Aldesleukin

"去年夏天，我已经看到了生命的尽头。"70岁的B先生回忆说。当所有标准治疗都亮起红灯肿瘤复发快速进展时，他押上了人生最后一张牌——一种叫 TIL 的细胞疗法，让他成功获得缓解。如今，已经 70 岁的他每天能走三英里，有空就打高尔夫，笑着说要"设定新目标，尽情享受生活"。而把他从尽头拉回来的，正是那支"用他自己细胞养出来的免疫部队"。 所有疗法用尽仍复发！“最后一注”TIL疗法成功缓解，70岁重回正常生活 2020 年春天，65岁的比尔生活安稳顺遂。他经营着生意红火的建筑工程公司，闲暇陪伴亲友，身体状态一直十分健康。可就在新冠疫情席卷全球的时候，厄运悄然找上门，他左眼周边频繁出现异常炎症，最终确诊结膜黑色素瘤，诊断结果瞬间击碎比尔平静的生活。 迫于病情，比尔接受左眼摘除手术，术后恢复顺利，很长一段时间复查没有发现复发迹象。本以为抗癌难关就此跨过，可 2021 年初，肿瘤在原先病灶位置再度复发。 往后数年，比尔开启漫长的试药之路。新一代免疫抑制剂、局部放射治疗轮番尝试，全部没能压制住癌细胞的攻势。癌细胞持续向外扩散，后期甚至诱发致命的肠梗阻，他紧急接受外科手术抢救，身心早已被漫长的抗癌消耗殆尽。 直至 2024 年春天，病危关头之下，比尔了解到北区医院癌症研究所的 TIL 细胞治疗项目。这一项依靠自身免疫细胞杀敌的个体化疗法，成为他最后的救命赌注。“提取我自身的肿瘤免疫细胞、实验室培育扩增之后回输体内对抗癌细胞，那一刻我第一次清晰读懂对抗癌症的原理，心底重新燃起希望。” 2024 年夏季，比尔顺利入选全美为数不多的 TIL 治疗中心。整套治疗流程艰辛繁琐：先是机器人微创手术切除小肠位置的黑色素瘤转移病灶，接着进行预处理化疗，之后输注扩增完毕的 TIL 免疫细胞搭配白介素‑2 开展免疫激活。 熬过全部艰难疗程之后，奇迹慢慢发生。复查影像显示体内转移肿瘤大幅度缩减，没有新生病灶长出。熬过四年的抗癌煎熬，比尔如今身体状态远超患病之后的任何一段时期，只需要每日少量服药便可以维持身体状态。他每天可以徒步3英里、抽空外出打高尔夫，花大把时间陪伴家人老友，珍惜往后的每一天。如今已经年满 70 岁的比尔不再被死亡阴霾裹挟，还主动加入黑色素瘤公益基金会，向广大病友分享抗癌经历，远赴专业细胞治疗中心参与患者权益研讨会，帮助更多深陷绝境的耐药肿瘤病友。 B先生的亲身经历，实实在在印证：对于所有多线治疗失败的晚期黑色素瘤，TIL 细胞疗法就是绝境之中的全新突破口。 一针370万！全球首款实体瘤TIL免疫疗法正式上市 几十年来，TILs疗法在实体瘤领域一直被誉为是具有治愈潜力的新型免疫疗法。经过35年的不懈努力，2024年2月16日，让所有癌症患者备受期待的免疫疗法新“王者”，全球首款TIL疗法- lifileucel（LN-144）获批上市，大名--Amtagvi！这是T细胞疗法一个备受期待的重要里程碑，为实体瘤治疗开启新纪元！原文链接：里程碑！全球首款实体瘤TIL疗法lifileucel震撼上市！ 然而51.5万美金（约370万人民币）堪称“天价”，成为目前最昂贵的癌症免疫疗法！那么，如何才让中国病友们获益？ 好消息！实体瘤“克星”TIL疗法已登陆中国，所有癌症患者都有机会 动辄约 51.5 万美元（折合人民币 370 万左右） 的 Amtagvi 价格，让很多中国病友望而却步。但值得高兴的是，中国自主研发的 TIL 疗法正快速跟上，部分已落地博鳌乐城等先行区，离患者更近：BST02（百吉生物）：全球首个进入临床的肝癌 TIL 产品。2025 年 ASCO 公布的国内探索性试验（NCT06526832）显示，可评估患者 疾病控制率100%、客观缓解率 50%，最佳反应者肝靶病灶 84 天缩小 57.1%；GT101（沙砾生物）：国内首个进入临床的 TIL 产品，在复发转移宫颈癌中 ORR 45.5%、DCR 90.9%；GC201/203（君赛生物）：国研实体瘤 TIL，DCR 达 83.3%，且设计为"无需清淋、无需 IL-2"的普通病房方案，安全性与可及性更友好。 这些货真价实的国研细胞疗法，正在把"天价美国疗法"变成中国患者够得着的希望。 据全球肿瘤医生网医学部了解，国内的TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法基础上经过改良，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性验证，目前已获得批准正式开展人体临床试验，包括以下各类实体肿瘤类型：肺癌,宫颈癌，头颈部肿瘤、黑色素瘤、胆道肿瘤等实体肿瘤。如果临床实验评估失败，想寻求TILs及其他国内外新抗癌治疗帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）进行初步评估。 B先生的故事里没有"奇迹"两个字——有的，是一个不肯把命运交出去的人，在几乎所有门都关上时，固执地又推了一把；是一支用他自己细胞养出来的部队，在绝境里替他打赢了翻身仗；是 70 岁生日那天，他给自己定下的"新目标"。 我们写下这些，不是要告诉你"癌症已经被攻克"。TIL 仍有严重毒副作用，也远非人人适用。但这些活生生的案例告诉我们：当标准治疗走到尽头，科学或许还给你留了一道缝——而那道缝，值得你亲自去敲。 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载 扫描添加病友群 抗癌资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家 入群免费领取抗癌资料 细胞免疫 https://www.northside.com/about/news-center/patient-stories/bills-story-advanced-cancer-care-offered-hope-close-to-home

每周抗体文献精读 | 2026W32-A & B 本周主题：条件性激活的免疫刺激抗体 —— 用"空间控制"替代"亲和力调优"的下一代范式 两篇来自 mAbs 2026年18卷的同刊论文，分别展示了 PD-1依赖性IL-2Rβγ三特异性抗体 和 FN-EDB门控的IL-12开关抗体。核心共性：将细胞因子的"固有活性"刻意做弱，再通过"靶标介导的局部浓度增强"实现条件性激活，从而解耦疗效与毒性。📑 目录 • Paper A：JMB2403 — PD-1依赖性IL-2Rβγ三特异性抗体 • Paper B：Switch-IL-12 — FN-EDB门控的IL-12条件性激活 • 两篇共性对比与底层逻辑提炼 • 延伸思考与临床前景 🔬 Paper A：JMB2403 — PD-1依赖性IL-2Rβγ三特异性抗体 标题： JMB2403, a potential best-in-class PD-1-dependent IL2Rγ-activating tri-specific antibody for safe and potent immunotherapy期刊： mAbs 2026, Vol.18, No.1, 2709956DOI：10.1080/19420862.2026.2709956通讯作者： 曹晓丹 (Xiaodan Cao)、郭炳石 (Taylor B. Guo)、夏焕章 (Huanzhang Xia)单位： 沈阳药科大学 / 上海君佑生物制药一、背景与未满足需求 策略 代表分子 核心问题 野生型IL-2 Aldesleukin 高亲和力结合IL-2Rα(CD25)→Treg扩增+内皮细胞毒性→血管渗漏综合征 "No-alpha" IL-2变体 NKTR-214(bempegaldesleukin)、SAR444245、MDNA11 仍具系统性 constitutively active 活性，临床仍见毛细血管渗漏/低血压 PD-1融合IL-2变体IBI363 (2149) 、TEV-56278、AWT020 肿瘤富集改善，但仍有全身暴露风险 关键洞察： 仅靠"亲和力衰减"不够，需要空间维度的条件性激活。二、分子设计：四步构建流程 Step 1: 噬菌体→酵母(PtY)双展示平台筛选弱激动纳米抗体        ↓ 羊驼naive文库 (2.8×10¹⁰) → 抗IL-2Rβ (2 clones) + 抗IL-2Rγ (4 clones)Step 2: Fab-arm exchange构建8个BsAb组合 → IL-2Rαβγ报告基因筛选        ↓ 选定Y308A1(抗β) × Y303A6(抗γ) → 克隆Y22202B126Step 3: 人源化 + Linker优化 → 活性-based筛选最优linker(2403B08)Step 4: 融合抗PD-1 IgG → 6种三特异性格式筛选 → 选定2403T05构型        ↓ 最终分子：JMB2403 = 抗PD-1 IgG + 抗IL-2Rβ纳米抗体 + 抗IL-2Rγ纳米抗体 对照分子： • IBI363 (2149)：抗PD-1半抗体 + IL-2 mutein半抗体（文献中的benchmark） • 2202A08：JMB2403的亲本抗PD-1抗体 • T62ISO PD-1：将抗PD-1臂替换为无关序列的JMB2403衍生物（用于验证cis-activation）三、核心数据精读3.1 亲和力表征（SPR，图2 + Table S3） 分子 靶点 KD (M) 备注JMB2403 人PD-1 1.80×10⁻¹⁰ 与IBI363相当(5.17×10⁻¹⁰)JMB2403 人IL-2Rαβγ 1.11×10⁻⁸比野生型IL-2弱~360倍JMB2403 人IL-2Rβγ 1.23×10⁻⁸比野生型IL-2弱~31倍 野生型IL-2 人IL-2Rαβγ 3.06×10⁻¹¹ — 野生型IL-2 人IL-2Rβγ 3.90×10⁻¹⁰ —IBI363 (2149) 人IL-2Rαβγ 5.79×10⁻¹⁰ 仍保持高亲和力三聚体结合IBI363 (2149) 人IL-2Rβγ 8.72×10⁻⁸ 对βγ亲和力极低 💡 关键解读： JMB2403对IL-2R复合物的亲和力比野生型IL-2低2-3个数量级，这是其"弱固有活性"的分子基础。而IBI363虽然也降低了βγ亲和力，但对αβγ三聚体仍保持高亲和力(≈野生型1/50)，意味着其在CD25+细胞上仍有较强的系统性激活风险。3.2 PD-1/PD-L1阻断活性（报告基因，图2b） 分子 EC₅₀ (nM) 机制JMB2403 1.9 nM 二价PD-1结合 → 更强阻断IBI363 (2149) 6.3 nM 单价PD-1结合 💡 关键解读： JMB2403因二价PD-1结合，阻断活性比IBI363强约3.3倍。这是三特异性格式的结构优势。3.3 pSTAT5细胞选择性（图3）⭐核心数据 细胞类型 JMB2403 EC₅₀ IBI363 EC₅₀ 倍数差异 活化CD8+ T细胞(PD-1ʰⁱᵍʰ)0.2 nM 1.1 nM JMB2403强5.5倍 NK细胞 6.4 nM 几乎不可检测 JMB2403显著优于IBI363 静息CD8+ T细胞(PD-1ˡᵒʷ) 极弱 —选择性激活 Treg细胞 极弱 略增强避免Treg扩增 💡 关键解读： 这是全文最重要的数据表。JMB2403实现了三重选择性： 1. 活化 vs 静息CD8+ T细胞 → 只在PD-1ʰⁱᵍʰ（肿瘤微环境表型）细胞中激活 2. CD8+ T细胞 vs Treg → 不扩增免疫抑制性Treg 3. NK细胞强激活 → 获得IBI363缺失的NK功能3.4 Cis-activation机制验证（图4）⭐⭐最核心机制 实验1：结构完整性依赖 • 完整JMB2403 → EC₅₀ = 0.3 nM • T62ISO PD-1（PD-1臂替换为无关序列）+ 亲本PD-1 mAb → 活性降低29倍 • 结论： PD-1结合与IL-2R激动必须在同一分子上才能协同 实验2：PD-1预饱和竞争 • 活化CD8+ T细胞先用亲本PD-1 mAb预饱和 → 再加JMB2403 • 信号降低至未阻断组的1/42 • 结论： JMB2403的增强信号严格依赖于靶细胞表面PD-1的结合 机制总结： JMB2403在血液循环中（无PD-1结合）：  抗IL-2Rβ/γ纳米抗体亲和力极弱(KD~10⁻⁸M) → IL-2Rβγ几乎不激活 → 安全JMB2403遇到PD-1ʰⁱᵍʰ T细胞（肿瘤微环境）：  Step 1: 抗PD-1臂结合PD-1 → 局部浓度暴增(avidity效应)  Step 2: 抗IL-2Rβ/γ纳米抗体在局部高浓度下有效桥接IL-2Rβγ  Step 3: STAT5磷酸化 → CD8+ T细胞增殖/活化  Step 4: PD-1阻断 + IL-2信号协同 → 强效抗肿瘤3.5 体内抗肿瘤疗效（图5 + S4） A375黑色素瘤模型（E:T = 1:1，PBMC共移植）： 治疗组 (4 mg/kg, i.p., 2次/周) 完全缓解率(CR) 备注JMB24037/8 (87.5%) 接近90% CR 亲本抗PD-1 (2202A08) 显著更低 单一PD-1阻断不够 Pembrolizumab类似物 显著更低 —IBI363 (2149)  (等摩尔剂量)0/8 (0%) 1只死亡 剂量探索（JMB2403）： • 1.3 mg/kg → 7/8 CR • 0.4 mg/kg → 7/8 CR • 0.13 mg/kg → 7/8 CR • 三个剂量均维持高效力，说明治疗窗口宽 IBI363剂量对照（安全性警示）： • 0.75 mg/kg → 疗效显著低于JMB2403 • 0.23 mg/kg → 疗效显著低于JMB2403 • 0.75 mg/kg组4只动物死亡 ⚠️ NCI-H292肺癌模型（E:T = 1:10）： • JMB2403 4 mg/kg → 6/7 CR (~90% TGI) • 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)分析：JMB2403组CD3+ T细胞数量显著高于同型对照和亲本PD-1组 💡 关键解读： JMB2403在两种肿瘤模型中均显著优于IBI363，且IBI363在高剂量下出现动物死亡，直接印证了"弱固有活性+条件性激活"策略的安全性优势。3.6 食蟹猴PK/PD/安全性（图6，3只雄性，4/12/30 mg/kg i.v.） PK特征： 参数 4 mg/kg 12 mg/kg 30 mg/kg 末端消除半衰期 29.8 h 49.5 h 73.2 h 首次给药Cmax 低 中 高 二次给药Cmax 显著降低 显著降低 显著降低 ADA（抗药抗体）： 三只动物在第二次给药前均检出ADA → 解释了二次给药暴露降低 PD（淋巴细胞增殖，Ki67+）： 细胞亚群 首次给药峰值 恢复时间 二次给药响应 CD8+ T Day 6-9 ↑ Day 14恢复 显著减弱 PD-1+ CD8+ T Day 6-9 ↑ Day 14恢复 显著减弱 CD16+CD56+ NK Day 6-9 ↑ Day 14恢复 显著减弱 CD4+CD25+FoxP3+ Treg Day 6-9 ↑ Day 14恢复 显著减弱 💡 关键解读： 所有增殖信号在两次给药间隔期内恢复至基线 → 无累积毒性。二次给药响应减弱 → 可能与IL-2受体脱敏(downregulation)和ADA有关。 安全性指标： • ❌ 无血管渗漏综合征 • ❌ 无肺水肿 • ❌ 无体重下降 • ❌ 无血压异常 • ❌ 无ECG异常 • ❌ 无肝肾功能异常 • ⚠️ 首次给药后血清IL-6短暂升高（<100 pg/mL）→ 判断为应激相关 • ⚠️ 二次给药后IL-6升高(547-2432 pg/mL) + IL-10升高 → ADA免疫原性相关3.7 可开发性对比（Table 2） 参数 IBI363 (2149) JMB2403 表达量 (mg/mL) 104346  (3.3倍) SEC单体纯度 (%) 85.799.1 nrCE-SDS IgG% 96.0 95.5 Fab Tm (°C) 82.7 81.2 疏水性 (min) 20.319.1  (更低=更好) 主峰iCIEF (%) 48.065.4 酸性峰 (%) 33.9 30.9 碱性峰 (%) 7.3 3.7 稳定性： • 25°C储存4周 → 单体纯度降低<2% • 40°C储存2周 → 单体纯度降低<2% • 3-5次冻融循环 → SEC/nrCE-SDS/iCIEF均无明显变化 💡 关键解读： JMB2403的表达量是IBI363的3.3倍，单体纯度从85.7%提升到99.1%，可开发性全面优于对照。这对CMC和商业化极为重要。四、Paper A 评价 维度 评分 理由 创新性 ⭐⭐⭐⭐⭐ 首个纳米抗体基IL-2Rβγ激动三特异性抗体，首个PD-1依赖且不依赖CD25的IL-2通路激活分子 数据完整性 ⭐⭐⭐⭐½ 体外+两种小鼠模型+猴PKPD，缺humanized mouse或syngeneic模型 机制阐释 ⭐⭐⭐⭐⭐ Cis-activation用两个精妙实验（结构完整性+PD-1预饱和）严格证明 安全性证据 ⭐⭐⭐⭐ 猴实验仅3只/剂量，n偏小；ADA问题需关注 可开发性 ⭐⭐⭐⭐⭐ 表达量346 mg/mL，纯度99.1%，稳定性极佳 临床转化潜力 ⭐⭐⭐⭐½ 对标IBI363已临床验证PD-1/IL-2赛道，JMB2403理论上更优 🔬 Paper B：Switch-IL-12 — FN-EDB门控的IL-12条件性激活 标题： Conditional activation of IL-12 through a Fibronectin-EDB dependent switch gate期刊： mAbs 2026, Vol.18, No.1, 2700812DOI：10.1080/19420862.2026.2700812通讯作者： Divya Mathur (Third Rock Ventures)合作单位： IONTAS (英国剑桥)、FairJourney Biologics (葡萄牙)、Certara、Netherlands Cancer Institute一、背景：IL-12的"双刃剑" IL-12是已知最强的Th1/CTL偏向性免疫刺激细胞因子，但临床开发屡屡受挫： 临床试验 结果 重组人IL-12 (rhIL-12) Phase I/II严重免疫相关毒性  → 多项试验提前终止 IL-12-Fc融合蛋白 需要宽治疗窗口设计 瘤内注射IL-12质粒 受限于递送效率 蛋白酶可切割前药IL-12 临床成功有限 核心矛盾： IL-12的系统毒性（IFN-γ风暴、肝毒性）限制了剂量，而有效抗肿瘤需要足够的局部浓度。二、Switch机制原理 与Paper A的cis-activation（同一细胞上PD-1结合→局部释放IL-2信号）不同，Paper B设计的是trans-activation gate（跨细胞/基质的开关）： 分子架构：┌─────────────────────────────────────────────────┐│  Targeting Arm (抗FN-EDB VHH)                    ││         ↕ knob-into-hole Fc异源二聚体            ││  Switch Arm (双特异性Fab)  ←──40aa linker──→ scIL-12 │└─────────────────────────────────────────────────┘OFF状态（无FN-EDB，如血液循环）：  Switch Arm Fab结合tethered scIL-12 → IL-12被遮蔽(mask) → 无受体激活ON状态（有FN-EDB，如肿瘤ECM）：  FN-EDB与Switch Arm竞争 → IL-12从遮蔽中释放(unmask) → 激活IL-12R  Targeting Arm高亲和力结合FN-EDB → avidity效应锁定ON状态 关键设计参数（QSP模型预测，图1c）： 参数 预测最优值 理由 Switch Arm对IL-12亲和力 KD ≈ 0.27 nM (高) 强遮蔽 → 系统暴露低 Switch Arm对FN-EDB亲和力 KD ≈ 160 nM (低) 需要肿瘤高浓度FN-EDB(100nM)来竞争置换 Targeting Arm对FN-EDB亲和力 KD ≈ 0.5 nM (高) 驱动肿瘤avidity结合三、抗体发现流程（七步走） Step 1: 筛选FN-EDB结合物        羊驼naive噬菌体文库 → 2-3轮溶液相筛选 → 17个独特scFv克隆        去选择：F789(无EDB的Fibronectin)、DNA、胰岛素Step 2: 构建5个germline库（HCDR1+HCDR2随机化）        理论多样性：5.2×10⁸ ~ 1.8×10⁹        交替筛选：scIL-12 ↔ FN-EDB（竞争洗脱用Ustekinumab）        去选择：DNA + F789        → 34个双特异性抗体Step 3: 初筛 → 鉴定H01克隆        特征：同时结合FN-EDB和IL-12中和表位        但亲和力太低，需亲和力成熟Step 4: 两阶段亲和力成熟        库A：LCDR1+LCDR2随机化 (3×10⁹)        库B：HCDR3+LCDR3随机化 (2.8×10⁹)        低严格度预筛选 → 重组合并 → 最终库1.7×10¹⁰ cfu        → Switch1克隆Step 5: 机器学习辅助优化        927个克隆的SPR off-rate数据 → ESM2嵌入 → 微调模型        预测高亲和力变体 → 48个合成验证        → Switch2克隆（单点HCDR2突变，IL-12亲和力提高9倍）Step 6: IgG格式验证（SPR全动力学）Step 7: 构建Switch-IL-12分子（scIL-12融合到Switch Arm N端，40aa linker）四、核心数据精读4.1 亲和力成熟历程（图2b） 抗体 起源 对FN-EDB KD 对scIL-12 KD 亲和力提升倍数 A03 (亲本FN-EDB binder) 初始筛选 ~200 nM 不结合 — H01 (初始双结合) A03改造 ~2000 nM ~5000 nM —Switch1 H01成熟180 nM2.91 nM FN-EDB: 11倍; IL-12: 1700倍Switch2 Switch1+ML优化250 nM0.33 nM IL-12再提升9倍 Benchmark对照： 抗体 靶点 KD L19 (临床验证抗FN-EDB) FN-EDB 234 nM Ustekinumab (临床抗IL-12/23) IL-12 029 nM 💡 关键解读： Switch2对IL-12的亲和力(0.33 nM)已与临床抗体Ustekinumab(0.29 nM)相当，对FN-EDB的亲和力(250 nM)与L19(234 nM)相当。这意味着Switch Arm本身就是一个"两个靶点的高亲和力双特异性抗体"。4.2 IL-12中和活性（图3b） 抗体 IFN-γ释放抑制 IC₅₀ 备注 Ustekinumab ~0.5 nM 临床金标准Switch2 ~0.5 nM与Ustekinumab相当Switch1 ~5 nM 弱10倍（因IL-12亲和力低） 💡 关键解读： Switch2能有效遮蔽IL-12，证明"mask"功能正常。4.3 FN-EDB依赖性IL-12可用性（图4，ELISA）⭐核心验证 实验设计： • Always ON对照：L19-IL-12（L19不能结合IL-12 → IL-12始终暴露） • Always OFF对照：Ustekinumab-IL-12（Ustekinumab高亲和力结合IL-12 → 始终遮蔽） • 测试条件1：抗Fc抗体包被 → 模拟血液循环（无FN-EDB） • 测试条件2：FN-EDB包被 → 模拟肿瘤ECM（有FN-EDB） 分子 无FN-EDB (OFF状态) 有FN-EDB (ON状态) 开关比(OFF/ON) Always ON (L19-IL-12) 高信号 高信号 ~1:1 (无开关) Always OFF (Ustekinumab-IL-12) 低信号 低信号 ~1:1 (始终关)Switch1 低信号(≈Always OFF)高信号(≈Always ON)~10:1 开关比Switch2 低信号(≈Always OFF) 中等信号(高浓度时) ~3:1 开关比 💡 关键解读： Switch1展现了理想的开关行为——在没有FN-EDB时与Always OFF无异，在有FN-EDB时与Always ON无异。Switch2因对IL-12亲和力太高，需要更高FN-EDB浓度才能有效置换，这恰恰是QSP模型预测需要优化的方向。4.4 细胞功能验证（图4e） • Switch1 + FN-EDB表达细胞 + NK-92细胞 → 剂量依赖性IFN-γ释放 ✅ • Switch1 + 无FN-EDB对照细胞 + NK-92细胞 → 无IFN-γ释放 ✅ • 结论： FN-EDB依赖的IL-12功能性unmask得到验证4.5 QSP体内药理学建模（图5）⭐⭐最有价值的部分 模型架构： • 三个房室：中央室(血液) / 外周组织室 / 肿瘤室 • 肿瘤室FN-EDB浓度设定为 100 nM（文献报道的肿瘤ECM浓度） • 参数化：Switch2实测亲和力 + ELISA数据拟合 核心预测（图5b）： 分子 系统IL-12R占有率(最大) 肿瘤IL-12R占有率(平均) 治疗指数(TI) 非遮蔽IL-12-Fc高 高低 （临床验证的窄窗口）Switch2低 (<20%)高 (~50%)显著改善 场景分析（7种参数扰动，图5h）： 场景 修改参数 系统IL-12R 肿瘤IL-12R TI变化 (1) Switch2基准 无修改 低 高 基准 (2) 完全遮蔽(k_mask=0) IL-12始终masked极低 中 TI↑↑ (3) +IL-12R亲和力降100倍 系统信号几乎消失 中 TI↑↑↑ (4) Targeting Arm不结合FN-EDB 无avidity驱动 高 低 TI崩溃 (5) Switch Arm不结合FN-EDB 无竞争置换 中 中 TI↓ (6) 遮蔽增强10倍 更强mask 极低 高 TI↑↑ (7) IL-12R kon降10倍 弱激动 极低 中 TI↑↑ 💡 关键解读： QSP模型清晰指出三个优化杠杆： 1. 更强的IL-12遮蔽 → 进一步降低系统性毒性 2. Attenuated IL-12 → 正交策略，降低固有活性 3. Targeting Arm高亲和力 → 不可或缺（avidity驱动肿瘤锁定）五、Paper B 评价 维度 评分 理由 创新性 ⭐⭐⭐⭐⭐ 首个trans-activation逻辑门控细胞因子，可逆ON/OFF开关概念新颖 数据完整性 ⭐⭐⭐⭐ 体外ELISA+细胞验证充分，但无体内药效数据（人IL-12不交叉小鼠受体） 机制阐释 ⭐⭐⭐⭐⭐ QSP建模极其出色，7场景参数分析提供了清晰的优化路线图 技术平台 ⭐⭐⭐⭐⭐ 噬菌体筛选+机器学习辅助设计，方法学可推广至其他细胞因子 临床转化潜力 ⭐⭐⭐ 仅概念验证阶段，需开发小鼠替代分子或人源化模型验证体内药效 局限性诚实度 ⭐⭐⭐⭐⭐ 明确讨论体外FN-EDB浓度比体内低100倍的局限性 🔍 两篇共性对比与底层逻辑并排对比表 维度 Paper A: JMB2403 Paper B: Switch-IL-12细胞因子 IL-2 (通过IL-2Rβγ) IL-12门控机制Cis-activation （同一细胞）Trans-activation （跨细胞/基质）门控抗原 PD-1（T细胞表面） FN-EDB（肿瘤ECM，100 nM）分子格式 三特异性IgG（抗PD-1 + 抗IL-2Rβ nb + 抗IL-2Rγ nb） 双Fab-IgG（Switch Arm双特异性 + Targeting Arm抗FN-EDB + tethered scIL-12）遮蔽策略 弱固有亲和力(KD~10⁻⁸M) + PD-1 avidity增强 双特异性Fab竞争结合（IL-12↔FN-EDB）"OFF"状态 血液循环中IL-2Rβγ几乎不激活 无FN-EDB时IL-12被Switch Arm mask"ON"状态 PD-1ʰⁱᵍʰ T细胞→局部浓度暴增→激活 FN-EDB结合→竞争置换→IL-12释放体内验证 ✅ 两种小鼠肿瘤模型 + 食蟹猴PK/PD ❌ 仅体外+QSP建模（人IL-12不交叉小鼠）关键定量 CR率87.5%(A375)、EC₅₀=0.2nM(T细胞)、安全性优异 开关比~10:1(Switch1)、QSP预测TI显著改善对标分子 IBI363 (2149) 非遮蔽IL-12-Fc、L19-IL-12优势细胞 CD8+ T细胞 + NK细胞 NK细胞(通过IL-12R)规避的细胞 Treg（不结合CD25） 全身性IL-12R+细胞（遮蔽状态）共同底层逻辑 🧠 传统思路：工程化细胞因子 → 调低亲和力 → 减少毒性                                ↓                        但仍然系统性active → 毒性天花板两篇新思路：  Step 1: 刻意将细胞因子受体激动活性做得"很弱"（弱到系统无效）  Step 2: 设计一个"开关"——只有在特定微环境标志物存在时，局部浓度暴增  Step 3: 弱活性 × 局部高浓度 = 条件性有效激活  Step 4: 离开微环境 → 回到弱活性状态 → 安全本质：用"空间控制"替代"亲和力调优"来解耦疗效与毒性两种门控策略的选择逻辑 场景 推荐策略 理由 靶细胞表面有特异性标志物（PD-1, TIM-3, LAG-3等）Cis-activation  (Paper A模式) 标志物与细胞因子受体在同一细胞→avidity直接驱动 靶标在ECM/基质中（FN-EDB, Tenascin-C等）Trans-activation  (Paper B模式) 需要跨细胞/基质的开关机制 需要同时激活多种免疫细胞 Cis更灵活 可直接桥接多种受体 需要可逆/动态调控 Trans更优 抗原结合/解离动态平衡 💡 延伸思考1. JMB2403 vs IBI363：谁更best-in-class？ 从已发表数据看： 指标 JMB2403优势 IBI363优势 三特异性格式 ✅ 同时靶向PD-1+IL-2Rβ+IL-2Rγ 仅PD-1+IL-2变体 对活化T细胞EC₅₀ ✅ 0.2 nM (5.5倍更强) 1.1 nM NK细胞激活 ✅ EC₅₀=6.4 nM (显著) 几乎无 Treg激活 ✅ 极弱（不结合CD25） 略增强 可开发性 ✅ 表达量3.3倍，纯度99.1% vs 85.7% — 临床验证 ❌ 仅临床前 ✅ 已进入临床 人体安全性数据 ❌ 仅猴3只/剂量 ✅ 有临床安全性数据 判断： JMB2403在机制优雅度和临床前数据上确实更接近"best-in-class"，但最终需要头对头临床试验验证。IBI363的临床先发优势不容忽视。2. ADA问题：猴实验的警示 JMB2403在食蟹猴中所有3只动物均产生ADA，导致二次给药暴露显著降低。这提示： • 纳米抗体虽免疫原性低，但三特异性格式的新抗原性需关注 • 临床方案可能需要考虑ADA监测 • 人源化程度（框架同源性83.5%/87.6%）仍有提升空间3. Switch平台的扩展性 Paper B讨论部分明确指出该平台可推广： 细胞因子 受体复合物 潜在门控抗原 状态 IL-12 IL-12Rβ1+IL-12Rβ2 FN-EDB 本篇验证 IL-18 IL-18Rα+IL-18Rβ ? 文献已引用类似工作 Type I IFN IFNAR1+IFNAR2 ? 文献已引用 IL-2 IL-2Rβ+IL-2Rγ PD-1 (Paper A) 已验证 IL-15 IL-15Rα+IL-2Rβ+γc ? 潜在方向4. 中国biotech的角色 • JMB2403 → 上海君佑生物制药（Jeyou Pharmaceutical） • IBI363 → 信达生物（Innovent，原文引用为"2149"） • 两篇论文显示中国公司在PD-1/细胞因子融合赛道处于全球第一梯队📚 原文信息 Paper A Paper B标题 JMB2403, a potential best-in-class PD-1-dependent IL2Rγ-activating tri-specific antibody Conditional activation of IL-12 through a Fibronectin-EDB dependent switch gate期刊 mAbs 2026, 18:1, 2709956 mAbs 2026, 18:1, 2700812DOI 10.1080/19420862.2026.2709956 10.1080/19420862.2026.2700812关键词 Immunocytokine; IL-2Rβγ agonist; PD-1; tri-specific antibody Conditional activation; DUAL Fab; IL-12 编者按： 本周两篇论文代表了抗体-细胞因子融合领域的范式转变——从"engineering the cytokine"到"engineering the spatial context"。JMB2403用三特异性格式实现了PD-1依赖的cis-activation，在两种肿瘤模型中CR率达87.5%且安全性优异；Switch-IL-12则用双特异性Fab竞争机制实现了FN-EDB依赖的可逆ON/OFF开关，QSP建模预测治疗指数显著优于传统IL-12-Fc。两条路径殊途同归：不是让细胞因子更强，而是让它只在正确的地方变强。 整理：每周抗体文献精读 | 2026年第32周公众号排版建议：代码块可用深色背景，表格可用浅灰交替行，关键数据加粗标红