Romosozumab Biosimilar (Zhuhai Federal)

罗莫索单抗是一种硬骨抑素（Sclerostin）抑制剂。硬骨抑素是体内一种天然的“刹车”蛋白，它会抑制Wnt信号通路，从而减少骨形成。     罗莫索单抗通过特异性结合并抑制硬骨抑素，解除了这个“刹车”。这使得Wnt信号通路被激活，产生独特的双重效应： 强力促进骨形成：激活成骨细胞，加速新骨生成。 抑制骨吸收：减少破骨细胞的活性，减缓骨质流失。     与特立帕肽（主要通过促进骨形成）不同，罗莫索单抗是目前唯一一个同时具有“促骨形成”和“抗骨吸收”双重作用的骨质疏松药物。       疗程与安全性：     罗莫索单抗与特立帕肽均有明确的疗程上限，但两者的限制时长与本质截然不同。罗莫索单抗的标准疗程严格限定为12个月（即12次月度剂量），而特立帕肽则受"终身累计不超过2年"的安全性限制约束。     罗莫索单抗的12个月限制主要源于其药理效应的时效性。该药的强效促骨形成作用在治疗2-3个月后便会逐渐减弱，至12个月时成骨效应已显著消退；继续使用不仅无法获得额外的骨密度改善收益，反而可能增加不必要的风险，因此这一限制属于"有效性限制"。     相比之下，特立帕肽的"终身2年"限制则基于动物实验中观察到的骨肉瘤潜在风险，属于严格的安全性管控。简言之，罗莫索单抗的疗程限制是因为"药效会自然消退"，而特立帕肽的限制是因为"可能存在致癌风险"，两者的监管逻辑与临床考量完全不同。      罗莫佐单抗存在明确连续使用时限，法定最长连续疗程为12个月、共计12针，满12个月必须停药，不得延长持续用药周期，用药满一年后其促成骨效果会出现明显衰减；该药无终身总剂量封顶限制，对于停药后抗吸收效果维持阶段骨折复发风险极高的人群，可再次重启一轮12个月疗程。另有LIDA 2026提出的短疗程创新方案，即使用3个月罗莫佐单抗后直接序贯地舒单抗，但该方案目前仅处于临床试验阶段，并未纳入药品说明书与临床常规指南推荐。     特立帕肽实行终身累计总疗程管控，一生累计使用时长不得超过24个月，因动物研究显示长期用药存在诱发骨肉瘤的潜在风险，累计满24个月后严禁继续用药；该药终身仅可完整使用一轮24个月疗程，即便停药多年，也不允许再次重启使用。用药中途存在明确中断重启规则：停药时长不足2周，恢复用药时可沿用原有剂量；若停药超过2周，需复查血钙、骨转换标志物，评估达标后方可重新启动用药。 项目 罗莫佐单抗 特立帕肽 每月注射次数 1 次（每次 2 针），全年仅 12 次 每日 1 针，全年 365 次，注射频次极高 居家操作门槛 高，多数医院要求院内注射，自注射需严格培训 低，患者居家自行每日注射，普及度更高 注射负担 极低，一年仅 12 次就医 / 注射操作 高，每日坚持注射，依从性差是主要短板 局部反应管理 每月 1 次轮换腹部 / 大腿 / 上臂即可 每日轮换注射点，易出现皮下瘀斑、硬结、疼痛     用药注意事项、监测、基础配套：     两者全程均需足量钙剂联合活性维生素D补充以预防低钙血症。罗莫佐单抗用药前须将基线血钙、25(OH)D纠正至正常，严重肾衰透析患者每1–2个月复查血钙，同时需进行心血管基线评估（有心梗、卒中或外周动脉病史者禁用），用药期间监测胸痛、肢体缺血及头痛卒中等征象，骨密度每12个月复查腰椎及髋部DXA，骨转换标志物P1NP、CTX每3–6个月评估。特立帕肽首次注射需采取卧位或坐位以预防直立性低血压，用药后1、3、6个月复查血钙警惕一过性高钙血症，用药前须排除Paget骨病、骨转移、未闭合骨骺及重度肾衰（CrCl＜30）等禁忌人群，疗程满24个月强制停药并须提前规划序贯抗吸收药物。     【特立帕肽是重组人甲状旁腺激素片段（PTH 1-34），核心药理是小剂量间歇性刺激成骨细胞、促进骨形成；但它同时会提升破骨细胞活性、加速骨代谢周转、刺激骨细胞增殖。     Paget 骨病本质是局部骨代谢极度紊乱，破骨细胞异常过度活跃、骨改建失控，骨骼呈现快速异常溶解与杂乱增生。特立帕肽会进一步拔高整体骨转换水平，加剧局部骨代谢紊乱，加重骨骼畸形、骨痛、病理性骨折风险；该病本身存在局部骨细胞异常增殖倾向，叠加促增殖类药物，会提升局部恶变（骨肉瘤）潜在风险；患者基线骨标志物本就显著升高，用药后无法区分是药物起效还是原发病活动，丧失疗效监测判断意义。     骨转移灶肿瘤细胞本身会疯狂破坏骨质、异常增殖，特立帕肽促进骨细胞增殖的作用，存在刺激肿瘤细胞增殖、加速骨转移进展的风险。骨转移灶肿瘤细胞本身会疯狂破坏骨质、异常增殖，特立帕肽促进骨细胞增殖的作用，存在刺激肿瘤细胞增殖、加速骨转移进展的风险。     骨骺板是长骨生长关键结构，特立帕肽强效促骨细胞增殖，会刺激骨骺软骨异常过度增生、提前钙化闭合，造成肢体生长异常、身材矮小、骨骼畸形。】     停药后标准序贯治疗方法：     罗莫佐单抗12个月疗程结束后须立即无缝衔接抗骨吸收药物（如地舒单抗60mg每6个月、唑来膦酸或口服双膦酸盐），若不续药新增骨量将快速流失，1–2年内骨密度可回落至治疗前水平；短疗程方案为3个月罗莫佐单抗结束后即刻切换地舒单抗持续9个月及以上。     特立帕肽满24个月停药后须在1–2周内启动抗吸收药物，因PTH类药物停药后骨转换快速反弹、骨量丢失速度较罗莫佐单抗停药后更快，且不可再次复用特立帕肽，仅能换用地舒单抗或双膦酸盐长期维持。     地舒单抗序贯问题：     地舒单抗是RANKL 单克隆抗体，强效抑制破骨细胞、快速降低骨吸收，但它存在独特药理特点，贸然直接停药不续药会出现明显反弹风险：   1、破骨细胞反跳性过度活化：地舒单抗的作用机制并非杀灭破骨细胞前体，而是阻断其活化通路。当药物在体内逐步代谢清除后，被长期抑制的破骨细胞前体会大量重新激活，导致骨吸收水平出现反跳性飙升，其破坏程度甚至远超用药前的基线，进而引发骨量的快速丢失。 2、多发性椎体骨折风险显著升高：停药后的反弹期是脆性骨折的高危窗口，尤其是多发性新发椎体骨折的风险会明显上升。正是基于这一严重的临床后果，各大权威指南才强制要求患者在停用地舒单抗后，必须立即进行序贯治疗，这也是该规范最核心的临床动因。 3、血钙波动紊乱：在用药期间，骨骼中的钙释放被有效抑制；然而一旦停药，大量骨钙会快速释放入血，这不仅可能导致一过性的血钙偏高，后续还会随着骨量的快速流失而出现低钙波动，从而显著增加患者体内的代谢紊乱风险。 4、骨转换标志物反弹升高：停药后，以β-CTX为代表的骨吸收指标会出现大幅反弹，标志着骨质疏松症正在快速进展。这种剧烈的生化指标变化意味着，患者在前期数年治疗中辛苦积累的骨量获益，会在短时间内被快速抵消。     总之，临床上强调的并非“地舒单抗绝对不能停”，而是“不能光秃秃地直接停药”。在必须停药的情况下，患者必须使用其他抗骨质疏松药物来承接并压制反弹的破骨活性，从而稳住骨代谢，确保骨骼安全。     罗莫佐单抗、特立帕肽治疗骨质疏松的适应症： 适用人群 罗莫佐单抗（Romosozumab） 特立帕肽（Teriparatide） 绝经后女性 获批情况：仅获批用于绝经后女性。给药场景：每月皮下注射1次。适用特征：适合无法坚持每日打针、合并心血管低危、重度骨量丢失及多发椎体骨折的人群。 获批情况：绝经后女性均可使用。给药场景：每日皮下注射1次。适用特征：适合无心血管高危、能耐受每日注射、需快速修复新鲜脆性骨折的人群。 男性骨质疏松 获批情况：多数国家未获批男性适应症。 获批情况：明确获批用于男性高骨折风险骨质疏松症。 糖皮质激素诱导骨质疏松（GIOP） 推荐级别：仅作为二线备选药物。 推荐级别：指南优先推荐药物。 肾功能不全 用药建议：轻/中/重度肾衰均无需调整剂量；仅透析患者需监测血钙。 用药建议：重度肾衰（肌酐清除率 CrCl＜30 mL/min）禁用，中度肾衰慎用。     药物不良反应的监测：     罗莫佐单抗的不良反应可分为轻度常见与严重特殊两类：轻度反应如头痛、关节痛、肌痛、乏力、注射部位红肿或皮疹、鼻咽炎、四肢麻木及肌肉痉挛等在临床试验中均衡发生，多为一过性且无需停药；而严重特殊不良反应则需重点监测，包括作为临床最核心安全顾虑的心脑血管严重动脉粥样硬化事件（如心肌梗死、卒中、外周动脉缺血，ARCH试验显示其风险较阿仑膦酸钠轻度升高）、在长期抗吸收序贯或牙科侵入性操作时风险上升的颌骨坏死（ONJ）、长期骨转换抑制后需警惕的罕见非典型股骨骨折，以及严重皮肤过敏和低钙血症（用药前需校正维生素D和血钙）。     在禁忌症方面，绝对禁忌包括对该药或其制剂辅料严重过敏者、低钙血症未纠正者、妊娠期及哺乳期女性，以及既往有心梗、缺血性卒中或严重外周动脉疾病病史的心血管高风险人群；相对禁忌则涵盖未控制的高血压与高血脂、多重心血管危险因素、近期未完成牙科手术以及严重肾功能不全的患者。     特立帕肽由于需要每日注射，频率较高，患者更容易在皮下出现瘀斑、硬结以及疼痛等局部反应。在首次注射时，患者可能会出现直立性低血压，因此必须在静坐或平卧的状态下进行观察以防意外。在全身反应方面，部分患者可能出现一过性高钙血症、恶心和头晕等症状。需要特别警惕的是，长期使用在动物模型中存在骨肉瘤风险，因此该药物的累计使用时间被严格限制在2年以内。     罗莫佐单抗治疗骨质疏松的生态位是什么？     罗莫佐单抗（romosozumab）在骨质疏松治疗体系中的核心定位是： “快速强效成骨 + 抑制骨吸收的双重作用，用于极高骨折风险人群的起始强化治疗（anabolic-first strategy）”     它的“生态位”主要在： 严重骨质疏松（T-score ≤ -2.5 且伴脆性骨折） 多发/近期骨折（尤其1年内骨折） 高骨折风险且需要快速提升骨密度者 传统抗骨吸收药物（双膦酸盐、地舒单抗）效果不足或不适用者 “先建骨量再维持”的序贯治疗策略起点药物。 关于疗程的争议：     目前国际主流的罗莫佐单抗标准疗程方案为每月皮下注射210mg，连续治疗12个月，随后接续地舒单抗或双膦酸盐进行维持治疗。这一方案的制定基于充分的循证医学依据，因为12个月的完整疗程能够确保患者获得最大程度的骨密度（BMD）提升，并实现更完整的骨小梁与皮质骨微结构改善，从而发挥更稳定的抗骨折效应。现有文献也明确指出，相较于其他疗程，12个月方案在促进骨密度提升和改善骨微结构方面的临床证据最为充分。     短疗程：针对短疗程创新方案，LIDA研究的核心设计为“3个月罗莫佐单抗序贯9个月地舒单抗”。该方案的关键发现表明，尽管其骨密度（BMD）提升幅度略低于标准12个月方案，但在统计学上达到了“非劣效”标准，且HR-pQCT检测显示其骨微结构改善程度接近标准方案。然而，该短疗程方案目前仍存在一定争议：一方面，12个月标准方案在腰椎和髋部的BMD提升上依然占据优势（例如腰椎BMD提升可达12.8%对比短疗程的5.1%）；另一方面，这种短疗程序贯方案在长期骨折风险降低方面是否与标准方案等效，目前仍缺乏确切定论。     短疗程策略的理论基础主要建立在三大循证逻辑之上。首先，罗莫佐单抗具有显著的“早期成骨峰值效应”，其促骨形成作用在治疗初期最为强效，通常在3至6个月内即可观察到骨密度的显著增长。其次，该策略充分利用了“序贯治疗放大效应”，即在早期快速促成骨后，后续衔接强效抗骨吸收药物地舒单抗，能够深度抑制骨吸收，从而有效“锁定”并巩固早期获得的骨量。最后，基于骨密度与骨折风险的相关性研究，12至24个月期间的骨密度变化与骨折风险的降低呈现高度相关性，这进一步支持了“早期快速提升骨量、长期维持抗吸收”的整体序贯治疗策略。     为什么想着短疗程？     短疗程序贯方案在临床应用中展现出多维度的优势与价值。首先，在安全性方面，该方案有效减少了昂贵生物制剂的使用时间，从而降低了患者对潜在心血管风险及罕见不良反应的暴露时间。其次，在卫生经济学层面，它显著优化了治疗成本，减轻了患者与医疗系统的经济负担。此外，在疾病管理路径上，短疗程促使患者能够更快过渡到地舒单抗的长期维持管理阶段，实现“先建后守”的平稳衔接。最后，由于整体注射周期大幅缩短，患者的就诊与用药负担明显减轻，进而带来了更好的治疗依从性。     潜在临床价值可能适合“高龄但短期风险极高”人群；为“个体化序贯治疗”提供新路径；推动从“固定12个月”向“风险分层疗程”转变。     罗莫佐单抗治疗骨质疏松存在的问题：     疗程争议是罗莫佐单抗面临的首要问题：LIDA试验样本量仅50例、随访仅12个月且仅以骨密度为替代终点，目前尚无大样本多中心长期随访证实3个月短疗程可显著降低椎体、非椎体及髋部骨折风险，12个月标准方案才拥有完整的骨折保护数据，因此指南暂不推荐短疗程常规使用。     心血管安全风险尚未完全厘清：动脉粥样硬化事件风险机制不明，无法精准筛选低心血管风险人群，短疗程能否完全消除心血管风险差异尚无长期数据验证，合并心血管基础病患者的获益风险比难以评估。     序贯治疗长期疗效持久性仍属未知：短疗程罗莫佐单抗联合地舒单抗2–3年的累积骨密度增益是否低于12个月标准方案接续地舒单抗尚不确定，且12个月标准疗程可带来皮质骨与骨小梁完整微结构改善，短疗程是否存在骨微结构修复不足、远期骨强度差距仍有待验证。     适用人群拓展证据明显不足：现有短疗程研究仅纳入绝经后女性，缺乏男性骨质疏松、糖皮质激素诱导骨质疏松及肾性骨病人群数据，长期双膦酸盐换药后使用短疗程的效果亦不明确。     临床使用存在多重壁垒：原研药价格昂贵，多数地区医保仅覆盖标准12个月疗程；基层医生对促骨形成序贯治疗认知不足，导致高危患者未能及时启动罗莫佐单抗强化治疗；同时缺乏统一的短疗程规范化管理指南。     停药后骨量流失风险不容忽视：无论长短疗程，单独停用罗莫佐单抗不接续抗吸收药物均会快速出现骨量回落，必须强制序贯，但临床存在依从性不足导致治疗失效的问题。     罗莫佐单抗治疗骨质疏松的未来展望：     完善短疗程高级别循证证据是未来研究的首要方向：需推进多中心、大样本长期随访试验并纳入骨折硬终点，开展3个月与6个月短疗程头对头对比以探索最优简化疗程，同时完成LIDA试验1年延伸随访以评估骨密度获益的持久性。     分层个体化疗程体系的构建势在必行：应根据骨折风险分层、心血管基础疾病及骨损伤严重程度制定个体化方案，对极高危且心血管健康者采用标准12个月疗程，对中高危合并轻度心血管风险者采用3–6个月短序贯方案。     心血管风险精准预测是临床安全用药的关键：需探索生物标志物及风险评分工具以筛选可安全使用罗莫佐单抗的人群，并量化长短疗程间的心血管风险差异。     适用人群拓展研究亟待开展：需针对男性骨质疏松、激素性骨松及老年肾衰骨病进行短疗程序贯研究，并对比短疗程罗莫佐单抗序贯地舒单抗与序贯双膦酸盐两种路径的优劣。     卫生经济学与可及性优化是临床推广的重要保障：应评估短疗程长期成本-效益以推动医保覆盖简化疗程，同时开发生物类似药降低用药成本，提升高危患者的药物可及性。     机制深度研究有助于阐明疗效本质：需明确不同用药时长对骨重塑、皮质骨及骨小梁微结构的长期影响，并解析硬骨素抑制时长与骨代谢、骨折保护之间的剂量-时效关系。     指南更新将最终确立双路径管理模式：待长期骨折终点数据成熟后，国际骨质疏松指南应将短疗程序贯方案纳入选择性推荐，形成"标准12个月疗程+简化短疗程"的双路径临床管理模式。     罗莫佐单抗当前的核心定位是：“高骨折风险人群的短期强化成骨起始药物，12个月仍是标准，但3–6个月短疗程+地舒单抗序贯正在挑战传统范式，但尚未被完全证实可替代标准疗程。” 参考文献： 1、McClung MR, Dempster D, Cosman F. Treatment duration for romosozumab. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;14(3) 2、Leder BZ, Ramchand SK, Lee H, Tsai JN. Treatment duration for romosozumab – Authors' reply. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;14(3) 3、Leder BZ, Ramchand SK, Jordan M, Ryan S, Patnaik A, Lee H, Tsai JN. 3 months vs 12 months of romosozumab for postmenopausal osteoporosis (LIDA): an open-label, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;14(3):216-222. 4、中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会, 章振林, 谢忠建, 李梅. 男性骨质疏松症诊疗指南(2025版). 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2025;18(6):647-668. 5、中国康复医学会骨质疏松预防与康复专业委员会, 中国老年保健协会骨关节分会. 骨质疏松性骨折一级预防指南（2026版）. 中华医学杂志. 2026;106(9):799-812.

骨质疏松症是一种全身性骨骼代谢疾病，特点是骨量下降、骨组织显微结构退化，增加脆性骨折风险。全国骨质疏松症流行病学调查显示，我国65岁以上人群骨质疏松症发生率达32%。该病早期几乎无症状，却悄然侵蚀骨骼，往往一次轻微跌倒便能引发骨折，骨折后约半数患者致残或失能，髋部骨折一年内死亡率达20%~30%，严重威胁老年健康。然而，我国骨质疏松面临“知晓率低、筛查率低、治疗率低”的困境，提升优质药物的可及性尤为迫切。 联邦制药关注骨质疏松难题，致力于以优质药物回应临床需求。2025年9月，联邦制药旗下联邦生物开发的罗莫佐单抗生物类似药获得国家药品监督管理局（NMPA）颁发的药物临床试验批件，正式进入临床研发阶段。 （图片来源：国家药品监督管理局药品审评中心） 关于罗莫佐单抗 罗莫佐单抗是一种人源化抗骨硬化蛋白（sclerostin）单克隆抗体，可以特异性地阻断骨硬化蛋白对成骨过程的抑制，进而促进骨生成；用于绝经后女性骨质疏松症的治疗，目前被公认为成骨作用较突出的药物。 联邦制药研发的罗莫佐单抗生物类似药，已在质量属性和生物学活性上完成系统的可比性研究，与原研药高度相似。 罗莫佐单抗生物类似药自获批临床以来，联邦制药稳步推进后续研发工作，目前即将启动I期临床研究，未来有望为我国骨质疏松患者提供新的治疗选择。 【文稿】联邦生物公司 【图片】集团品牌文化部 【编辑】集团品牌文化部 【审校】集团品牌文化部、集团法务中心、联邦生物公司