Cabazitaxel Acetone

引言 放射性药物治疗（RPT）将放射性核素与靶向载体偶联给药，现已成为肿瘤领域极具前景的创新方向，依托诊疗一体化策略实现治疗射线向肿瘤细胞的选择性递送 。诊疗一体化指配对使用靶向同一靶点的诊断类与治疗类放射性药物。首先使用诊断放射性药物开展显像，判断病灶靶点表达水平是否满足后续治疗药物给药条件。该方案核心优势在于可对全身肿瘤开展实时评估，判定靶点表达有无 。但治疗药物的优势与局限受多重因素影响，包括分子靶向机制以及所选放射性药物发射的电离辐射类型 。 结构层面，诊疗配对放射性药物具备通用组成架构，包含靶向载体、连接臂（螯合剂）与放射性核素（图 1）。靶向载体可为多肽、小分子或抗体，能够特异性结合分子靶点，最常见的是特定肿瘤表达的细胞膜受体 。诊疗配对中的诊断药物大多搭载正电子核素或 γ 核素，分别适配正电子发射断层显像（PET）与单光子发射计算机断层显像（SPECT）。与之相对，治疗药物通常选用 β 发射体或 α 发射体，通过直接作用于靶肿瘤细胞或旁观者效应产生细胞毒性。值得注意，部分治疗放射性药物同时释放 γ 射线，可用于治疗后验证药物体内生物分布，并计算肿瘤与正常器官所受辐射剂量（即剂量学）。因此，诊疗一体化能够为患者提供个体化诊断与治疗方案。 尽管诊疗一体化在核医学领域并非全新概念 ，但近年来受到极大关注并取得快速发展。研究热度回升主要得益于多项 Ⅲ 期临床试验：在神经内分泌肿瘤  以及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC） 中，相较于标准治疗方案，放射性药物治疗能够改善患者生存。其中，转移性去势抵抗性前列腺癌患者基数庞大，该病目前仍无法治愈、预后不良 ，临床上亟需更多治疗手段 。由于转移性去势抵抗性前列腺癌病灶高表达前列腺特异性膜抗原（PSMA），放射性药物治疗研究将 PSMA 作为核心靶点；首先在多线治疗失败人群开展临床试验，后续逐步推进至疾病更早分期。除 PSMA 靶向前列腺癌之外，多条放射性药物治疗研发管线正在积极探索。第四届跨大西洋肿瘤学术交流会为线上线下结合会议，汇聚美国波士顿达纳法伯癌症研究所与法国古斯塔夫鲁西研究所核心专家，会议举办时间为 2025 年 3 月 19 日。会议旨在探讨靶向放射性药物治疗在肿瘤领域的前沿进展，重点围绕 PSMA 靶向治疗以及诊疗一体化未来新方向展开交流。本文汇总会议核心议题，整合欧美专家观点，同时探讨放射性药物应用规模扩大对医疗体系带来的潜在影响。 本文基于已发表研究数据撰写，所有作者并未开展涉及人体受试者或实验动物的全新研究。前列腺癌 PSMA 靶向治疗：仅仅是开端 PSMA 调控网络调控机制涉及 PSMA 转录复合物、上游增强子（可环化结合 FOLH1（PSMA）基因启动子）、基因间增强子以及差异甲基化区域 。PSMA 现已成为前列腺癌重要细胞膜影像标志物与治疗靶点；其表达水平具有动态性、异质性，不同转移病灶调控模式存在差异，相关特征可指导 PSMA 靶向治疗筛选，同时助力配套生物标志物开发 。雄激素受体阳性病灶与否同样会影响 PSMA 表达。关于 PSMA 表达上调与抑制的分子机制，相关认知仍在持续更新。 ¹⁷⁷Lu‑PSMA‑617（¹⁷⁷Lu‑PSMA）属于放射性药物治疗制剂，释放 β 射线作用于表达 PSMA 的肿瘤细胞及其周边微环境。¹⁷⁷Lu 为中能 β⁻发射核素，物理半衰期 6.7 天，适合需要持续辐射作用的治疗场景。基于 Ⅲ 期 VISION 研究结果，该药物获批用于既往接受紫杉烷化疗与雄激素受体抑制剂治疗、PET 证实 PSMA 阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。该研究按照 2:1 比例随机分组，试验组接受 ¹⁷⁷Lu‑PSMA（7.4 GBq，每 6 周 1 次，共 4～6 周期）联合方案允许的标准治疗，对照组仅接受标准治疗。研究证实，¹⁷⁷Lu‑PSMA 联合标准治疗可延长总生存期（OS；中位 15.3 个月对比 11.3 个月；死亡风险比 HR=0.62；95% 置信区间 0.52～0.74；p＜0.001）与影像学无进展生存期（rPFS；中位 8.7 个月对比 3.4 个月；HR=0.40；99.2% 置信区间 0.29～0.57；p＜0.001）。 多项不同设计、针对特定人群的研究同样证实 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 用于转移性去势抵抗性前列腺癌的疗效。Ⅱ 期 TheraP 研究纳入既往接受多西他赛治疗、PSMA 阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，分别给予 ¹⁷⁷Lu‑PSMA（每 6 周 1 次，最多 6 周期）或化疗卡巴他赛（20 mg/m²，每 3 周 1 次，最多 10 周期）。相较于 VISION 研究，TheraP 入组标准更为严格，要求全身病灶 PSMA 表达水平更高，且 ¹⁸F‑FDG PET/CT 不存在病灶表达不一致现象。291 例筛选患者中，仅 68.7% 同时满足 PSMA 与 FDG PET/CT 入组标准。研究显示，相较于卡巴他赛，¹⁷⁷Lu‑PSMA 可提升前列腺特异性抗原（PSA）缓解率、延缓疾病进展；但两组总生存期无显著差异 ；中位随访 35.7 个月，¹⁷⁷Lu‑PSMA 组总生存期 19.1 个月（95% CI 16.9～21.4），卡巴他赛组 19.6 个月（95% CI 17.4～21.8）。 尽管 VISION 与 TheraP 研究采用不同 PET 筛选标准确定 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 治疗人群，已有研究评估了符合 VISION 入组标准、但达不到 TheraP 标准（存在病灶表达异质性）患者的治疗结局关联性 。对于符合 VISION 标准接受 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 治疗、但存在病灶表达矛盾、无法纳入 TheraP 研究的患者，PSA 下降≥50%（PSA50）比例、PSA 无进展生存期以及总生存期更差；提示该类人群总生存期缩短主要由病灶表达异质性导致。 鉴于 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌中的获益，目前多项研究正在探索其在更早治疗线序的应用。Ⅲ 期 PSMAfore 研究证实：对于既往接受一种雄激素受体通路抑制剂（ARPI）进展、未使用紫杉烷类药物的 PSMA 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者，¹⁷⁷Lu‑PSMA 相较于更换另一种雄激素受体抑制剂可延长影像学无进展生存期 ；¹⁷⁷Lu‑PSMA 组中位 rPFS 为 11.60 个月（95% CI 9.30～14.19），更换 ARPI 组 5.59 个月（95% CI 4.21～5.95），HR=0.49；95% CI 0.39～0.61。因此，对于雄激素受体抑制剂进展后、紫杉烷治疗前需要更换方案的患者，¹⁷⁷Lu‑PSMA 是有效治疗选择。该结果推动美国批准 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 用于化疗前阶段转移性去势抵抗性前列腺癌。Ⅱ 期 UpFrontPSMA 研究显示：针对高 PSMA 表达、未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，先给予 ¹⁷⁷Lu‑PSMA‑617，间隔 6 周序贯多西他赛的方案，疗效优于单用多西他赛 。主要终点为 48 周时 PSA 降至不可检出水平（≤0.2 ng/mL）；48 周时，¹⁷⁷Lu‑PSMA‑617 组 41% 患者（95% CI 30～54）达到 PSA 不可检出，单用多西他赛组为 16%（95% CI 9～28）；比值比 OR=3.88，95% CI 1.61～9.38；p=0.0020。 多项研究正在开展，用以评估 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 在转移性激素敏感性前列腺癌人群中的疗效。PSMAddition 研究（NCT04720157）是一项国际多中心、开放标签、随机、前瞻性 Ⅲ 期研究，在成年男性转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中对比 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 联合标准治疗与单纯标准治疗方案。PSMAddition 研究结果显示，¹⁷⁷Lu‑PSMA 联合雄激素剥夺治疗与雄激素受体抑制剂可显著延长影像学无进展生存期（HR=0.72；p=0.002）；不良反应特征与已知安全性数据一致，患者生活质量未受到负面影响。PEACE6-Poor Responders 研究（NCT06496581）是由法国泌尿生殖肿瘤研究组支持、正在开展的欧洲国际多中心、开放标签、对照随机 Ⅲ 期临床试验。研究旨在评估在持续标准全身治疗基础上加用 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 对比单纯标准全身治疗的疗效与安全性。入组患者为初发转移性激素敏感性前列腺癌，启动全身治疗 6～8 个月后疗效不佳（疗效不佳人群）、且尚未出现疾病进展。PEACE6-Poor Responders 研究在古斯塔夫鲁西研究所开展；而 VISION、PSMAfore 以及 PSMAddition 研究由古斯塔夫鲁西研究所与达纳法伯癌症研究所共同参与。 前瞻性研究数据证实，转移性去势抵抗性前列腺癌患者最多接受 6 周期 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 放射性药物治疗具备良好疗效与安全性；回顾性分析与真实世界数据进一步证实，超过 6 周期延长治疗依然耐受性良好，不会提升 3/4 级不良反应发生率 ；暂停治疗后再次启用 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 仍可维持疗效。 跳出 VISION 研究视角：优化患者筛选，提升放射性药物治疗生存获益尽管 VISION 等 ¹⁷⁷Lu‑PSMAⅢ 期研究证实该药物可改善转移性去势抵抗性前列腺癌患者总生存期 ，但学界仍存在讨论：现有研究设计或许限制了放射性药物治疗能够实现的生存获益上限。VISION 研究一项探索性次要分析发现，基线⁶⁸Ga‑PSMA‑11 PET/CT 全身肿瘤平均标准化摄取值（SUVmean）是预测 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 疗效（以影像学无进展生存期与总生存期为评价指标）的最优指标。该结果提示调整入组标准有望提升临床试验主要生存终点的检验效能 ；全身肿瘤 SUVmean 每升高 1 个单位，疾病进展风险下降 12%，死亡风险下降 10%。 依托 VISION 研究数据建立的 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 疗效多变量模型证实，治疗前实验室指标、临床资料与影像参数共同影响患者生存结局 。短期疗效指标（PSA 下降≥50%）主要受 PSMA 表达水平影响，可通过 SUVmean 等参数反映。前文所述 TheraP 配套生物标志物研究显示，更高的肿瘤总 SUVmean 预示患者更有可能从 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 治疗中获益，但无法预测卡巴他赛疗效 ；无论接受何种治疗，更高的 FDG 代谢肿瘤体积（MTV）均提示预后不良。后续深入研究有望将代谢肿瘤体积用于指导治疗强度调整。相关结论可用于设计后续临床试验，助力治疗方案优化研究，富集潜在获益人群，同时尽可能避免难以获益患者暴露于药物，提升 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 相关生存终点研究的效率。 Herrmann 等人（2024）构建的预测模型同样可为临床决策、医患沟通预期疗效提供参考 。表 1 汇总后续放射性药物临床试验优化主要终点检验效能可参考的研究设计要点。 去势抵抗性前列腺癌放射性药物治疗的疗效监测 前列腺癌临床试验工作组 3（PCWG3）针对去势抵抗性前列腺癌患者监测给出推荐方案：采用血液标志物评估，例如每 3～4 周检测前列腺特异性抗原（PSA）；前 24 周每 8～9 周开展影像学检查（骨扫描、CT / 磁共振成像），之后调整为每 12 周复查 。但目前对于接受放射性药物治疗的去势抵抗性前列腺癌患者，尚无统一最优监测方案，临床实践差异显著。两项 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 注册临床试验（VISION 与 PSMAfore）均采用 CT / 骨扫描评估治疗疗效，治疗期间未开展 PSMA 显像 ；值得注意，PSMAfore 研究主要终点基于影像学无进展生存期。然而传统影像学用于放射性药物治疗后疗效评估存在明显局限。实体瘤疗效评价标准（RECIST）最初为化疗疗效评估建立，依靠测量软组织病灶，靶病灶直径总和缩小 30% 方可判定为部分缓解。前列腺癌转移灶以成骨性骨病灶为主，按照 RECIST 1.1 版本标准属于不可测量病灶。此外，放射性药物治疗可造成骨转换一过性升高，示踪剂摄取增加，在骨扫描上看似疾病进展，并非真正肿瘤进展，该现象称为 “闪烁反应”。传统骨显像特异性不足，无法区分治疗诱发的骨重塑、硬化改变与真性疾病进展。 学界对 PSMA‑PET/CT 与治疗后 SPECT/CT 的应用价值开展了广泛讨论。所有转移性去势抵抗性前列腺癌患者基线均完成 PSMA‑PET/CT，且 PET 检出的病灶改变与生存预后相关，因此采用 PSMA‑PET/CT 进行疗效监测可以说是评估放射性药物治疗后疗效最贴合的手段。此外，PSMA‑PET/CT 上的疗效改变相比形态学影像可提前数周显现。Gafita 等人研究证实，针对接受 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者，采用 PSMA‑PET 专属标准评估早期疗效，预后预测价值优于传统 CT 评估，或是由其他影像标准改编适配 PSMA‑PET/CT 的评价体系 ；PSMA‑PET 专属评价标准同时具备较高的阅片一致性。依托 PSMA‑PET/CT 监测还有望实现适应性给药 。开放标签 Ⅱ 期 ENZA‑P 研究证实，对于恩扎卢胺治疗存在早期进展风险的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，联合 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 可提升抗肿瘤活性；借助 PSMA‑PET/CT 监测实施适应性给药，11% 的患者在第 2 周期治疗后停止给药 。但采用 PSMA‑PET/CT 监测仍存在若干局限：尚无公认的进展或缓解判定标准，同时 PET/CT 检查存在费用与可及性问题。目前已有多项评价标准发表，包括 PSMA‑PET/CT 疗效评价标准（RECIP 1.0）、PSMA PET 进展标准 [27] 以及 PROMISE V2 标准 。TheraP 研究生物标志物分析结果显示，相较于卡巴他赛，PSMA‑PET 平均标准化摄取值更高的患者更有可能从 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 治疗中获得良好疗效，可为 PSMA 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者合理选用 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 提供参考依据 。另外，无论接受何种治疗，FDG‑PET/CT 测得的高代谢肿瘤体积均提示预后不良；后续研究有望依托代谢肿瘤体积指导治疗强度调整。 研究发现，¹⁷⁷Lu‑PSMA 治疗后 SPECT/CT 测得的肿瘤总 PSMA 体积增大，可作为转移性去势抵抗性前列腺癌疾病进展患者短期无进展生存期的预测指标，未来有望成为影像疗效生物标志物 ；临床医师也可依靠该指标判断个体化患者何时停用或加强 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 治疗。Yadav 等人（2024）开展的一项回顾性研究显示，约半数患者依据 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 治疗后 SPECT/CT 结果调整临床管理方案，调整多发生在第 2、第 4 周期，提示治疗后 SPECT/CT 能够辅助开展合理的患者管理 。放射性药物每周期给药后均可开展 SPECT/CT 扫描，基于该检查能够建立早期及中期疗效评价标准，助力个体化治疗优化 。多数医疗机构难以在治疗期间多次开展 PSMA‑PET/CT 检查；与之相比，SPECT/CT 无需额外注射放射性药物，依托广泛配备的 γ 相机即可完成，可在每一次诊疗一体化给药后的数小时内多次时序采集 。此外，新一代数字 γ 相机（碲锌镉技术）逐步普及，有望进一步优化并推广定量分析方案。 尽管治疗期间及治疗后 SPECT、PET 影像改变具备预后价值，但目前尚无公认的缓解或进展判定标准，放射性药物治疗后开展 PSMA‑SPECT 检查的最佳时间点同样尚未明确。循环肿瘤 DNA 等分子生物标志物联合影像手段，有望进一步优化患者筛选与疗效评估体系 。¹⁷⁷Lu‑PSMA 原发性耐药：潜在机制与应对策略 需要认识到，虽然 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 拓展了转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗手段，但仍有部分患者即便 PET/CT 提示病灶摄取 PSMA，依然出现原发性耐药 。目前已提出多种 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 耐药机制：存在 PSMA 阴性病灶（VISION 研究定义可测量病灶 PSMA 摄取≤肝脏摄取水平）、转移灶无法获得足够辐射剂量、肿瘤微环境基础状态、DNA 损伤修复基因与检查点相关基因异常等 。TheraP 研究中，28% 存在 FDG‑PET/CT PSMA 阴性或病灶表达异质性的患者被排除入组 ；VISION 研究要求患者完成 PSMA‑PET/CT，病灶具备 PSMA 摄取且 CT 未见矛盾性 PSMA 阴性病灶方可入组 。TheraP 研究依靠双 PET 显像剔除大部分 PSMA 低表达患者 ，但无法识别 PET/CT 无法显示的微小病灶或微转移灶。应对 PSMA 阴性病灶的一种潜在方案是将 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 与无靶点选择性的治疗手段（例如化疗）联合使用。 ¹⁷⁷Lu 释放 β 射线，射程较长、传能线密度较低，单束 β 射线难以造成具有细胞毒性的 DNA 双链断裂；微转移灶可能无法获得足以诱发细胞死亡的辐射剂量 。此外，较大肿瘤团块依靠邻近 PSMA 阳性细胞产生的交叉火力辐射，累积足够剂量引发细胞凋亡 ；仅存在单个肿瘤细胞或微小细胞簇的微转移区域，交叉火力效应减弱，难以达到致死辐射剂量。针对该耐药机制，一种可行方案是依托 SPECT/CT 剂量学分析实现给药剂量优化 [36]。疗效与吸收剂量的关联可划分为三个区间。 第一区间（疗效不可预测区间）：病灶接收剂量低于阈值，疗效与吸收剂量无相关性，部分病灶即便接受治疗依旧进展。 第二区间（有效疗效区间）：病灶接收剂量超过既定阈值，治疗疗效具备可预测性，绝大多数病灶在此区间获得良好治疗应答。 第三区间（剂量冗余区间）：病灶可接收极高吸收剂量，但疗效进入平台期，额外获益有限，同时毒性风险上升。 发射 α 射线的放射性药物也逐步应用于前列腺癌治疗 。锕‑225（²²⁵Ac）、铅‑212（²¹²Pb）释放的 α 粒子相较 β 射线射程更短、传能线密度（LET）更高（表 2）。α 粒子电离作用更易诱发 DNA 双链断裂，进而对靶细胞产生细胞毒性；较短射程也可限制辐射对周边正常细胞的影响。²²⁵Ac 等 α 发射核素相较 β 发射核素沉积能量更高，直接造成 DNA 双链断裂，有望克服 ¹⁷⁷Lu 耐药 。目前研究者正在探索联合使用 α、β 发射型放射性药物，充分利用两类射线各自的物理特性。Ⅰ/Ⅱ 期 AlphaBet 研究中期结果显示，针对转移性去势抵抗性前列腺癌患者，¹⁷⁷Lu‑PSMA‑I&T 联合镭‑223 方案具备可行性且耐受性良好 。 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 另一类耐药机制可能和肿瘤微环境相关：辐射可能激活相关通路，阻碍有效的抗肿瘤免疫应答形成 。例如，肿瘤抗原释放可诱导具备免疫原性的肿瘤细胞死亡，并激发全身性肿瘤特异性免疫应答；但目前 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 对 PSMA 阳性转移性前列腺癌免疫微环境的影响尚不明确。已有研究报道 α 射线与 β 射线诱发的免疫应答存在差异：²²⁵Ac‑PSMA 放射性药物治疗产生的 α 辐射相比 β 辐射具备更强的免疫原性，在转移性去势抵抗性前列腺癌中抗肿瘤效果更佳 。多项其他研究同样证实 α 辐射能够诱发免疫应答。针对 ¹⁷⁷Lu‑PSMA 诱导肿瘤细胞免疫原性死亡作用有限这一问题，一种潜在方案是先给予单次诱导剂量，后续采用免疫治疗（如帕博利珠单抗）维持治疗。该方案此前在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中展现出初步积极疗效，且耐受性良好 。 尽管靶向 PSMA 的 α 放射性药物是转移性去势抵抗性前列腺癌新兴治疗手段，但仍有部分患者对该疗法应答不佳 ；这类人群通常携带 TP53 等 DNA 损伤修复及检查点相关基因突变。虽然上述基因改变影响患者预后的因果关系仍有待证实，但对肿瘤开展系统性分子图谱分析、构建靶向药物与免疫治疗获得性耐药的患者来源模型具备可行性，能够指导后续治疗方案选择。因此，开展专项肿瘤分子特征检测（例如古斯塔夫鲁西研究所的 Unlock 项目）具备临床价值。放射性药物拓展至其他实体瘤：以乳腺癌为研究模型 放射性药物在前列腺癌与神经内分泌肿瘤领域取得成功后，针对其他实体瘤的放射性药物相关研究快速发展。乳腺癌存在丰富的分子变异，多种分子靶点出现表达上调 ，本文将其作为另一类实体瘤模型展开讨论。乳腺癌放射性药物治疗潜在分子靶点包括但不限于人表皮生长因子受体 2（HER2）、PSMA、生长抑素受体（SSTR）、促胃泌素释放肽受体 2（GRPR2）以及成纤维细胞活化蛋白（FAP）。既往研究将 HER2 靶点全身显像联合 FDG‑PET/CT，用于预判患者能否从曲妥珠单抗等抗体药物偶联物（ADC）治疗中获益 。多示踪剂显像方案能够识别患者内部及患者间的肿瘤异质性，解释部分病例疗效不佳的现象。这与前文前列腺癌部分 TheraP 试验中联合使用 PSMA‑PET/CT 与 FDG‑PET/CT 的思路相近。¹³¹I‑GMIB 抗 HER2 VHH1 是靶向 HER2 阳性肿瘤的 β 发射型放射性药物；Ⅰ 期临床数据显示该药物可在 HER2 阳性病灶富集，在健康人群与转移性 HER2 阳性乳腺癌患者中安全性良好。尽管现有数据仅基于少量受试者，但依托其独特作用机制，该药物有望为经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗等标准方案进展后的乳腺癌患者提供新治疗选择。除前列腺癌外，PSMA 可在三阴性乳腺癌肿瘤新生血管表达，因此也有望成为其诊断与治疗靶点 。 多项人体乳腺癌标本研究与临床试验证实，乳腺癌存在 SSTR 异质性高表达，尤其多见于雌激素受体阳性（ER+）、Ki67 低表达肿瘤 。针对乳腺癌生长抑素受体靶向放射性药物治疗的前瞻性临床研究（如 TRACY‑1，NCT06590857）尚处于早期阶段。研究发现多种肿瘤表达 GRPR2，该受体参与多条肿瘤增殖通路，在相当比例的雌激素受体阳性肿瘤中高表达 。因此 GRPR2 有望作为雌激素受体阳性乳腺癌显像与治疗靶点，目前放射性标记 GRPR 配体正处于研发阶段。 转移性乳腺癌以及多种其他肿瘤均存在 FAP 表达上调 。Yadav 等人（2024）开展的一项回顾性研究显示：晚期乳腺癌患者先行⁶⁸Ga‑DOTA.SA.FAPi PET/CT 证实 FAP 表达后，使用 β 发射型 ¹⁷⁷Lu‑DOTAGA.FAP 抑制剂二聚体放射性药物治疗展现出可观疗效与安全性；研究报道疾病控制率较高，肿瘤应答良好，安全性可接受 。 靶点种类不断丰富的同时，行业面临的挑战在于：依托 Ⅰ/Ⅱ、Ⅲ 期临床试验验证各类放射性药物疗效，并建立筛选策略，将其整合进乳腺癌规范化诊疗体系。新型放射性药物研发面临的药学挑战 新型放射性药物的分子设计需要综合多重因素。靶点筛选需要满足肿瘤特异性表达：受体、抗原等靶点在肿瘤细胞高表达，在正常组织表达水平极低。靶点需要具备可结合特性（例如受体胞外结构域）；部分放射性配体在结合靶点后发生内吞时作用效果更佳（例如 PSMA、SSTR2）。 核素选择需要考量辐射类型（α 发射体、β 发射体、俄歇电子发射体），不同辐射射程与作用特点各不相同；值得注意，俄歇电子射程最短，若能够内吞至肿瘤细胞核 DNA 附近，杀伤效果最优。核素半衰期应当与配体生物半衰期匹配，保证核素衰变前药物充分在肿瘤富集。 评估显像潜力时，还需要考虑诊疗配对核素组合（例如用于治疗的 ¹⁷⁷Lu 与用于 PET 显像的⁶⁸Ga）。靶向配体可选类型包括抗体、多肽 / 小分子、适配体 / 纳米抗体：抗体特异性高、体内循环时间长；多肽与小分子清除速度快，适合快速周转的靶点；适配体与纳米抗体分子量小，兼具高特异性与良好肿瘤穿透能力。螯合剂选择需要保障放射性标记稳定，同时药物在血清中具备稳定性，避免提前降解或核素非特异性脱落。 放射性药物的药代动力学与体内生物分布需要持续优化，同时充分明确清除途径，规避肾脏或肝脏毒性。必须开展辐射剂量学与安全性评估，重点关注肿瘤靶向特异性、潜在非靶组织蓄积风险，以及患者个体化剂量学评估可行性。同时需要充分研究放射性药物与联合用药（化疗、免疫治疗、放射增敏剂）之间潜在的相互作用。 最后，需要关注放化纯度问题，完善质量控制手段，明确杂质带来的影响，推动更高纯度放射性药物研发 ；更高纯度的放射性药物，可在给药剂量不变的前提下提升疗效，或采用更低给药剂量实现同等疗效。放射性标记诊断抗体：实现免疫系统可视化 影像生物标志物现已能够评估体内肿瘤相关生物学过程，例如临床常规采用 ¹⁸F-FDG PET 评估肿瘤代谢水平；该手段也可用于预测与监测免疫治疗疗效，但特异性相对有限。与之不同，现有研究表明新型免疫 PET 示踪剂可识别特异性免疫靶点，更清晰地揭示免疫治疗相关作用机制，有望在精准肿瘤学领域为疗效预测提供补充信息。放射性标记双特异性抗体还可反映特定药物的体内生物分布与靶点结合情况，助力药物研发进程提速。Bouleau 等人（2022）报道，采用经过药代动力学优化的抗程序性死亡配体 1（PD-L1）PET 示踪剂，依托 PD-L1 免疫 PET 可更好地预测、监测抗程序性死亡受体 1 / 抗 PD-L1 免疫治疗疗效 。上述研究结果推动此类示踪剂进一步向联合治疗方案开展临床转化。诊疗一体化未来发展方向与挑战 目前大量放射性药物诊断制剂与治疗制剂处于研究阶段。研究方向涵盖新型靶点、新型放射性核素、新型药物载体平台以及联合治疗策略（图 2）。靶向放射性药物与现有成熟全身治疗方案联合是新兴且极具前景的方向，有望改善放射性药物治疗患者的临床结局 。举例而言，放射性药物依靠诱导 DNA 损伤发挥抗肿瘤作用，因此与抗代谢药物、烷化剂、拓扑异构酶抑制剂等传统化疗药物联用有望产生协同抗肿瘤效应。已有研究证实哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）与磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）信号通路激活会诱发辐射抵抗，因此 mTOR 抑制剂或可提升肿瘤对放射性药物治疗的敏感性 。 自细胞毒性化疗时代以来，Ⅰ 期临床试验格局已发生诸多变化。除了 Ⅰ 期研究普遍存在的各类复杂难题之外，放射性药物治疗研发还需要兼顾辐射管理带来额外后勤保障要求，并且需要在早期临床试验中开展显像检查，用以评估药物生物分布与剂量学特征；因此研究中心必须配套相应条件，满足上述额外需求。放射性药物治疗的 Ⅰ 期研究还面临另一重难点：难以确定最大耐受剂量，这导致外照射放疗的剂量限值标准无法直接套用在放射性药物治疗领域；该问题可能造成部分疗法停滞于早期研发阶段。 全球范围内存在巨大发展空间，能够让更多患者获益于放射性药物治疗，满足成千上万肿瘤患者紧迫的治疗需求 。令人鼓舞的是，当前探索放射性药物治疗用于肿瘤患者的临床试验数量持续大幅增长。但随着诊疗一体化领域预期快速发展，未来数年，许多国家的放射性药物治疗需求或将超出现有医疗服务承载能力 ；目前约有 225 项临床试验正在评估放射性药物治疗在各类肿瘤中的应用 。放射性药物治疗有望成为肿瘤治疗体系中新的核心 “支柱”，因此需要持续完善医疗配套体系，保障所有符合适应症的患者能够及时获得治疗（图 3）。 并非所有国家目前都具备为符合指征患者开展放射性药物治疗的能力 。例如，根据 2023 年各国已确认中心每 10 万人口可开展放射性药物治疗的预估容量来看，德国与西班牙相关服务供给能力较高，而法国、意大利等其他国家供给能力明显更低。高收入国家与中低收入国家之间放疗设备配备不均衡依旧是突出难题；专业人才短缺被认为是制约放疗有效开展的主要因素，在中低收入国家尤为明显 。同位素供应链、放射性核素生产能力以及监管政策问题，同样被认定为可能影响药物可及性的因素。想要让符合指征的肿瘤患者能够接受放射性药物治疗，必须正视多重影响因素并主动采取应对举措。例如，相较于传统抗肿瘤药物，放射性药物有效期更短，因此需要调整生产模式（中心化生产或本地化生产）与物流体系（配送、给药以及放射性废弃物管理等环节）。同时需要搭建稳定可靠的配送网络，保障药物安全、及时送达，并具备扩容能力以应对预期快速增长的需求。所有配备规范核医学设施的国家均应当能够开展放射性药物治疗，让全球患者共享这类药物带来的获益，进而消除医疗资源获取不均等问题。放射性药物显像与治疗操作，必须由经过专业培训的核医学团队实施与监管 。但全球范围内，精通治疗规划、剂量学分析与疗效评估所需的 PET/CT、SPECT/CT 等高端影像设备操作的核医学专业人员缺口巨大 。除此之外，现有从业人员规模以及能够制备、实施放射性药物治疗的医疗中心数量，尚无法满足持续增长的临床需求。因此需要持续开展临床培训、推进中心设施升级，搭建配备完整核医学专业人才的多学科诊疗中心。 各国放射性药物治疗转诊壁垒主要集中在四大板块：转诊体系与流程、核医学中心配套能力、团队内部及跨团队诊疗协作、经费与医保报销政策 。放射性药物治疗转诊潜在障碍见图 4。目前已梳理出多项支撑转诊工作的建议与落实举措。例如，制定并推行标准化方案、完善患者宣教、简化日常诊疗流程，能够优化整体转诊链路。此外，需要加大 PET 设备与核医学中心投入，同时保障患者可直接完成适应症筛查所需的影像学检查。通过开展系统化医护人员培训、搭建信息共享系统促进专科间交流，能够进一步加强医务工作者之间协作。 结论 解析细胞膜靶点表达与 PET 影像特征背后的分子异质性及生物学机制，对肿瘤患者治疗具备重要指导价值。研究 PSMA 调控机制与 PET 显像所获得的经验，同样可推广至前列腺癌领域及其他瘤种中新涌现的诊疗一体化靶点。PSMA‑PET/CT 和（或）SPECT‑CT 有望最终成为放射性药物治疗疗效评估的优选手段。尽管仍存在诸多挑战，诊疗一体化策略将逐步优化肿瘤患者的治疗方案选择，提升疗效与不良反应的预测能力。医疗体系需要做好准备，保障临床与科研场景下均可获取放射性药物治疗这一创新疗法。 ------------------------- 如果您需要放射性药物临床研究的医学咨询、协助、医学监查和稽查，请与我联系：18602114029（微信号同）。 特别声明：本文仅为科普/新药临床试验信息分享，仅供学习参考，不构成医疗建议，具体治疗方案请咨询专业医师！！！！

中文摘要 T细胞介导的抗肿瘤免疫应答在实体瘤治疗中具有核心地位。近年来，围绕T细胞功能增强、过继性T细胞治疗、工程化抗原识别，以及内源性T细胞重定向等技术路径，多种T细胞相关疗法在实体瘤领域取得临床与监管进展。此文综述当前实体瘤T细胞相关疗法的主要技术路径及代表性证据，重点涵盖肿瘤浸润性淋巴细胞疗法、T细胞受体工程化T细胞疗法、T细胞受体类CD3 T细胞衔接器、嵌合抗原受体T细胞疗法，以及抗体类CD3 T细胞衔接器。基于已获批、重新获得上市许可或处于关键验证阶段的代表性产品，此文比较不同技术路径在实体瘤中的临床转化模式，并讨论其在人群覆盖、安全性管理、制造、可及性和证据成熟度等方面的结构性限制。总体而言，精准人群定位、免疫相关毒性的可管理性，以及制造与供给体系的成熟度，将成为决定相关疗法能否实现可持续临床转化的关键因素。 扫码获取原文PDF 正文 T细胞介导的抗肿瘤免疫应答是机体识别并清除恶性肿瘤细胞的核心生物学基础，也是现代肿瘤免疫治疗得以建立的重要前提。然而，与血液系统肿瘤相比，实体瘤普遍存在抗原异质性显著、肿瘤微环境免疫抑制强、T细胞浸润不足，以及效应T细胞在瘤内持续存活和功能维持受限等问题，长期制约了T细胞相关治疗策略的临床转化效率。近年来，随着双特异性抗体、嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞（CAR T-cell，CAR-T）、T细胞受体（T-cell receptor，TCR）工程化T细胞（TCR -engineered T-cell，TCR-T）等分子或细胞工程策略的发展，T细胞重定向理念逐渐成为实体瘤免疫治疗的重要技术路径，其核心是通过抗体工程或细胞工程手段，将T细胞的识别与杀伤功能重新导向特定肿瘤抗原或肿瘤细胞。随着细胞制备工艺、TCR或CAR工程化、双特异性抗体设计、伴随诊断和毒性管理路径的发展，多个实体瘤T细胞相关疗法相继进入临床验证或监管评估阶段。lifileucel、afamitresgene autoleucel（afami-cel）、tebentafusp、tarlatamab和catumaxomab等代表性产品的获批上市、以新商品名重新获得上市许可或完成确认性证据转化，提示实体瘤T细胞相关疗法已从长期概念探索逐步走向可验证的临床转化。 1 肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）疗法 基于癌症免疫监视与免疫编辑理论，机体免疫系统可识别并清除部分发生恶性转化的细胞；当肿瘤细胞通过抗原丢失、免疫抑制微环境形成或免疫检查点激活等方式逃逸免疫压力时，才可能形成临床可见肿瘤。多数实体瘤组织中可检测到不同数量和功能状态的TIL，其中一部分具有识别并杀伤肿瘤细胞的潜在能力。TIL疗法的基本流程包括从患者肿瘤组织中获取样本，在体外于IL-2等条件扩增肿瘤反应性T细胞，再进行淋巴细胞清除（清淋）预处理后回输至患者体内，以恢复或增强抗肿瘤免疫应答。 2024年2月16日，美国FDA通过加速批准途径批准美国Iovance公司开发的自体TIL疗法lifileucel（商品名Amtagvi）上市，用于既往接受过程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）阻断抗体治疗的不可切除或转移性成人黑色素瘤患者；对于B-Raf原癌基因（B-Raf proto-oncogene，BRAF）V600突变阳性患者，还要求既往接受过BRAF抑制剂单药治疗或BRAF抑制剂联合丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂治疗。这是首个获FDA批准的TIL细胞治疗产品，也是实体瘤细胞治疗监管转化的重要标志。 FDA对Amtagvi的加速批准主要基于前瞻性、开放标签、多中心Ⅱ期临床研究C-144-01的结果。该研究纳入既往治疗失败的晚期黑色素瘤患者，部分患者因产品制备失败、疾病进展、死亡或清淋相关不良反应等原因未能完成输注。这一患者漏斗效应本身即反映了自体TIL疗法在真实临床转化中的制造、时间窗口和患者状态限制。在疗效可评估患者中，Amtagvi治疗的客观缓解率约为31%，其中包括完全缓解和部分缓解；较长随访提示部分缓解患者可获得持久缓解。由于该适应证属于加速批准，主要基于客观缓解率和缓解持续时间，因此仍需确认性研究进一步验证其对总生存期或其他临床获益终点的影响。 安全性方面，Amtagvi治疗风险不仅来自回输细胞本身，也来自清淋化学治疗（化疗）和后续大剂量IL-2治疗。其说明书以黑框警告提示治疗相关死亡、长期严重细胞减少、严重感染及心、肺、肾等重要脏器损害。综上，该疗法更适合在具备细胞治疗制备、重症支持和免疫毒性处理能力的中心开展。 除已获批的Amtagvi外，TIL疗法仍主要处于临床开发阶段。Iovance公司正在评估Amtagvi在非小细胞肺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、头颈鳞癌等实体瘤中的应用，并探索与帕博利珠单抗、伊匹木单抗/纳武利尤单抗等的联合策略。除Amtagvi外，实体瘤TIL领域还包括LN-145、LN-145-S1及下一代TIL平台等研究方向，其中多数仍处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验或适应证拓展阶段，尚未形成第2个获主要监管机构批准的TIL产品。缩短制造周期、改善TIL反应性筛选和降低清淋强度，是该领域后续工艺优化的重要方向。总体而言，TIL疗法的优势在于利用患者体内已发生免疫选择的多克隆T细胞，潜在抗原覆盖较广；其瓶颈则集中在肿瘤组织获取、体外扩增成功率、生产周期、清淋耐受性和治疗相关风险。 2 TCR-T疗法 在部分实体瘤中，获取数量充足且功能完好的TIL作为治疗起始材料存在困难。为解决此问题，研究者开发了以TCR为基础的TCR-T疗法。该方法通过筛选并优化能够特异性识别MHC-肿瘤抗原肽复合体的TCR，并将其导入患者自体T细胞中，经体外扩增后回输，以在体内介导针对肿瘤细胞的特异性杀伤。 与仅能识别细胞表面抗原的CAR-T相比，TCR-T能够识别来源于胞内蛋白加工并经MHC呈递的肿瘤抗原肽段，从而显著拓展潜在靶点范围，尤其适用于肿瘤/睾丸抗原以及部分驱动突变相关新抗原。其核心限制在于严格的HLA限制性：特定TCR仅能在匹配的HLA等位基因背景下发挥作用，导致可治疗人群受到明显限制。 英国Adaptimmune公司研发的afami-cel（商品名Tecelra）是实体瘤TCR-T疗法的重要代表。该产品通过慢病毒载体将针对黑色素瘤相关抗原A4（melanoma-associated antigen A4，MAGE-A4）的工程化TCR导入患者自体T细胞，用于识别特定HLA背景下呈递的MAGE-A4抗原肽。 SPEARHEAD-1Ⅱ期开放标签临床研究显示，在既往多线治疗失败的晚期滑膜肉瘤患者中，afami-cel治疗组的缓解率和缓解持续时间具有临床意义，且高级别细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome， CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome， ICANS）发生率相对较低。美国FDA于2024年8月1日通过加速批准途径批准afami-cel用于既往接受过化疗的不可切除或转移性滑膜肉瘤成人患者，适用人群需满足HLA-A*02：01P、HLA-A*02：02P、HLA-A*02：03P或HLA-A*02：06P阳性，且肿瘤MAGE-A4阳性，并经FDA批准或认可的伴随诊断确认。2026年6月17日，FDA将afami-cel由加速批准转换为传统批准，并将适用年龄扩展至12岁及以上。由于afami-cel说明书的黑框警告重点提示CRS风险，因此临床应用仍需具备细胞治疗和急性免疫毒性处理能力。 除afami-cel外，实体瘤TCR-T领域还有若干临床项目值得关注。Adaptimmune公司靶向纽约食管鳞状细胞癌1的letetresgene autoleucel（lete-cel）已在黏液样/圆细胞脂肪肉瘤等患者中显示临床活性，并于2025年获得FDA突破性治疗认定；截至本文检索时，公开资料尚未显示该产品获得上市批准。此外，针对黑色素瘤优先表达抗原（preferentially expressed antigen in melanoma，PRAME）、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因突变等靶点的TCR-T仍在早期或中期开发中。总体来看，TCR-T的潜在靶点空间通常大于主要识别细胞表面抗原的CAR-T；主要限制则集中在HLA限制、抗原表达筛选、清淋耐受性、制造周期及患者漏斗效应。 3 TCR类CD3 T细胞衔接器 TCR类CD3 T细胞衔接器通过一端工程化TCR识别特定HLA呈递的肿瘤抗原肽，另一端结合T细胞CD3分子，使体内T细胞与肿瘤细胞发生物理桥接并触发杀伤作用。与TCR-T相比，虽然该类药物不需要为每位患者制备自体细胞产品，具有现货型给药优势；但其疗效仍受HLA分型、靶抗原表达和给药早期CRS管理影响。 英国Immunocore公司研发的tebentafusp（商品名Kimmtrak）是该技术路线中首个获批并成功应用于实体瘤的代表性药物。该药于2022年1月25日获得美国FDA批准，用于治疗HLA-A*02：01阳性的成人不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤。其工程化TCR特异性识别由HLA-A*02：01呈递的gp100 280—288肽段，并通过抗CD3结构域募集T细胞。 Kimmtrak的批准基于随机、开放标签、多中心Ⅲ期IMCgp100-202临床研究结果。至少36个月的随访结果显示，Kimmtrak组中位总生存期优于对照组，3年总生存率为27%，对照组为18%，且未观察到治疗相关死亡事件。说明书仍以黑框警告提示CRS风险，强调初始给药阶段的监测与处理。 除Kimmtrak外，同类TCR类CD3衔接器正在扩展靶点和适应证。Immunocore开发的PRAME×CD3 ImmTAC T细胞衔接器brenetafusp（IMC-F106C）正在HLA-A*02：01阳性、PRAME阳性的多种实体瘤患者中开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究，并已进入一线晚期皮肤黑色素瘤联合纳武利尤单抗的Ⅲ期注册研究。整体而言，该类疗法的优势是兼具TCR样抗原识别深度和现货型蛋白药物的可及性，缺点是适用人群仍受HLA分型和肿瘤抗原表达限制。 4 CAR-T疗法 由于在TCR-T细胞治疗及TCR类CD3 T细胞衔接器中，效应T细胞均依赖TCR对MHC呈递肿瘤抗原肽段的识别，因而不可避免地受到患者HLA分型以及抗原呈递功能状态限制。为突破这一瓶颈，研究者设计了不依赖MHC呈递的CAR，以实现对肿瘤细胞表面抗原的直接识别。 典型CAR结构由胞外、跨膜及胞内3个功能区域构成：胞外区多为来源于肿瘤特异或肿瘤相关单克隆抗体的单链可变片段，负责特异性结合靶抗原；跨膜区用于固定受体并连接内外结构域；胞内区整合CD3ζ信号元件及1个或多个共刺激信号结构域，在抗原结合后驱动T细胞活化、增殖及效应因子分泌。 与TCR-T相比，CAR-T通过抗体样结构直接识别细胞表面抗原，不再依赖抗原的胞内加工及MHC呈递，理论上可以覆盖更广泛的人群，也可避免部分因HLA等位基因缺失或抗原加工缺陷导致的免疫逃逸。这一策略已在B细胞恶性肿瘤等血液系统疾病中得到充分验证，多种针对CD19和B细胞成熟抗原的自体CAR-T产品相继获批。 将同样的技术路径平移至实体瘤的实践仍面临多重挑战。首先，可成药的肿瘤表面抗原相对有限，且不同患者甚至同一患者不同病灶之间存在显著的抗原异质性，易出现抗原逃逸和疗效衰减。其次，实体瘤肿瘤微环境中广泛存在免疫抑制性细胞群和细胞因子，同时伴随致密基质和异常血管所构成的物理屏障，限制CAR-T的浸润、扩增与持久生存。此外，如何在提高肿瘤细胞杀伤效率与降低正常组织靶向毒性之间取得平衡，仍是实体瘤CAR-T靶点选择与剂量设定中的核心难点。 当前实体瘤CAR-T研发主要沿3个方向推进：（1）筛选表达谱更偏向肿瘤、正常组织中表达受限的表面靶点，如Claudin18.2、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、人表皮生长因子受体2等，以扩展治疗窗；（2）通过构建双靶点或多靶点CAR、逻辑门CAR、装甲型CAR，以及与免疫检查点抑制剂、靶向药物或放射、化学疗法联合，增强CAR-T在免疫抑制微环境中的存活与效应功能；（3）优化工艺与给药策略，包括改良清淋预处理方案、探索区域或腔内给药、重复输注及标准化生产流程，以提高安全性、可及性和制造可复制性。 科济生物医药（上海）有限公司开发的靶向Claudin18.2的自体CAR-T疗法satricabtagene autoleucel（satri-cel，CT041；商品名恺力美）是实体瘤CAR-T实现注册转化的代表性产品，其Ⅰ期临床研究和随机Ⅱ期临床研究均在晚期胃癌及胃食管交界部腺癌等消化道肿瘤中显示出疗效信号。监管层面，该产品已获得美国FDA再生医学先进疗法资格和孤儿药资格；2025年3月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心突破性治疗药物程序，2025年5月获得优先审评，2025年6月其用于Claudin18.2阳性晚期胃癌或胃食管交界部腺癌患者的新药上市申请获中国国家药品监督管理局受理。 2026年6月17日，国家药品监督管理局批准舒瑞基奥仑赛注射液（satri-cel，商品名恺力美）上市，用于治疗CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2阴性且至少二线治疗失败的晚期胃或食管胃结合部腺癌患者。该产品成为全球首个获批用于实体瘤治疗的CAR-T细胞产品。 全异体CAR-T试图解决自体产品等待时间长、个体化制造复杂等问题。美国Allogene公司开发的CD70 CAR-T产品ALLO-316面向CD70阳性晚期或转移性肾细胞癌，处于Ⅰ期临床研究阶段，已获得FDA快速通道和再生医学先进疗法认定。早期结果提示其在CD70高表达人群中虽具有一定缓解信号，但异体免疫管理、清淋方案、长期安全性和规模化制造方面仍需更大样本和更长随访验证。 5 抗体类CD3 T细胞衔接器 抗体类CD3 T细胞衔接器通过一端识别肿瘤细胞表面抗原、另一端结合T细胞CD3，在不依赖MHC呈递的情况下，实现多克隆T细胞的重定向杀伤，包括CD3双特异性抗体和三功能抗体等不同构型。相较于TCR-T或TCR类CD3衔接器，该策略虽不受HLA分型限制，具备更广泛的人群覆盖潜力，但体内疗效与安全性高度依赖分子构型、亲和力梯度设计及给药策略。 5.1 DLL3×CD3双特异性抗体tarlatamab tarlatamab（商品名Imdelltra）是实体瘤抗体类CD3 T细胞衔接器的重要成功案例，由美国安进公司开发，用于铂类化疗后疾病进展的成人广泛期小细胞肺癌。该药为DLL3×CD3双特异性T细胞衔接器，通过同时结合小细胞肺癌细胞表面异常表达的DLL3和T细胞CD3，实现T细胞重定向杀伤。 基于DeLLphi-301 Ⅱ期临床研究中具有临床意义的缓解率和较持久的缓解持续时间，FDA于2024年5月16日授予tarlatamab-dlle加速批准，并在说明书中以黑框警告提示CRS和包括ICANS在内的神经毒性风险。随后，DeLLphi-304 Ⅲ期随机临床研究显示，tarlatamab较标准化疗可显著延长总生存期（中位13.6个月比8.3个月，死亡风险比0.60，P<0.001）。基于确认性生存获益，FDA于2025年11月19日将其由加速批准转换为传统批准。 5.2 上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）×CD3三功能抗体catumaxomab catumaxomab（商品名Removab/Korjuny）是早期三功能抗体的代表，由德国Fresenius公司与Trion Pharma公司联合开发，2009年在欧洲获批用于腹腔内给药治疗EpCAM阳性肿瘤相关恶性腹水，曾为全球首个获批上市的双特异性/三功能抗体。该产品后虽因商业原因停止销售（欧洲委员会于2017年6月2日应上市许可持有人请求撤销Removab在欧盟的上市许可），但撤市并非基于新的疗效或安全性否定。 在机制上，catumaxomab一臂靶向EpCAM，另一臂靶向T细胞CD3，并保留功能性Fc区，可同时连接肿瘤细胞、T细胞和Fc受体阳性先天免疫细胞，从而在腹腔局部诱导免疫杀伤。其早期欧盟批准主要基于随机研究中对恶性腹水无穿刺生存时间和穿刺需求的改善。 在Removab撤市后，德国Lindis Biotech公司重新推进catumaxomab的欧盟注册，并以Korjuny为商品名重新获得欧盟集中上市许可，用于EpCAM阳性癌症所致、且不适合进行进一步抗肿瘤治疗的成人患者恶性腹水的腹腔内治疗。这一案例说明，早期CD3衔接器虽然在工程化和商业化方面存在局限，但其免疫桥接理念在特定给药场景中仍具有再开发价值。 除已获批品种外，前列腺六次跨膜上皮抗原1/CD3双特异性抗体xaluritamig（AMG 509）也值得关注。该药物由美国安进公司开发，靶向前列腺六次跨膜上皮抗原1并通过CD3募集T细胞。在转移性去势抵抗性前列腺癌早期临床研究中，其前列腺特异性抗原水平下降≥50%的患者比例、影像学客观缓解率和缓解持续时间等指标显示出初步疗效信号；目前该药物Ⅲ期临床研究XALute已启动，以总生存期为主要终点，将xaluritamig与研究者选择的卡巴他赛或第2代雄激素受体通路抑制剂进行随机比较。 6 结论与展望 总体来看，T细胞相关疗法在实体瘤治疗中正从概念验证走向临床转化。不同技术路径的优势和限制各不相同，见表1。TIL、TCR-T、CAR-T、TCR类CD3衔接器以及抗体类CD3衔接器分别从细胞来源、抗原识别方式和给药形态等方面拓展了T细胞介导抗肿瘤免疫的实现路径。Amtagvi、Tecelra、Kimmtrak、恺力美（satri-cel）、Imdelltra和Korjuny等产品的获批、传统批准转化或以新商品名重新获得上市许可，表明在合适人群、合适靶点和可控风险条件下，实体瘤T细胞相关疗法可以产生可验证的临床获益。 TIL和工程化T细胞疗法虽通常具有较强干预强度，但受肿瘤组织获取、HLA或靶抗原筛选、清淋耐受性、生产周期和放行标准限制。TCR类CD3衔接器虽能够把TCR识别和现货型药物属性结合起来，但仍需特定HLA背景。抗体类CD3衔接器虽不依赖MHC呈递，理论上覆盖人群更广，也更便于规模化生产，但其疗效与安全性高度依赖靶点选择、亲和力设计、阶梯给药和早期毒性管理。 未来突破的关键不在于单一技术标签，而在于能否同时解决3类问题。首先，依靠伴随诊断和生物标志物更准确地定义获益人群；其次，通过阶梯给药、局部给药、联合治疗和标准化干预流程降低CRS、ICANS及正常组织靶向毒性；最后，通过模块化化学、生产与控制、闭环制造、实时放行检测、异体细胞平台和长效化蛋白工程，来提高治疗的可及性和可复制性。 今后一段时期，afami-cel传统批准后的长期随访和适应证扩展、lete-cel注册进展、tarlatamab长期随访与适应证拓展，以及xaluritamig等后期CD3双特异性抗体研究，将进一步决定这一领域的证据边界。总体而言，精准人群定位、可管理的安全性窗口和可运营的供给体系，将共同决定实体瘤T细胞相关疗法能否从少数成功案例扩展为更广泛、可持续的临床治疗选择。 作者 樊凤辉1  乔娟2 1泓惠医药科技（北京）有限责任公司研发部，北京 100040；2四川大学人权法律研究中心，成都 610207 通信作者：樊凤辉， Email：fenghuiffh@163.com 引用本文：樊凤辉, 乔娟. 治疗实体瘤的T细胞相关疗法现状及进展 [J]. 国际生物制品学杂志, 2026, 49(4): 284-291.   DOI:10.3760/cma.j.cn311962-20251116-00085 《国际生物制品学杂志》为中华医学会系列杂志，创刊于1978年10月，目前由中华人民共和国国家卫生健康委员会主管、中华医学会和上海生物制品研究所有限责任公司主办。现任主编李秀玲，编委团队共50人，审稿专家116人。 本刊重点介绍国内外生物制品学领域的新进展、新动态、新技术和新成就，设有述评、综述、论著、短篇论著、病例报告、学习交流、国际会议介绍等栏目。 投稿流程 方法一：登录中华医学会杂志社学术期刊出版服务平台 https://medpress.yiigle.com，选择《国际生物制品学杂志》进行投稿。 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