N-Acetyl-Leucine

点击蓝字关注“Aevita” 点亮星标不错过每一篇精彩内容~ 大家好，我是 Aevita。最近翻专利的时候，翻到一篇国内申请的渐冻症候选药专利（CN 119403554 A），看完觉得有点东西，拿出来和大家唠唠。先说好，这是临床前研究，离上市还远得很。但它的思路和数据，我觉得比很多吹上天的 “神药” 要扎实。 先简单说下背景。渐冻症的发病机制里，铁死亡这几年越来越受重视。简单说，就是运动神经元里的铁代谢乱了，细胞膜上的脂质被氧化破坏，最后细胞坏死。很多研究都认为，铁死亡是渐冻症里神经元丢失的重要原因之一。以前针对这个方向的药物思路，大多是做抗氧化剂，比如大家熟悉的依达拉奉，本质上就是去中和自由基，相当于哪里着火了去哪里喷灭火器。好处是直接，坏处是针对性差，自由基这东西细胞里到处都是，药进去了不一定能精准救到运动神经元。 这篇专利里的四氢喹啉类化合物，有意思就有意思在，它不走直接抗氧化的路子。他们专门做了 DPPH 自由基清除实验，就是直接测化合物本身能不能抓自由基。结果测了几十个衍生物，全都是未检出 —— 也就是说，它本身根本不是靠当自由基清除剂来起作用的。那它怎么抑制铁死亡？专利里没明说具体靶点，但细胞实验的结果摆得很清楚：用 Erastin 诱导细胞发生铁死亡之后，加了这批化合物的细胞，死亡率显著降下来了。说白了，它是作用在铁死亡通路的某个关键节点上，从上游把死亡信号给掐断了，而不是等自由基都出来了再去收拾烂摊子。 细胞实验做了一百多个衍生物，数量挺多的。大多在 30μM 的浓度下，铁死亡抑制率能到 90% 以上，有些甚至超过 100%—— 说明保护效果很强，细胞状态甚至比没造模的正常组还好。这么多结构类似的化合物都有活性，说明这个四氢喹啉的母核结构是找对了，不是碰巧某一个化合物有效。后续优化活性、改善代谢性质，空间都很大。 最核心的，还是小鼠体内实验的数据。他们用的是渐冻症研究里最经典的 SOD1-G93A 转基因小鼠，也就是天生带 SOD1 突变、会逐渐出现运动神经元坏死的模型鼠。给药方式是口服，每天一次，剂量 100mg/kg，从出生后 56 天开始喂，一直观察到 126 天。判断发病的标准很直观，叫后肢伸展试验：把小鼠拎起来，看后肢能不能正常张开。从能完全伸展，到张不开、出现挛缩，就算发病了。这个指标很直观，也很经典。下面这张就是专利原文里的发病日龄曲线图： 看曲线就能直观感受到，给药组的发病时间整体往右挪了一截。统计下来，只给溶剂的对照组，发病日龄中位数是 116 天；给药组是 121 天，整整差了 5 天。统计学检验 p 小于 0.05，是显著差异，不是偶然波动。别小看这 5 天。小鼠的寿命也就两年左右，这 5 天换算到人类身上，相当于好几个月。对于渐冻症这种进展快、预后差的病，哪怕只是推迟发病、延缓几个月的进展期，对患者和家属的意义都很大。而且这只是初步的体内结果，还没做剂量梯度优化，也没测生存期终点。如果后续摸出最优剂量，或者和其他药联用，效果可能还能再提一提。 顺带提一句，他们还给不少化合物做了手性拆分。同一个化合物，左旋和右旋的活性差得挺多。这其实是个挺好的信号。如果是随便的广谱抗氧化作用，一般手性差异不会这么明显。有立体选择性，说明它是和某个特定的蛋白靶点结合起效的，作用机制是特异性的，不是那种 “万金油” 式的细胞保护。 说到这儿肯定有人想问，这药什么时候能用上？实话实说，早着呢。现在只做完了细胞和小鼠的药效实验，连完整的临床前毒理、药代动力学数据都不一定全，更别说人体临床试验了。渐冻症的新药研发失败率极高，很多小鼠效果很好的药，到人体试验都折戟沉沙，这行的人都懂。而且专利里只公布了发病时间的数据，没给生存期结果，也没提长期给药的毒性。这些都是后续必须补上的硬指标，缺一个都进不了临床。 但我为什么还愿意拿出来说？因为现在渐冻症的治疗选择实在太少了。上市的两只老药，效果都很有限。新兴的反义寡核苷酸、基因治疗，价格贵不说，还只针对极少数有特定突变的患者，绝大多数散发病例用不上。铁死亡这个方向，如果能做出口服有效的小分子，能覆盖大部分散发性渐冻症患者，那价值是非常大的。这批化合物结构不算复杂，合成难度不高，真做出来的话，可及性也会比生物药好很多。 最后再强调一遍：这还只是专利阶段的研究，不是上市药，千万不要自己找渠道买来试，也别神化。我只是觉得，在渐冻症新药研发这么难的领域，每一个扎实的、有明确数据支撑的新方向，都值得被看见。后续如果有临床申报或者试验进展，我也会接着跟进。如果身边有关注渐冻症的朋友，也可以转发给他们看看。多知道一个方向，总不是坏事。 免责声明：本文内容仅为对公开专利文献及相关科研进展的科普解读，仅供信息参考与知识交流，不构成任何医疗诊断意见、治疗方案或用药推荐。如有相关症状或健康疑虑，请及时前往正规医疗机构就诊，在执业医师指导下开展诊断与治疗，切勿依据本文内容自行购药、自行调整剂量或擅自用药。本公众号不对任何因参考本文内容自行采取医疗行为所产生的后果承担法律责任。 好物推荐 在渐冻症这一残酷病症的阴霾下，有一个身影始终在奋力抗争，他就是蔡磊。他以亲身经历和不屈精神著成的《相信》 ，宛如一束穿透黑暗的光。这本书不仅是蔡磊与渐冻症顽强搏斗的真实记录，更传递着对生命的敬畏、对希望的坚守。走进蔡磊的世界，感受他在绝境中逐光前行的力量，或许你会对渐冻症有更深的认识，也会被这份执着与相信所打动。 关闭大脑 “开关” 逆转中风神经损伤，渐冻症患者也有盼头？ 奇迹！老药 “变身”，或为渐冻症带来重生希望！ 逆天发现！新靶点曝光，ALS与 SMA 口服新药有望来袭！ 造血干细胞改造 + 小胶质细胞替代，或成 ALS 治疗曙光？ RAN蛋白奥秘揭示，散发性渐冻症治疗或迎新突破 胍那苄到 IFB-088 的接力，延髓型 ALS 患者的新希望？ 炸裂！延髓型渐冻症治疗新希望：标志物与用药监测齐发力！ 惊爆！CAR - Treg 疗法 “跨界” 渐冻症，抗炎新思路能否破冰？ 突破！这种化合物能否为多系统萎缩与渐冻症患者开启新生？ 探秘日本专利：11 氨基酸小肽 ——MSA 和ALS的潜在新疗法？ 谁能想到！这款老止痛药，竟藏着渐冻症的救命希望 语言基因研究 “歪打正着”，新分子或成渐冻症（ALS）救星！ 哈佛 4 天逆转细胞衰老的配方，能否为渐冻症治疗 “破局”？ 重大突破！N - 乙酰亮氨酸能否在 MSA 治疗领域创造奇迹？ 不再一个病一个靶点瞎碰！这项专利找到通用缺陷，渐冻症等脑病终于有了共同解法方向 这项专利竟能让渐冻症坏细胞 “逆袭” 成运动神经元，真的假的？ 覆盖 98% 患者！蛋白抑制率达 80%，全分型渐冻症均有效 晚给药也管用！神经元存活率接近正常，ALS、MSA 等脑病终于能按下暂停键 每月 1 次连输 2 月！渐冻症外泌体治疗：快速进展患者病情恶化显著放缓 打 6 天管一个月，渐冻症等疾病"终身服药" 困局或将终结 石榴里的长寿密码！能否开启 ALS 治疗新大门？ 从海豚身上发现的长寿密码！这种天然物质能治渐冻症、老年痴呆，还能延长寿命？ 神秘老药逆袭，直击渐冻症两大 “致命元凶” 从千万分子中筛出 “神药”，大肠杆菌改写渐冻症和老年痴呆治疗史！ 6 名渐冻症患者见证，这款新药如何实现 “弯道超车”？ 7 天见效，14 天稳定！这款能穿透血脑屏障的渐冻症新药，太让人期待了 一针就能改善运动功能？揭秘 Aruna Bio 渐冻症外泌体的双重作用机制 静脉注射干细胞，渐冻症 40 天存活率超 80%，治愈有望！ 自体 iTreg 细胞疗法，让渐冻症治疗从 “治标” 到 “治本”！ 这种体内小分子，一举攻渐冻症等三大神经绝症，要逆天？ 血脑屏障破局！Nature 顶刊揭秘神经疾病诊疗的 “纳米信使” FENM 成首个神经保护 NMDA 拮抗剂，吊打美金刚，还能阻止脑细胞死亡 不止肌强直！这个老靶点竟能逆转 20 多种神经疾病的肌无力 大脑 “毒蛋白” 有了克星！新型 CAR-Treg 疗法直击渐冻症、阿尔茨海默 这种鼻喷疗法竟能延长渐冻症小鼠近 20% 生存期，人类有戏了？ 含笑内酯横空出世，渐冻症等肌肉病治疗迎新契机！ 大脑 "救命开关" 被激活！新一代神经保护药专利公布，帕金森、渐冻症迎来曙光 西班牙科学家逆天发明，几秒钟筛选新药，剑指渐冻症等神经疾病！ 渐冻症新曙光！阻断这个 “厌食开关”，不仅止体重暴跌，还能护运动神经元 渐冻症终于有了 “看得见” 的诊断利器，能提前锁定致病元凶

点击蓝字关注“Aevita” 点亮星标不错过每一篇精彩内容~ 大家好，我是 Aevita。上次聊完意大利卡罗・贝斯塔研究所那项延髓型渐冻症的血液标志物研究，以及老药胍那苄的药效信号，后台不少朋友追问：既然胍那苄对延髓型好像有点苗头，但副作用又拖后腿，有没有专门优化过、专门用来治神经疾病的版本？ 还真有。今天就顺着这个话题往下说，主角是IFB-088，通用名 icerguastat。它可以说是胍那苄的「定向进化版」，专门冲着「去掉降压副作用、保留神经保护」做的精准改造，也是目前整合应激反应（ISR）这条通路里，临床进度最靠前的口服小分子之一。 只是它的故事，并没有走到大家期待的圆满结局。 一、胍那苄的天生短板：好用，但剂量天花板太低 先把前因说透。胍那苄本质是个上市几十年的老降压药，神经保护属于「歪打正着」的额外收获。它能抑制 PPP1R15A/PP1c 磷酸酶复合物，延长细胞的整合应激反应，帮运动神经元扛住蛋白错误折叠的毒性 —— 这也是它对渐冻症可能有效的核心原理。 但它有个绕不开的天生缺陷：它的本职是降血压。 作为中枢 α2 肾上腺素受体激动剂，胍那苄吃下去必然会带来低血压、嗜睡、头晕这些副作用。之前的临床研究里，想给到能有效保护神经的剂量，患者血压就掉得扛不住；降到能耐受的安全剂量，脑内药物浓度又不够，疗效大打折扣。 更麻烦的是，渐冻症患者本身后期就容易营养差、血压波动，再叠加上降压副作用，风险更高。和利鲁唑这类标准治疗联用时，低血压风险还会进一步放大，直接限制了它的临床应用空间。 说白了，胍那苄就像一把顺手但带刃的工具，不是为神经疾病设计的，天生就有剂量天花板，很难做成真正的渐冻症治疗药。 所以业内很早就有人在想：能不能把它改造一下，把降压的副作用精准剥掉，只留下神经保护的作用？ IFB-088 就是这么来的。 二、IFB-088：去掉一个氯原子，解决核心痛点 这次改造说起来很精妙，改动极小，但目标非常精准。 胍那苄的苯环上有两个氯原子（2,6 - 二氯取代），其中一个刚好是和 α2 肾上腺素受体结合、产生降压副作用的关键。研发团队只去掉了 6 位的一个氯原子，把双氯结构改成了单氯 —— 就这么一点点变化，刚好破坏了和降压靶点的结合口袋，却完整保留了和 PPP1R15A 蛋白结合的药效基团。 打个比方：相当于把一把两用刀，磨成了一把专用的手术刀，去掉了碍事、易误伤的那头，只保留真正有用的功能。 改造后的 IFB-088，基本丧失了对 α2A/α2B/α2C 肾上腺素受体的激动活性，不再有明显的降压、镇静副作用，但依然能延长细胞的整合应激反应，帮神经元抵御蛋白毒性损伤。 这一步优化，直接解决了胍那苄最大的临床痛点：可以放心给到有效治疗剂量，长期连续服用；能安全地和利鲁唑等标准药物联用，不用再担心叠加副作用；药效更纯粹，不会被脱靶效应干扰疗效判断。 三、2a 期临床：专门针对延髓型，交出了一份有希望的答卷 改造完效果如何，最终还是要靠临床数据说话。 IFB-088 的 I 期临床在 72 名健康志愿者中完成，单次、多次剂量爬坡都没有严重不良事件，没有剂量限制性毒性，也没观察到明显的血压下降、嗜睡反应，安全性轮廓非常干净，最终确定了 25mg 每日两次的 II 期推荐剂量。 真正让业内看到希望的，是专门针对延髓起病 ALS 的 2a 期试验（NCT05508074），恰好对应我们上次聊到的、最凶险的这个亚型。 这项试验在法国和意大利的多中心开展，一共入组了 51 名确诊的延髓型 ALS 患者，按 2:1 随机分组，所有患者都在使用利鲁唑的基础上，分别加用 IFB-088 或安慰剂，治疗周期 6 个月。 最终的结果，可以说有惊喜，也有局限：安全性毫无悬念地达标：整体耐受性良好，没有临床意义上的严重不良反应，和 I 期结果一致，彻底验证了「去降压副作用」的优化是成功的。疗效呈现明确的阳性趋势且生物标志物同步验证机制：试验同时观测到 ISR 通路、氧化应激相关标志物的改善，说明药物确实按预期的靶点在起效，不是偶然的临床波动。 放在渐冻症的研发环境里，这份结果已经算是相当不错的早期信号了。尤其是它专门针对延髓型这个进展最快、预后最差的亚型，而不是把所有亚型混在一起算总账 —— 这和我们上次说的「亚型分层才能试出真药效」，思路完全吻合。 当时业内不少人都觉得，这个药如果能顺利推进三期，很有希望成为延髓型患者的一个全新选择。 四、戛然而止：数据刚公布半年，公司破产了 但故事到这里，急转直下。 交出这份 2a 期阳性数据才半年多，2025 年 9 月，研发 IFB-088 的法国公司InFlectis BioScience，被南特商事法院正式裁定开启司法清算程序，停止支付日期为 2025 年 9 月 5 日，9 月 24 日完成工商备案，公司主体彻底停止运营。 很多人第一反应都是：数据不是挺好的吗，怎么说倒就倒了？ 说穿了，这不是科学的失败，是商业和资本的现实。 InFlectis 本身就是一家只有十几人的小型 Biotech，完全靠风险投资支撑研发，自身没有造血能力；渐冻症的三期注册临床，动辄需要几百名患者、随访数年，研发投入要数亿欧元，对小型公司来说是天文数字；恰逢全球生物医药融资环境收紧，罕见神经疾病又是出了名的高失败赛道 —— 过去二三十年，大量二期看着不错的药物，三期都折戟沉沙。投资人不敢贸然接盘，公司融不到下一轮资金，撑不到三期做完，只能走向清算。 公司一倒，所有研发全线停摆：临床试验终止，核心团队解散，官网下线，IFB-088 的全部专利、临床数据、管线资产，都作为破产财产交给法院指定的清算人处置。 公司破产前最后一条官方公告，停留在 2025 年 9 月 2 日，内容是 IFB-088 在 CMT2A 型腓骨肌萎缩症的动物模型中验证了药效 —— 仅仅半个月后，一切戛然而止。 五、后续还有希望吗？理性看待两种可能 说到这肯定有人问：那这条管线就这么没了？会不会有其他药企接手接着做？ 截至目前，没有任何公开的官方信息显示已有药企完成收购、授权接手并重启开发。破产资产的司法处置属于非公开程序，清算人是否在对接意向方、谈判进展如何，外界都无从知晓。 站在行业角度，IFB-088 依然有明确的接手价值：已完成 I 期和 2a 期，安全性清晰，剂量确定，延髓型亚群疗效信号明确，接盘方可直接启动三期，比从零开发节省 3-4 年时间；靶点机制扎实，口服、血脑屏障穿透性好，除了 ALS 还能拓展 CMT、多发性硬化等多个神经适应症，管线延展性强；曾获 FDA 孤儿药资格，接手后可按流程重新申请，享受相关政策支持。 但它也有让药企犹豫的现实障碍：ALS 三期临床失败率极高，2a 期的阳性结果未必能在大样本三期复现，投资风险巨大；核心化合物专利申请于 2014-2015 年，就算现在立刻启动三期，上市后剩余的专利独占期也已有限，商业回报空间被压缩；专利授权链条涉及多个学术机构，资产权属梳理需要时间，法律尽调成本不低。 整体来说：长期存在被重启开发的可能，但短期 1-2 年内很难看到新的临床进展。最终能不能重见天日，取决于资产处置结果和买方的开发策略。 写在最后 聊完整个故事，其实挺感慨的。从胍那苄这个老降压药意外发现神经保护作用，到一点点优化结构、精准去掉副作用，再到 IFB-088 专门针对延髓型患者做出阳性信号 —— 这一路走了快十年，每一步都很扎实，每一步都在解决上一步的问题。 可最后没能输给科学，输给了商业周期。这也是罕见病新药开发最残酷的常态：很多时候不是方向不对、药没用，而是走不到最后一步。 上次跟大家说，我不期待什么一夜之间的重大突破，反倒觉得扎扎实实的小进展更踏实。今天再补一句：很多这样的小进展，可能走着走着就停了、没了、淡出公众视野了，这同样是研发的常态。 但这不代表它们没有意义。至少我们确认了：延髓型是生物学上独立的亚型，分层治疗是对的；抑制整合应激反应这条路是通的；去掉胍那苄的脱靶副作用是可行的。这些经验都会留在行业里，给后面的每一款新药铺路。 对我们患者和家属来说，也是一样的道理。不用因为某个药有希望就狂喜，也不用因为一家公司倒闭就陷入绝望。新药研发本来就是九死一生的事，多了解一点真实的进展和局限，反而能更稳地走下去。 还是那句老话：任何用药调整都一定要和主治医生沟通，不要私自购买、服用未获批的药物，稳妥永远比试一试更重要。 后续如果有 IFB-088 管线接手的新消息，或者 ISR 通路有新的药物进展，我会再跟大家更新。 免责声明：本文内容仅为对公开专利文献及相关科研进展的科普解读，仅供信息参考与知识交流，不构成任何医疗诊断意见、治疗方案或用药推荐。如有相关症状或健康疑虑，请及时前往正规医疗机构就诊，在执业医师指导下开展诊断与治疗，切勿依据本文内容自行购药、自行调整剂量或擅自用药。本公众号不对任何因参考本文内容自行采取医疗行为所产生的后果承担法律责任。 好物推荐 在渐冻症这一残酷病症的阴霾下，有一个身影始终在奋力抗争，他就是蔡磊。他以亲身经历和不屈精神著成的《相信》 ，宛如一束穿透黑暗的光。这本书不仅是蔡磊与渐冻症顽强搏斗的真实记录，更传递着对生命的敬畏、对希望的坚守。走进蔡磊的世界，感受他在绝境中逐光前行的力量，或许你会对渐冻症有更深的认识，也会被这份执着与相信所打动。 炸裂！延髓型渐冻症治疗新希望：标志物与用药监测齐发力！ 惊爆！CAR - Treg 疗法 “跨界” 渐冻症，抗炎新思路能否破冰？ 突破！这种化合物能否为多系统萎缩与渐冻症患者开启新生？ 探秘日本专利：11 氨基酸小肽 ——MSA 和ALS的潜在新疗法？ 谁能想到！这款老止痛药，竟藏着渐冻症的救命希望 语言基因研究 “歪打正着”，新分子或成渐冻症（ALS）救星！ 哈佛 4 天逆转细胞衰老的配方，能否为渐冻症治疗 “破局”？ 重大突破！N - 乙酰亮氨酸能否在 MSA 治疗领域创造奇迹？ 不再一个病一个靶点瞎碰！这项专利找到通用缺陷，渐冻症等脑病终于有了共同解法方向 这项专利竟能让渐冻症坏细胞 “逆袭” 成运动神经元，真的假的？ 覆盖 98% 患者！蛋白抑制率达 80%，全分型渐冻症均有效 晚给药也管用！神经元存活率接近正常，ALS、MSA 等脑病终于能按下暂停键 每月 1 次连输 2 月！渐冻症外泌体治疗：快速进展患者病情恶化显著放缓 打 6 天管一个月，渐冻症等疾病"终身服药" 困局或将终结 石榴里的长寿密码！能否开启 ALS 治疗新大门？ 从海豚身上发现的长寿密码！这种天然物质能治渐冻症、老年痴呆，还能延长寿命？ 神秘老药逆袭，直击渐冻症两大 “致命元凶” 从千万分子中筛出 “神药”，大肠杆菌改写渐冻症和老年痴呆治疗史！ 6 名渐冻症患者见证，这款新药如何实现 “弯道超车”？ 7 天见效，14 天稳定！这款能穿透血脑屏障的渐冻症新药，太让人期待了 一针就能改善运动功能？揭秘 Aruna Bio 渐冻症外泌体的双重作用机制 静脉注射干细胞，渐冻症 40 天存活率超 80%，治愈有望！ 自体 iTreg 细胞疗法，让渐冻症治疗从 “治标” 到 “治本”！ 这种体内小分子，一举攻渐冻症等三大神经绝症，要逆天？ 血脑屏障破局！Nature 顶刊揭秘神经疾病诊疗的 “纳米信使” FENM 成首个神经保护 NMDA 拮抗剂，吊打美金刚，还能阻止脑细胞死亡 不止肌强直！这个老靶点竟能逆转 20 多种神经疾病的肌无力 大脑 “毒蛋白” 有了克星！新型 CAR-Treg 疗法直击渐冻症、阿尔茨海默 这种鼻喷疗法竟能延长渐冻症小鼠近 20% 生存期，人类有戏了？ 含笑内酯横空出世，渐冻症等肌肉病治疗迎新契机！ 大脑 "救命开关" 被激活！新一代神经保护药专利公布，帕金森、渐冻症迎来曙光 西班牙科学家逆天发明，几秒钟筛选新药，剑指渐冻症等神经疾病！ 渐冻症新曙光！阻断这个 “厌食开关”，不仅止体重暴跌，还能护运动神经元 渐冻症终于有了 “看得见” 的诊断利器，能提前锁定致病元凶