的增殖，并通过驱动miR-9-1、miR-9-3和miR-322的表达促进肺动脉平滑肌细胞增殖。HIF1α还诱导肺动脉平滑肌细胞中CD146的表达，从而导致血管重塑。小分子HIF2α抑制剂，如belzutifan，可减轻VhlR200W小鼠的肺动脉高压，这些小鼠在Vhl中具有功能缺失突变。然而，HIF抑制剂尚未进入临床试验，以评估其治疗人类肺动脉高压的疗效。视网膜新生血管视网膜新生血管是许多视网膜疾病的发病机制，包括糖尿病视网膜病变和视网膜静脉阻塞。在眼部新生血管形成过程中，新生成的血管缺乏紧密连接，导致血浆渗漏、玻璃体出血和牵引性视网膜脱离，导致严重的视网膜功能障碍和视力丧失。临床前研究以及对缺血性视网膜疾病患者的研究表明，HIF1α和HIF2α在视网膜新生血管形成过程中发挥重要作用。HIF抑制剂地高辛抑制视网膜中的HIF1α和HIF2α，并且在视网膜病小鼠模型中使用减少了视网膜新生血管。此外，在氧诱导的缺血性视网膜病变中，HIF抑制剂阿哌拉韦的治疗减少了小鼠的视网膜新生血管并改善了视力。此外，眼内注射HIF抑制剂32-134D改善了糖尿病眼病小鼠模型中的视网膜新生血管形成。总之，这些研究证明了HIF1α和HIF2α的药理学抑制在各种类型视网膜病变的视网膜新生血管形成中的潜在有益作用，未来有必要进行这方面的临床研究。-06-结语从20世纪90年代初首次发现HIF到最近FDA批准HIF激活剂和HIF抑制剂用于治疗人类疾病，这是一段非凡的旅程。这一成功源于对HIF调节途径的广泛研究，对HIF和PHD功能作用机制的深入理解。未来还需要很多努力来确定如何将这些药物最佳地用于其他疾病条件或其他潜在的药理学策略，以实现更特异的靶向。参考资料：1.Targeting hypoxia-inducible factors: therapeutic opportunities and challenges. Nat Rev Drug Discov.2023 Dec 20.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

引言肺移植术后雾化治疗的临床意义肺移植是针对终末期肺部疾病患者的重要治疗手段，旨在延长生命并改善生活质量。然而，肺移植术后仍然面临着诸多挑战，包括急性排斥反应、慢性排斥反应以及感染等并发症，这些问题严重影响着患者的长期生存和移植肺的功能维持1。慢性肺同种异体移植功能障碍（CLAD），特别是其中的闭塞性细支气管炎综合征（BOS），是导致移植失败和患者死亡的主要原因之一2。因此，寻找有效预防和治疗这些并发症的方法至关重要。雾化治疗对于肺移植患者的意义雾化治疗作为一种将液体药物转化为细小雾滴，使其能够直接被患者吸入肺部的给药方式，在呼吸系统疾病的管理中占据着独特的地位3。与全身给药方式相比，雾化治疗具有提高局部药物浓度、减少全身暴露和潜在副作用的优势3。鉴于移植肺直接暴露于外部环境的特殊性，雾化治疗在肺移植患者中具有广阔的应用前景，有望在预防和治疗多种术后并发症方面发挥关键作用，从而改善患者的整体预后4。本报告旨在通过系统回顾中英文资料，深入探讨雾化治疗在肺移植患者中的应用、已证实的临床获益以及潜在的风险，以期为临床实践和未来的研究方向提供有价值的参考。肺移植的成功在很大程度上受到术后并发症的影响。雾化治疗通过靶向给药，有可能显著改善患者的治疗效果。移植肺与环境的直接接触使其更容易受到侵害，而雾化治疗恰好能将药物直接输送到这一关键部位。雾化治疗在肺移植术后感染管理中的应用与临床获益肺移植患者由于需要长期接受免疫抑制治疗以防止排斥反应，其免疫系统功能受到抑制，因此成为感染的高风险人群5。常见的感染类型包括细菌性肺炎和真菌感染，这些感染是导致患者发病率和死亡率增加的重要原因。1雾化抗生素在预防和治疗细菌感染中的应用：在肺移植患者中，雾化抗生素已被用于预防和治疗多种细菌感染，尤其针对那些对抗生素具有耐药性的菌株6。妥布霉素和黏菌素是临床实践中常用的雾化抗生素，它们对铜绿假单胞菌等难治性革兰阴性菌感染具有较好的抗菌活性6。此外，一些研究也探索了雾化阿米卡星和阿奇霉素在肺移植患者中的应用7。雾化抗生素的主要优势在于能够直接在肺部达到较高的药物浓度，从而提高局部杀菌效果，同时显著减少药物的全身暴露，降低潜在的肾毒性或耳毒性等全身副作用3。研究显示，雾化妥布霉素可用于预防供体肺部可能携带的感染，并且在肺移植患者入住重症监护室（ICU）期间，雾化抗生素可作为二级预防措施，防止新的感染发生6。雾化黏菌素已被证明可以有效地维持肺移植患者下呼吸道的无菌状态，降低患者的住院率，并可能对患者的长期生存产生积极影响8。然而，值得注意的是，雾化妥布霉素在部分患者中可能发生全身吸收，尤其是在需要机械通气的患者中，这可能导致血清药物浓度升高，并增加发生急性肾损伤的风险6。因此，对于接受雾化抗生素治疗的肺移植患者，特别是危重患者，需要密切监测药物的全身吸收情况和肾功能变化。2雾化抗真菌药物在预防和治疗真菌感染中的应用：真菌感染是肺移植患者面临的另一主要威胁。雾化抗真菌药物，特别是两性霉素B，已广泛应用于肺移植术后的真菌预防和治疗，尤其针对侵袭性真菌感染，如曲霉菌感染9。研究表明，雾化两性霉素B能够直接作用于肺部，最大限度地减少全身吸收和相关的毒性，因此被广泛用于肺移植术后的真菌预防，并且与极低的肺部真菌感染发生率相关10。此外，脂质体两性霉素B与传统的去氧胆酸盐两性霉素B相比，通常具有更好的患者耐受性10。一些研究还发现，延长雾化两性霉素B的疗程（超过3个月）可能比短期或中期的预防性治疗更能有效地预防侵袭性真菌感染，且不良反应的发生率没有显著增加11。除了两性霉素B，也有案例报道使用雾化伏立康唑、米卡芬净、利奈唑胺和万古霉素成功治疗肺移植患者的真菌感染12。特别地，雾化米卡芬净在治疗肺移植受者由念珠菌或微孢子菌引起的气管支气管炎方面显示出良好的安全性和有效性13。虽然雾化抗真菌药物通常具有良好的耐受性，但仍需密切关注患者可能出现的呼吸道症状，如咳嗽和支气管痉挛14。雾化治疗在改善肺移植患者气道分泌物清除方面的作用与临床获益肺移植术后，患者的气道分泌物清除能力常常受到影响15。这主要是因为移植的肺组织失去了原有的神经支配，导致纤毛清除功能减弱，咳嗽反射也可能受到抑制，从而使得气道内的分泌物容易潴留，增加了感染的风险。1雾化黏液溶解剂的应用：为了帮助肺移植患者清除气道内的黏液，临床上会使用雾化黏液溶解剂。常用的雾化黏液溶解剂包括N-乙酰半胱氨酸、高渗盐水和重组人脱氧核糖核酸酶（dornase alfa）16。高渗盐水通过增加气道黏膜表面液体层的容量，改变黏液的流变学特性，加速纤毛的清除功能，并刺激患者咳嗽，从而有助于清除气道内的分泌物15。Dornase alfa是一种重组人脱氧核糖核酸酶，它通过消化炎症细胞释放的细胞外DNA发挥作用，降低痰液的黏稠度，从而促进痰液的排出。在囊性纤维化患者中，dornase alfa已被证明具有长期改善肺功能的积极作用15。然而，一项针对肺移植术后下呼吸道感染患者的研究发现，雾化dornase alfa与雾化等渗盐水相比，在改善肺清除指数（LCI）方面没有显著差异17。目前，关于雾化黏液溶解剂在肺移植患者中的确切疗效，仍然缺乏充分的来自随机对照试验的证据42。尽管如此，在其他以黏液分泌过多为特征的呼吸系统疾病中，如囊性纤维化和支气管扩张症，雾化黏液溶解剂已显示出一定的益处18。雾化治疗在管理肺移植患者气道炎症和支气管痉挛方面的应用与临床获益雾化治疗在管理肺移植患者气道炎症和支气管痉挛方面的应用与临床获益。1雾化支气管扩张剂的应用：雾化支气管扩张剂，如沙丁胺醇和异丙托溴铵等短效β受体激动剂和抗胆碱能药物，常被用于缓解肺移植患者的支气管痉挛，改善气流受限19。这些药物通过直接作用于气道平滑肌，能够快速扩张支气管，缓解患者的呼吸困难症状，并改善肺功能指标20。研究表明，在肺移植术后早期使用雾化β2受体激动剂和抗胆碱能药物，可以加速肺部血管外水分的清除，有助于减轻肺水肿21。然而，一项针对脑死亡供体的研究显示，高剂量雾化沙丁胺醇并未能改善供体的氧合状态或增加可用于移植的肺的数量，反而更可能导致供体出现心动过速22。这提示在肺移植的不同阶段和不同人群中，雾化支气管扩张剂的应用可能需要更细致的评估。2雾化皮质类固醇的应用：吸入性皮质类固醇（ICS），如布地奈德和氟替卡松，已被研究用于管理肺移植患者的气道炎症23。一项研究表明，雾化布地奈德可能作为全身免疫抑制剂的辅助治疗，有助于控制肺移植术后患者的气道炎症，特别是淋巴细胞性细支气管炎24。然而，另一项研究发现，雾化氟替卡松丙酸酯在预防肺移植术后常见的慢性并发症——支气管闭塞综合征（BOS）方面效果不佳25。值得注意的是，在早期急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中，雾化布地奈德显示出改善氧合和降低气道压力的作用，并能显著降低炎症标志物的水平26。此外，临床医生在使用雾化皮质类固醇时需要警惕潜在的药物相互作用。例如，雾化皮质类固醇可能与伊曲康唑等强效CYP3A4抑制剂发生相互作用，导致全身性皮质类固醇水平升高，从而引起库欣综合征等不良反应27。雾化治疗对肺移植患者肺功能、生活质量和生存率的总体临床获益评估雾化治疗在改善肺移植患者的整体临床结局方面显示出潜在的益处。研究表明，雾化治疗，特别是雾化免疫抑制剂如环孢素，在改善肺移植患者的生存率和无慢性排斥反应生存率方面具有显著的潜力4。一项重要的研究发现，对于出现早期器官排斥迹象的肺移植患者，吸入脂质体环孢素可以显著提高他们的生存几率并改善肺功能4。此外，雾化抗生素如黏菌素已被证明可以改善因囊性纤维化而接受肺移植的患者的长期生存率8。除了对生存率的潜在影响，雾化治疗在改善患者的生活质量方面也可能发挥积极作用28。这可能通过多种机制实现，例如改善患者的呼吸功能，减轻呼吸困难等症状，以及通过预防和治疗感染来减少疾病负担。肺康复计划，通常包括呼吸功能训练等环节，已被广泛认可为促进肺移植患者术后恢复、提高生活质量和改善生存结局的有效措施29。雾化治疗可以作为肺康复计划的一部分，进一步增强其效果。表1：雾化治疗对肺移植患者临床结局的潜在影响总结雾化治疗在肺移植排斥反应管理中的应用肺移植后，患者的免疫系统可能将移植的肺部识别为外来物质并对其发起攻击，导致排斥反应。排斥反应是影响移植肺功能和患者长期生存的主要障碍，包括急性排斥反应和慢性排斥反应，其中慢性排斥反应最常见的是闭塞性细支气管炎综合征（BOS）1。1雾化免疫抑制剂的应用探索：为了直接针对移植肺部的免疫反应，研究人员一直在探索雾化免疫抑制剂在肺移植排斥反应管理中的应用。雾化环孢素：研究表明，通过雾化方式给予环孢素可以直接在肺组织中达到比全身给药更高的药物浓度，从而更有效地预防和治疗排斥反应，同时显著降低全身副作用19。临床试验结果显示，雾化环孢素与传统的全身免疫抑制治疗联合使用，可以显著降低慢性排斥反应的发生率，提高患者的生存率，并且观察到的副作用通常较为轻微，主要包括气道刺激和支气管痉挛19。更进一步的研究表明，雾化脂质体环孢素在改善已经发生BOS的肺移植患者的生存率和肺功能方面也显示出积极的效果4。雾化他克莫司：除了环孢素，研究人员也开始探索其他雾化免疫抑制剂的应用。一项案例报告描述了雾化他克莫司在治疗一名患有BOS的肺移植受者中取得了临床改善，患者的功能能力和氧合状态均有所提高30。初步研究表明，雾化他克莫司在肺移植患者中具有可行性和安全性，并且能够达到可预测的药物浓度31。这为未来进一步研究雾化他克莫司在肺移植排斥反应管理中的作用奠定了基础。雾化治疗在肺移植患者中的潜在风险或副作用尽管雾化治疗在肺移植患者中具有诸多潜在的益处，但也存在一些潜在的风险和副作用需要临床医生和患者关注23。这些风险既包括药物本身可能引起的副作用，也包括雾化设备使用不当可能导致的问题。例如，雾化抗生素如妥布霉素可能引起患者出现耳鸣、发音困难、支气管痉挛和听力损失等不良反应，并且存在导致肾毒性的潜在风险7。雾化黏菌素则可能引起咳嗽、支气管痉挛和咽喉刺激等不适症状7。雾化抗真菌药物，如常用的两性霉素B，可能会导致患者出现呼吸急促、咳嗽、味觉异常和支气管痉挛等副作用7。对于雾化免疫抑制剂，如环孢素，一些患者可能会出现气道刺激和支气管痉挛等反应19。在早期的研究中，使用粉末制剂的雾化环孢素曾报告引起持续性咳嗽和咽喉疼痛等副作用，这提示药物制剂的选择和雾化设备的优化对于减少不良反应至关重要4。此外，雾化治疗的有效性受到多种因素的影响，包括所使用的雾化器的类型、药物的剂量、患者的吸入技术以及患者肺部的病理生理状态等32。如果不规范地使用雾化设备或药物，可能导致药物无法有效地输送到肺部，从而影响治疗效果，甚至可能对患者造成潜在的危害32。因此，对患者进行充分的教育和培训，确保他们掌握正确的雾化吸入技术，对于提高治疗效果和减少不良反应至关重要。爱尔真技术在肺移植术后雾化治疗的应用爱尔真作为全球急重症领域雾化解决方案领导者，通过Aerogen Solo加Aerogen Ultra的组合，能为患者提供高达34%的雾化药物肺部沉积率。同时，爱尔真与其他外部合作伙伴（如两性霉素B及多粘菌素的生产厂家），结合多方产品优势，积极在肺移植术后治疗领域开展合作和探索，已在国内外多家医院开展使用爱尔真产品的治疗及康复管理，为患者提供院内及院外的全流程雾化治疗解决方案。结论与未来展望综上所述，雾化治疗在肺移植患者的术后管理中展现出广泛的应用前景和显著的临床获益。它不仅在预防和治疗感染方面发挥着关键作用，通过雾化抗生素和抗真菌药物直接作用于肺部，提高了局部药物浓度，降低了全身毒性；同时，雾化支气管扩张剂和皮质类固醇在管理气道炎症和支气管痉挛方面也显示出一定的疗效。更重要的是，雾化免疫抑制剂如环孢素的出现，为预防和治疗慢性排斥反应（BOS）带来了新的希望，并可能改善患者的长期生存率和生活质量。虽然雾化黏液溶解剂在肺移植患者中的作用仍需进一步研究证实，但其在改善气道分泌物清除方面也具有潜在价值。未来的研究方向应侧重于进一步优化雾化药物的种类、剂量、给药方案和递送设备，以提高治疗效果并减少副作用。同时，需要进行更大规模、设计严谨的随机对照试验，以更充分地评估雾化治疗在肺移植患者中的长期临床获益和安全性。此外，探索雾化治疗与其他治疗方法（如肺康复、全身免疫抑制剂调整）的协同作用，有望为肺移植患者提供更全面、更有效的治疗策略，从而实现更好的长期预后。引用文献目录：[1]Life after lung transplant - Pulmonary Fibrosis Foundation, https://www.pulmonaryfibrosis.org/docs/default-source/programs/educational-materials/life-after-lung-transplant/post-transplant-booklet.pdf[2]Lung Transplant - Renovion, https://www.renovion.com/lung-transplant[3]Aerosolized Administration of Drugs: Possible Future Agents and the Role of the 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从30页到160页-新版浆细胞肿瘤指南的革新与突破近年来，浆细胞肿瘤领域迎来快速发展，新技术如二代测序、流式细胞术的应用显著提升了诊断精度，CAR-T细胞疗法等免疫治疗手段也快速可及，使得多发性骨髓瘤（MM）患者的生存期从过去的3-5年延长至8-10年1。然而，我国地域医疗水平差异显著，基层医院在诊断分型、治疗方案选择及不良反应管理方面仍存在不规范现象。随着人口老龄化加剧，MM发病率也逐年攀升。基于此，中国临床肿瘤学会（CSCO）首次将《浆细胞肿瘤诊疗指南》（下称指南）从《恶性血液病诊疗指南》中独立成册，系统整合8大类疾病谱，并针对高危患者管理、免疫治疗规范、特殊亚型诊疗等临床痛点进行全面修订。新版指南篇幅从30余页扩展至160页，采用“口袋书”设计，便于临床医生随身查阅，旨在推动全国范围内规范化诊疗的同质化实施。本期访谈邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院阎骅教授就指南的更新要点进行解读，以期为临床提供指导意见并加快指南的落地转化。马军教授：浆细胞疾病仍面临挑战，CSCO开启浆细胞指南从规范到国际化新篇章马军教授CSCO指南历经多年发展，已形成完整的标准体系。截至当前，指南总发行量突破500万册，血液病领域已形成8部权威指南集群。在邱录贵教授领衔的专委会统筹下，我国首部独立成册的《浆细胞肿瘤诊疗指南》正式问世，系统涵盖8类浆细胞疾病，突破性纳入罕见病种，填补了MM及相关疾病诊疗标准的空白。随着人口老龄化加速，预计2030年我国≥60岁人群占比将达30%2，而MM发病率或将超越白血病跃居血液肿瘤第二位，指南的及时出台为应对这一公共卫生挑战提供了重要技术支撑。新版指南整合了多学科诊疗最新进展，系统收录从传统化疗、造血干细胞移植到精准靶向治疗的完整体系，涵盖抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体、CAR-T细胞治疗及小分子靶向药物等前沿技术。根据指南的规范诊疗在人口基数庞大、区域医疗差异显著的国情下尤为重要，为基层医疗同质化与高端医疗精准化建立了兼容框架。CSCO指南的国际化进程取得突破性进展，淋巴瘤指南英文版即将与美国血液学会、欧洲血液学会开展学术互认。另外，CAR-T技术已惠及港澳地区及新加坡等患者。当前正推进“中华区指南联盟”，以期整合海峡两岸暨香港、澳门及新加坡的临床数据与专家资源。邱录贵教授团队后续拟推出英文版指南，并在《临床肿瘤学杂志》（英文版）等高分期刊发布指南解读，从而建立跨国多中心的临床研究协作网。从500万册的广泛传播到国际舞台的技术输出，CSCO指南始终践行“一切为了患者”的核心宗旨，这些凝聚中国智慧的指南体系，正为全球肿瘤防治贡献独特的东方方案。邱录贵教授：疾病谱扩容至8类-中国浆细胞肿瘤指南系统性诊疗策略再升级邱录贵教授首先，修订后的浆细胞肿瘤指南涵盖的范围明显增加，增加了意义未明的单克隆免疫球蛋白血症，冒烟型骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、具有肾脏意义的M蛋白血症等。第二，MM是浆细胞肿瘤的代表性疾病，而高危多发性骨髓瘤（HRMM）更是最重要的临床挑战之一，因此指南在HRMM章节增加了疾病定义、识别、预后分层等内容。2024年CSCO骨髓瘤专家委员会已在《中华血液学杂志》发表了有关中国HRMM的诊治专家共识，其主要内容也纳入到了本次诊治指南中。另外，以CAR-T细胞治疗为首的免疫疗法在中国进展非常迅速，截至目前中国的药监部门已经批准了三款BCMA CAR-T、两款BCMA/CD3双特异性抗体，提示中国现有的MM免疫治疗已基本与美国同步。因此，指南增加了免疫治疗的章节，包括患者选择，T细胞免疫治疗的全程管理等。而对于高危患者，T细胞免疫治疗在伦理批准下，可以探索适应症前移。我国首个全人源BCMA CAR-T伊基奥仑赛，作为最早获批的商业化CAR-T，积累了大量的临床经验，目前正在进行二线和三线适应症的注册临床试验，进展非常顺利。此外，系统性淀粉样变性和原发性浆细胞白血病的治疗推荐中也增加了免疫治疗，无论是新诊断还是复发患者，都推荐探索性的临床研究。安刚教授：免疫治疗独立成章落地指南，中国专家共推MM治疗标准化安刚教授CAR-T、双特异性抗体和ADC等免疫治疗是指南的重要内容，基于药物在中国的获批情况，指南首次将CAR-T和双特异性抗体单独成章。在CAR-T领域，无论是临床试验还是获批上市的产品，中美目前平分秋色成为全球的领头羊。作为中国首款获批上市的产品，伊基奥仑赛治疗RRMM取得了非常好的临床疗效。而目前CAR-T在美国已经获批了MM前线治疗，综合上述情况，指南建议积极探索某些情形下CAR-T细胞疗法的前线治疗。此外，中国已有两款BCMA/CD3双特异性抗体上市，2026年国产双特异性抗体也即将上市，中国患者将迎来更多选择。BCMA/CD3双抗临床应用简单，但患者管理相对复杂，患者易出现非复发的死亡如病毒感染等。因此，指南中详细介绍了双抗的细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS）等管理，为临床操作提供了指导和规范。原发浆细胞白血病等特殊疾病预后较差，均推荐进行CAR-T治疗。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）针对年轻浆细胞白血病患者采用了创新方案，即CAR-T-自体造血干细胞移植（ASCT）-CAR-T夹心疗法，已用于治疗二十余例新诊断患者，目前均取得了良好的临床疗效。同时，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）针对老年不适合ASCT的原发浆细胞白血病患者，进行了早期CAR-T治疗的探索性研究，目前总缓解率（ORR）和微小残留病（MRD）阴性率均为100%，未出现ICANS，CRS仅为1-2级。对于老年原发浆细胞白血病患者，CAR-T细胞治疗的疗效和安全性数据也令人振奋，随访至今，患者最长的MRD阴性持续状态已达两年。针对这些群体，建议CAR-T早期治疗，避免晚期患者因淋巴细胞功能较差，可能无法耐受桥接治疗而错失治疗时机。另外，指南也推荐复发难治性淀粉样变性考虑免疫治疗，相应的临床试验正在开展中。阎骅教授：HRMM诊疗新突破，CSCO指南更新要点与临床实践启示阎骅教授HRMM目前仍是临床治疗的重点和难点，为破解这一难题，新版《CSCO浆细胞肿瘤诊治指南》特别增加了一章关于HRMM的管理。HRMM是指在规范治疗的情况下，ASCT的患者总体的生存期<3年，或者未接受ASCT，总生存<2年称为HRMM。如患者接受了ASCT后总生存仍然<2年，则定义为超高危MM患者。对于新诊断的MM患者，存在R-ISS Ⅲ期、非骨旁髓外病变、存在循环浆细胞以及具有一种及以上的高危遗传学异常，而复发难治MM（RRMM）患者中存在功能性高危，或出现了新的预后不良的细胞遗传学异常等，则被认为是HRMM。对于初诊断的HRMM，指南建议四药联合方案治疗并及尽早进行ASCT；对于不适合ASCT的新诊断MM患者，需根据体能状态评估，进行分层治疗，其中虚弱患者建议参加免疫疗法的临床研究。例如FUMANBA-2研究，是伊基奥仑赛针对初诊HRMM的临床试验，该研究中双打击以及三打击的患者分别占62.5%和12.5%。中位随访13.1个月，ORR率和≥完全缓解（CR）率分别为100%和93.8%，中位无进展生存期尚未达到，同时安全性可控3。这是非常令人振奋的数据。此外CAR-T细胞疗法治疗RRMM的研究中，尽管高危细胞遗传学异常和髓外病变的患者约占15~41%和13%~39%，CAR-T仍显示出良好的疗效4。基于此，指南推荐RRMM患者参加CAR-T等免疫治疗的临床研究。目前我国已有两款商业化上市的CAR-T产品，临床医生在积极推荐患者加入临床研究的同时，如果患者在适应症之内，可建议使用商业化的CAR-T产品。口袋版指南+全国巡讲：中国浆细胞肿瘤规范化治疗的基层破局之路邱录贵教授和马军教授在讨论中强调了规范化诊疗对中国浆细胞肿瘤治疗的重要性。当前国内三级甲等医院B细胞淋巴瘤患者生存率显著高于基层医院，这种差距凸显了推动《CSCO浆细胞肿瘤诊治指南》落地的迫切性。指南通过口袋书形式设计，重点规范治疗流程，严格把控用药剂量、疗程时长和治疗顺序，特别针对基层医院易出现的减量、缩短疗程等不规范问题提出解决方案。今年学会计划开展二十余场全国巡讲，覆盖不同地区，不同层级的医疗机构，尤其侧重MM领域，通过分区域、分层次的解读推动基层规范化实施。MM的全程管理需兼顾中国医疗现实与国际先进性。指南保留了X光骨病检查等适宜基层的诊疗方式，同时纳入已被国际淘汰但在中国仍有实用价值的治疗方案，例如沙利度胺。针对快速发展的新药技术，指南提出分层应用策略：根据患者预后评估、体能状态、支付能力及区域医疗条件，结合一线至多线治疗原则进行个性化选择。特别指出在免疫治疗等新兴领域，需建立规范化的精准诊断体系，并通过CSCO骨髓瘤专家委员会组织的区域化巡讲，帮助基层医生掌握高危患者识别、治疗方案阶梯选择等关键技术节点。总 结《CSCO浆细胞肿瘤诊治指南（2025版）》的发布与更新，标志着我国MM等浆细胞肿瘤诊疗迈入规范化、精准化与国际化并行的新时代。该指南首次独立成册，通过“精准分层-免疫突破-基层适用”三位一体的体系革新，系统性整合CAR-T细胞疗法、双特异性抗体等国际前沿技术，并创新性纳入高危患者管理、免疫治疗规范及特殊亚型诊疗策略，为临床实践提供了权威、科学的指导。随着CSCO指南的国际化进程加速及跨国多中心协作的深化，中国智慧正为全球浆细胞肿瘤防治贡献独特方案。未来，在指南的引领下，中国专家将进一步提升诊疗水平，推动MM等浆细胞肿瘤患者生存获益最大化，最终实现“治疗更规范、患者更获益”的全民健康目标。专家简介马军 教授哈尔滨血液病肿瘤研究所主任医师，教授，博士生导师哈尔滨血液病肿瘤研究所所长中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长亚洲临床肿瘤学会副主席中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员国家卫生健康委能力建设与继续教育中心肿瘤学科专家组组长白血病·淋巴瘤杂志 总编辑邱录贵 教授中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）主任医师、博士生导师中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家天津市脐带血造血干细胞库主任国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家国际骨髓瘤学会（IMS）委员国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员《Blood Advances》杂志编委中国抗癌协会血液肿专业委员会名誉主委中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员；中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会主任委员中国医院协会血液学机构分会副主任委员天津市抗癌协会第六届理事会副理事长安刚 教授中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴肿瘤诊疗中心负责人博士，主任医师，副教授，博士生导师血液与健康全国重点实验室PICSCO多发性骨髓瘤专家委员会秘书长中国抗癌协会青年理事中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员中国抗癌协会血液病转化委员会委员中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员中国多发性骨髓瘤研究联盟秘书以第一作者或通讯作者在 Blood、leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica、American Journal of Hematology、blood advances等杂志发表SCI论文40余篇；主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》(人民卫生出版社)；副主译《威廉姆斯血液学手册第9-10版》；主持国家自然基金3项阎骅 教授上海交通大学医学院附属瑞金医院主任医师 、博士生导师中国老年医学学会理事会常务理事上海女医师协会医学科普委员会常委中华医学会血液学分会第八届实验诊断学学会委员中华医学会血液学分会浆细胞学组委员中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）执行委员会委员中国医师协会血液科医师分会骨髓瘤专委会委员中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员中国女医师协会血液专委会委员亚洲骨髓瘤网（AMN）委员 长期致力于血液疾病的基础和临床研究工作主攻多发性骨髓瘤2008年赴美国麻省总医院专攻骨髓瘤骨病发表30余篇SCI文章。负责上海市科委生物医药重点攻关项目和国家自然基金面上项目多项863计划副组长参考文献：1.常香香 , 韦中玲 , 郑幸媛 , 等 . 中 国临床药理学与治疗学 , 2020, 25(1):107-116.2.《中国老龄化与健康国家评估报告》3.Li‑juan Chen et al. 2024 EHA. Abstract 4895.4.Duane C, O'Dwyer M, Glavey S. Cancers (Basel). 2023;15(9):2633.END医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。