BG-T187

李昀 史晨瑾 | 撰文 又一 | 编辑 8月10日，百济神州宣布与美国biotech Revolution Medicines达成一项临床合作。 这笔deal有些不同寻常。 截至今年7月底，Revolution的市值已经逼近400亿美元，甚至一度超过百济。2026年初，它还曾卷入一场接近300亿美元的并购传闻。几个月后，核心产品daraxonrasib的胰腺癌Ⅲ期研究公布结果，上市申请获FDA受理。 至少在资本市场的定价里，坐在谈判桌两边的，已经是两个同一量级的玩家。 但在这笔合作中，Revolution却决定把自己的一款核心RAS(ON)抑制剂放到百济的体系里，由百济全额出资并主导一项全球注册性Ⅲ期临床。 作为合作的一部分，百济获得Revolution四款临床阶段RAS(ON)抑制剂在部分亚洲市场的独家开发及商业化权益。双方还将推进多项联合治疗，把各自的管线组合起来。 行业关心的问题远超deal本身：一个市值一度超过百济、手握全球最热门RAS资产之一、并不缺合作对象的biotech，为什么愿意把自己的全球Ⅲ期交给百济？ -01- 跑得太快之后 Revolution也许是今年各大行业会议上最受关注的一家biotech。 在今年的ASCO大会上，公司RASolute-302试验公布完整结果时，现场响起持久掌声，与会者起身致意。 过去四十余年，RAS一直被视作最难攻克的肿瘤靶点之一。Revolution的快速崛起，让这个曾经被认为“不可成药”的靶点重新回到全球肿瘤研发的中心。 但Revolution的问题，恰恰来自它跑得太快。 目前，公司已有四款RAS(ON)抑制剂进入临床，其中daraxonrasib和zoldonrasib已经进入注册性Ⅲ期。随着多个项目同时向全球后期开发推进，临床中心铺设、患者入组、跨区域监管协调、数据管理和注册申报，都开始迅速消耗组织资源。 一家biotech可以在几年内因为几个成功的分子迅速崛起，但全球临床开发能力很难以同样的速度被复制，真正开始变得稀缺的，是如何同时把这些资产快速推过全球临床。 而这恰好是百济过去十多年一直在搭建的能力。 -02- Revolution看中了百济什么？ 百济内部一套已经运行多年的全球临床开发体系。百济内部把它称为——“临床高速公路”。 从试验启动、患者入组、数据管理到注册申报，这套体系试图将全球临床开发的不同环节连接成一个闭环。 Revolution并不是一家没有全球开发经验的公司。恰恰因为已经做过大量global development，也长期使用全球CRO体系，它更容易理解全球临床开发真正的瓶颈在哪里。 百济的模式则有些不同。过去十多年，它一直试图把大量原本交由外部CRO完成的能力建立在公司内部。 百济2025年半年报显示，公司拥有超过3700人的内部全球研发团队，在六大洲开展试验，并与超过45个国家的监管机构和研究人员合作。 其中，泽布替尼的临床开发覆盖全球30多个国家和地区，入组超过7000例患者；替雷利珠单抗则在35个国家和地区开展70项试验，入组超过1.4万例受试者。从启动、入组，到数据管理和注册申报，百济已经完整跑过多次大规模、多区域临床开发。 按照百济此前披露的数据，这套体系可以将临床开发周期较行业平均水平缩短约30%。 对于一个普通早期项目，几个月的时间差可能还没有那么直观。但对于已经进入注册性Ⅲ期、面对大适应症的核心资产来说，上市时间每向前移动一天，都可能意味着可观的商业价值。 这或许是Revolution开始认真研究这条“高速公路”的原因。 -03- 百济不是CRO 但如果需要的只是临床执行能力，全球有大量CRO可以提供服务。为什么要找一家有同类竞品的创新药公司？ 对于百济来讲，如果只是把自己的全球临床团队拿出来，替另一家公司执行一个Ⅲ期项目，然后按照服务合同收费，那么百济过去十多年搭建的全球研发体系，最终只是变成了一项临床外包业务。 这显然不是这笔deal的逻辑，双方最终设计出来的是另一种交换方式。 Revolution的产品进入百济的“临床高速公路”；作为交换的一部分，百济获得四款临床阶段候选药物在部分亚洲市场的独家开发及商业化权益。 日本、韩国不在授权范围内。Revolution还将获得开发及销售里程碑付款，以及分级特许权使用费。与此同时，百济将全额出资并主导其中一款RAS(ON)抑制剂的全球注册性Ⅲ期研究。具体是哪一个项目，目前双方尚未对外披露。 在Revolution后续部分全球Ⅲ期项目中，百济也将参与全球临床入组，其中主要承担中国部分的患者入组。 这也意味着，百济花了十多年搭建的临床基础设施，第一次开始显现出另一种价值：它不仅可以开发药，也可以成为交易的一部分。 但这次合作更像一次试跑，未来依然充满变数。 Revolution并不会因为一次深度的接触，就把大量核心资产全部交出去。百济首先主导一项全球注册性Ⅲ期研究，让Revolution真正看到这条“临床高速公路”究竟能跑多快。如果患者入组、临床推进和全球执行效率最终被验证，合作的空间自然可以继续扩大。 这也让这项全球Ⅲ期有了超出单个项目本身的意义。 但对百济而言，另一笔账也需要等到更晚才能算清。Regional rights并不意味着低成本获得资产：百济需要为其中一项全球Ⅲ期全额出资，同时承担后续开发投入。用全球开发资源换取这些权益是否划算，最终仍要等产品真正走向商业化才能回答。 更值得注意的是，对于一家手握热门资产的biotech来说，在产品价值尚未完全兑现之前，regional rights本身也是未来的谈判筹码。Revolution愿意在此时拿出部分亚洲权益，说明它对全球开发能力存在现实需求；但反过来看，也意味着这些权益可能并不是双方眼中这笔交易最核心的价值。 这场交易中，对百济而言，最核心的价值是什么？ -04- 百济想得到什么？ RAS已经成为全球肿瘤研发最受关注的前沿赛道之一，而Revolution已经占据了其中一个重要位置。 如果从头建立一套RAS(ON)抑制剂平台，再一路推进到后期临床，需要巨大的时间成本。通过这次合作，百济获得的不只是部分亚洲权益，也获得了与Revolution核心RAS(ON)资产开展联合治疗的机会。 Revolution的相关药物目前尚未上市。对于尚未商业化的创新药，即使其他公司看到了潜在的联合治疗机会，也无法简单地从市场上获得药物开展临床研究。想要做combination，首先需要进入对方的合作体系。 而百济用自己的全球开发能力，换到了进入Revolution创新生态的入口。 根据双方披露的信息，两家公司将评估百济特定候选药物与Revolution四款临床阶段RAS(ON)抑制剂的联合治疗。目前已经明确的方案包括：百济的MTA协同PRMT5抑制剂BGB-58067及EGFR×MET×MET三特异性抗体BG-T187，与daraxonrasib或zoldonrasib联用。 为什么首先选择这两个组合？ BGB-58067与RAS(ON)抑制剂之间存在较为明确的生物学互补逻辑。 在胰腺导管腺癌（PDAC）中，MTAP缺失与KRAS突变存在一定比例的共现，这为同时针对两个分子特征提供了潜在的精准治疗空间。 更重要的是，同类联合方案已经出现早期临床信号。 今年ASCO上，Tango Therapeutics公布了MTA协同PRMT5抑制剂vopimetostat与Revolution两款RAS(ON)抑制剂联合治疗PDAC和NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期结果。在疗效可评估的daraxonrasib联合组中，12例PDAC患者ORR达到92%，DCR达到100%；zoldonrasib联合组27例疗效可评估患者的ORR为52%，DCR为96%。 尽管样本量仍小，距离判断最终临床价值尚早，但在后线治疗效果长期有限的胰腺癌中，这一信号已经足够引人关注。百济选择BGB-58067进入这一组合，也因此具有比较直接的开发逻辑。 另一个组合BG-T187，则从RAS通路的上游切入。 BG-T187是一款EGFR×MET×MET三特异性抗体。如果说RAS(ON)抑制剂直接作用于RAS，那么BG-T187针对的EGFR和MET位于其上游。在RAS抑制背景下，EGFR、MET等RTK通路的反馈激活或旁路信号，可能参与耐药形成。 因此从机制上看，BG-T187与RAS(ON)抑制剂联用，存在形成上下游协同阻断、抑制部分反馈或旁路信号的可能性。 仔细看这两个联合治疗方向，会发现百济并不是简单地进入RAS赛道，而是在寻找自己的管线与Revolution核心资产之间可以形成协同的切口。 PRMT5组合已经有同类机制的早期临床数据作为参照；EGFR/MET三抗则试图从RAS通路上游寻找联合治疗空间。 对于百济而言，这可能比单纯拿到regional rights更重要：它无需从零开始建立RAS(ON)平台，就获得了用自己的管线与这一领域领先资产进行组合开发的机会。 -05- “高速公路”的未来 “临床高速公路”真正值得关注的，也许不只是百济多了一项可以拿上谈判桌的资产，而是它是否提供了一种新的BD交易方式。 对于大部分biotech而言，全球临床开发一直是创新走向全球的瓶颈之一。自建全球临床体系投入巨大，而借助CRO，又长期面临成本、效率以及跨区域协调等方面的挑战。过去，这个问题更多被看作药企自身需要补齐的一项能力；但如果一家已经建立全球开发体系的公司，可以把这套能力作为合作的一部分开放给其他biotech，它实际上提供了第三种可能：全球临床开发能力本身，也可以进入BD交易的价值交换体系。 但这种模式要被复制，还有一个更现实的问题：如何给“临床高速公路”定价。 临床开发能力不像一个分子，有相对清晰的权益边界。它的价值体现在速度、执行效率、全球患者入组以及注册能力中，但这些能力究竟值多少regional rights、多少开发权益，很难形成统一的衡量标准。百济需要证明的不只是这条路跑得快，还要让交易对手认可：使用这套体系本身，值得付出足够的对价。 Revolution提供了一个样本，但还远远不足以证明这是一种可以规模化复制的交易模式。对于那些既无力自建全球开发体系、又希望更快进入全球临床的biotech而言，“临床高速公路”最终会成为传统CRO和自建团队之外的一种新选择，还是仅仅适用于少数拥有特殊资源禀赋的大型biopharma，仍需要更多交易和项目来验证。

本文依据公开资料整理，仅用于医药行业信息交流与专业知识分享，不构成诊疗建议、投资建议或对相关药物、交易及商业价值的最终评价。临床开发、监管状态、交易进展和研究数据可能持续变化，应以企业、监管机构和正式学术发表的最新信息为准。 8月10日，BeOne Medicines与Revolution Medicines宣布一项多部分合作。 合作涉及Revolution Medicines目前全部四款临床阶段RAS(ON)抑制剂：多选择性RAS(ON)抑制剂daraxonrasib、KRAS G12D选择性zoldonrasib、KRAS G12C选择性elironrasib，以及KRAS G12V选择性RMC-5127。双方一方面将在部分亚洲市场开展区域开发和商业化合作，另一方面还将把这些RAS(ON)抑制剂与BeOne自己的肿瘤资产进行联合开发。已经明确列出的组合包括MTA协同PRMT5抑制剂BGB-58067，以及EGFR×MET×MET三特异性抗体BG-T187，分别与daraxonrasib或zoldonrasib组合。 此外，BeOne还将出资并负责执行其中一款Revolution Medicines RAS(ON)抑制剂的全球注册性Phase III研究。 这使这次合作和普通的区域License有明显区别。 BeOne拿到的并不只是几款药在亚洲部分市场的销售机会，也在实际进入Revolution Medicines全球RAS临床开发体系。公开公告没有披露明确首付款金额，仅说明Revolution Medicines未来可以获得开发和销售里程碑以及区域净销售额的分级特许权使用费；Revolution Medicines仍保留授权区域之外的全球开发和商业化权益，日本和韩国也明确不在这次授权区域中。 如果只从交易条款看，这是一项区域合作。 但从药物研发角度看，它发生在RAS药物发展史一个更重要的节点上： 直接RAS抑制已经从“这个靶点能不能做成药”，进入“怎样覆盖更多突变、怎样进入更早治疗线次，以及怎样通过组合治疗延缓耐药”的阶段。 BeOne此次加入的，正是这场竞争的后一阶段。 RAS为什么曾经长期被称为“不可成药靶点” RAS并不是一个新发现的癌基因。 KRAS、NRAS和HRAS属于小GTP酶家族，在细胞信号传导中相当于一个分子开关。RAS结合GDP时主要处于相对不活跃的“OFF”状态；通过鸟嘌呤核苷酸交换后结合GTP，则进入活化的“ON”状态，并进一步激活RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等下游信号，推动细胞增殖、生存和代谢。 正常细胞中的RAS会在ON和OFF之间循环。 致癌突变则会破坏这种调节。 最典型的KRAS第12位密码子突变会降低GTP水解效率，使蛋白更长时间维持在活化状态，并持续向下游发送增殖信号。胰腺导管腺癌尤其依赖RAS，超过90%的肿瘤存在致癌RAS突变；结直肠癌和非小细胞肺癌中也存在大量KRAS驱动亚群。 问题在于，RAS的蛋白结构并不像传统激酶。 很多成功的小分子靶向药，例如EGFR、ALK或者BRAF抑制剂，都可以利用相对明确的酶活性口袋进行药物设计。RAS表面长期被认为缺乏足够深、足够稳定、又能被小分子选择性利用的结合口袋；与此同时，细胞内GTP和GDP浓度较高，与核苷酸直接竞争也非常困难。 因此，尽管KRAS是人类肿瘤中最常见的致癌驱动之一，它却经历了数十年的直接药物开发失败。 真正改变这个局面的，是KRAS G12C。 G12C首先证明了RAS可以被直接抑制，但也暴露了第一代设计的边界 KRAS G12C的特殊性来自第12位由甘氨酸变成半胱氨酸。 这个新出现的半胱氨酸给药物化学提供了一个可以形成共价键的反应位点。研究人员进一步发现，KRAS G12C的switch-II区域存在一个可以利用的变构口袋。 sotorasib和adagrasib等药物由此出现。 它们能够与KRAS G12C形成不可逆共价结合，并把蛋白稳定在GDP结合的非活化状态。sotorasib在2021年成为首个获FDA批准的KRAS G12C直接抑制剂，结束了KRAS长期“不可成药”的历史；adagrasib随后也进入临床。 但这套设计有一个天然前提： 药物需要等KRAS G12C进入GDP结合的OFF状态，然后把它锁住。 因此，这类药物经常被称为RAS(OFF)抑制剂。 G12C能够在GDP和GTP状态之间保持一定循环，使这一策略成立；但G12D、G12V等其他常见突变没有同样的半胱氨酸反应位点，生化特征也不完全相同。 于是，第一个RAS药物突破解决的实际上只是RAS问题的一部分： KRAS G12C可以直接抑制。 它还没有解决： G12D怎么办？ G12V怎么办？ 多个RAS突变能不能用同一种药覆盖？ 如果肿瘤通过上游受体重新激活RAS，怎么办？ 已经处于GTP活化状态的RAS能不能直接被药物抓住？ Revolution Medicines的RAS(ON)平台，正是从这些问题出发。 RAS(ON)最大的变化，是直接瞄准正在工作的GTP-RAS Revolution Medicines采用的是一种不同于传统RAS(OFF)抑制剂的tri-complex，也就是“三元复合物”机制。 这类分子首先结合细胞内大量存在的cyclophilin A（CYPA），随后由药物-CYPA复合物识别处于GTP结合状态的活化RAS，形成一个新的三元复合物。 CYPA本身并不是传统意义上的肿瘤靶点。 在这里，它更像被小分子“借用”的一个细胞内蛋白表面。 最终形成的CYPA—药物—RAS复合物会遮挡RAS与下游效应蛋白相互作用所需要的界面，从而阻断致癌信号。相关结构和药理研究将这类药物描述为一种molecular glue式机制。 这带来一个非常重要的概念变化。 传统G12C RAS(OFF)药物主要等待RAS进入非活化状态后将其锁住。 RAS(ON)抑制剂则尝试直接捕捉正在进行致癌信号传递的GTP-RAS。 这种机制并不自动意味着RAS(ON)一定优于RAS(OFF)，但它扩大了药物化学可以处理的RAS状态和突变范围。 Revolution Medicines因此搭出了两层产品结构： 一层是multi-selective，多选择性RAS(ON)抑制剂； 另一层是mutant-selective，针对特定RAS突变的选择性RAS(ON)抑制剂。 daraxonrasib属于第一类。 zoldonrasib、elironrasib和RMC-5127则属于第二类。 这也是BeOne此次一次性合作四款资产的重要背景。 daraxonrasib已经把RAS(ON)从机制概念推进到了Phase III生存获益 四款药里，目前临床成熟度最高的是daraxonrasib，也就是此前的RMC-6236。 它是一款口服、非共价、RAS(ON)多选择性tri-complex抑制剂，可以抑制多种致癌RAS变体，而不是只针对一个KRAS亚型。 真正改变它开发地位的是胰腺癌Phase III。 RASolute 302是一项全球随机、开放标签Phase III研究，共纳入500例既往接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌患者，比较daraxonrasib与研究者选择的标准化疗。 在RAS G12亚组中，daraxonrasib组中位OS达到13.2个月，对照组为6.6个月，死亡风险比HR为0.40；中位PFS分别为7.3个月和3.5个月，HR为0.45。整体研究人群结果同样显著。≥3级不良事件发生率为61.8%，对照化疗组为69.6%；治疗相关不良事件导致停药分别为1.2%和11.2%。 这组数据具有两层意义。 第一层是临床意义。 转移性胰腺癌长期缺乏真正有效的后线精准治疗，而daraxonrasib在随机Phase III中将中位OS由约6个多月提高到13.2个月。 第二层则是整个RAS药物开发领域的意义。 RAS(ON)不再只是“一个有趣的新化学机制”。 它已经产生了随机Phase III层面的PFS和OS获益。 Revolution Medicines已经向FDA提交daraxonrasib NDA，FDA接受审评；EMA也通过Cancer Medicines Pathfinder项目启动分阶段审评。与此同时，公司已经将daraxonrasib向一线转移性胰腺癌、辅助治疗和非小细胞肺癌等多个场景扩展。 所以BeOne现在进入的并不是一个尚未完成临床验证的平台。 它加入的是一套已经拥有晚期临床核心资产，而且正在从单药注册向多癌种、多线次扩张的RAS产品体系。 四款药不是简单重复，而是在覆盖不同的RAS突变层级 Revolution Medicines目前临床阶段的四款RAS(ON)抑制剂，可以理解成一个矩阵。 daraxonrasib：多选择性。 它面向多种常见RAS突变，而不是只解决一个突变亚型，因此具有覆盖更广患者群体的潜力，目前最成熟的开发方向是胰腺癌，同时也在推进NSCLC等实体瘤。 zoldonrasib：G12D选择性。 KRAS G12D是胰腺癌最重要的RAS亚型之一，也广泛存在于结直肠癌和部分肺癌。zoldonrasib是一款口服、共价、RAS(ON) G12D选择性抑制剂，目前已经进入多个后期开发路径。Revolution Medicines已经启动其与标准化疗联合的一线转移性胰腺癌全球Phase III RASolute 305，并推进与daraxonrasib构成RAS(ON)双联的Phase III RASolute 309。 它在肺癌中也正在快速推进。 截至2026年5月的数据，zoldonrasib联合pembrolizumab和含铂双药化疗用于一线RAS G12D NSCLC，在疗效可评估患者中报告了82%的确认加待确认ORR和100%的DCR，目前已经进入全球Phase III RASolve 308。由于随访时间仍短，这些数据目前主要用于支持继续开发，不能与成熟随机研究直接比较。 elironrasib：G12C选择性。 G12C已经是RAS药物竞争最成熟的领域，因此它需要面对sotorasib、adagrasib以及其他后续G12C药物的直接竞争。elironrasib选择的是RAS(ON) G12C共价抑制路线。Revolution Medicines在2026年披露的一线NSCLC联合pembrolizumab和含铂化疗数据中，39例具有至少14周随访的患者确认ORR为85%、DCR为97%，6个月PFS率初步达到95%；全球Phase III RASolve 307计划于2026年第四季度启动。 RMC-5127：G12V选择性。 G12V长期缺乏直接选择性靶向药。RMC-5127目前仍处在首次人体研究早期阶段，截至2026年7月20日，Revolution Medicines表示各已评估剂量水平耐受性良好，尚未观察到剂量限制性毒性，并在多个肿瘤类型中看到早期客观缓解信号；公司计划2026年下半年确定单药推荐Phase II剂量，初步临床数据预计2027年正式披露。 所以这次合作不是BeOne拿到“四个类似的KRAS药”。 它拿到的是： 一个多选择性RAS(ON)核心资产 + G12D、G12C、G12V三个突变选择性资产。 这基本覆盖了当前最重要的一批RAS驱动肿瘤亚群。Revolution Medicines披露，在RAS突变NSCLC中，G12C、G12D和G12V三类突变合计占比超过70%。 为什么有了这么强的单药，开发仍然迅速转向组合治疗 RAS靶向药物的发展很容易产生一个误解： 既然已经可以直接关闭核心致癌驱动，为什么还需要联合治疗？ 答案来自肿瘤信号网络本身。 RAS虽然是很多肿瘤最关键的驱动节点之一，但它并不是一个孤立开关。 一旦RAS-MAPK信号被药物强烈压制，细胞会通过上游受体酪氨酸激酶、旁路PI3K-AKT信号、RAS本身的二次改变、下游通路重激活，以及克隆选择等方式重新建立增殖能力。 这种适应性反馈在KRAS药物开发中已经被反复观察到。 更直接的证据来自G12C领域。 在结直肠癌中，单独使用KRAS G12C抑制剂的效果明显弱于肺癌，一个重要原因就是EGFR反馈激活迅速重新驱动MAPK通路。随后KRAS G12C抑制剂与EGFR抗体联合成为提高疗效的重要策略。 这说明一个核心事实： 直接抑制RAS，并没有消灭肿瘤网络的适应能力。 所以RAS药物真正进入成熟阶段之后，竞争不会停留在“谁的单药ORR更高”。 下一步必然是组合： RAS + 化疗； RAS + 免疫治疗； RAS + EGFR/MET； RAS + PRMT5； RAS(ON) + RAS(ON)； 甚至未来更多针对具体耐药机制的组合。 Revolution Medicines目前已经在做这件事。 其现有临床合作伙伴还包括Summit Therapeutics、Tango Therapeutics和Bristol Myers Squibb，涉及PD-1/VEGF双抗、MTA协同PRMT5抑制剂等多种联合策略。 BeOne现在加入的也是同一张组合网络。 BGB-58067为什么会和RAS(ON)放在一起 BeOne计划拿出的第一款组合资产是BGB-58067。 这是一款MTA协同PRMT5抑制剂，目前处于Phase I开发阶段。 理解它为什么适合和RAS抑制剂组合，需要先理解MTAP缺失。 MTAP编码甲硫腺苷磷酸化酶，参与甲硫氨酸和腺嘌呤补救代谢。很多肿瘤会发生9p21区域缺失，而MTAP与经典抑癌基因CDKN2A位置相邻，因此两者经常共同缺失。 MTAP缺失后，细胞内MTA积累。 MTA本身能够部分抑制PRMT5，于是MTAP缺失肿瘤中的PRMT5已经处于一种“被压低但仍然必需”的状态。针对MTA环境设计的PRMT5抑制剂，可以进一步压制这一依赖，同时减少对MTAP正常细胞的影响。 这构成了MTA-cooperative PRMT5 inhibitor的基本选择性窗口。BeOne将BGB-58067定位为具备MTA协同性、选择性和脑穿透潜力的PRMT5抑制剂。 更重要的是，RAS突变和MTAP缺失并不是互不相关的两个分子事件。 已有研究显示，MTAP缺失和KRAS驱动可以共同形成对MTA协同PRMT5抑制与KRAS靶向的组合脆弱性；独立CRISPR药物组合筛选也发现MAPK通路抑制与PRMT5抑制在MTAP缺失背景下可以产生协同效应。 Tango Therapeutics已经在临床中将其MTA协同PRMT5抑制剂vopimetostat分别与daraxonrasib和zoldonrasib联合，用于MTAP缺失、RAS突变的胰腺癌和肺癌。 所以BeOne选择BGB-58067，并不是简单把两个公司最热门的小分子放在一起。 它对应的是一个更加精准的患者定义： RAS驱动 + MTAP缺失。 在这类肿瘤里，RAS(ON)负责压制核心致癌信号，PRMT5抑制则利用MTAP缺失产生的合成致死样代谢依赖。 如果临床上能够建立足够治疗窗，这类组合有机会把RAS治疗从“按KRAS突变分型”进一步推进到“按KRAS + 共突变背景进行双重分子分型”。 不过，目前BeOne与Revolution的BGB-58067组合仍处于计划阶段，尚不能根据机制协同性推断人体疗效。 BG-T187走的是另一条路线：同时压制RAS上游的EGFR和MET反馈 BeOne准备拿出的第二款资产BG-T187，则完全属于另一种药物形态。 它是一款EGFR×MET×MET三特异性抗体，目前处于Phase I阶段。 所谓EGFR×MET×MET，并不是三个不同靶点，而是同时结合EGFR，并通过两个不同结合位点对MET进行双表位识别。BeOne将这种设计描述为对MET的biparatopic结合，希望强化MET信号抑制，同时覆盖EGFR和MET两个经典受体酪氨酸激酶驱动轴。 把它与daraxonrasib或zoldonrasib结合，逻辑与PRMT5完全不同。 这里处理的是RAS上游反馈和旁路重激活。 RAS-MAPK受到抑制后，EGFR等受体酪氨酸激酶可能通过反馈增强重新推动MAPK信号。KRAS抑制剂在结直肠癌中之所以经常需要与EGFR抑制剂联合，就是这一机制的临床体现。 MET同样是肿瘤细胞重要的受体酪氨酸激酶，可以连接RAS-MAPK和PI3K-AKT等通路。理论上同时覆盖EGFR和MET，可以减少肿瘤通过多个上游RTK重新恢复信号的空间。 因此： RAS(ON) + PRMT5主要利用的是共同分子脆弱性； 而RAS(ON) + EGFR/MET主要尝试阻断适应性反馈和旁路逃逸。 两种组合指向的是完全不同的耐药生物学。 这也说明BeOne与Revolution的合作，并不是围绕某一个固定双药方案展开。 它更像在建立一个“RAS为中心、周围连接多种耐药节点”的组合开发框架。 RAS(ON)内部甚至已经开始出现“同一通路双药联合” Revolution Medicines自己的开发策略还提供了一个更有意思的例子。 在G12D胰腺癌中，公司正在推进zoldonrasib + daraxonrasib的RAS(ON)双联。 两款药都直接作用于RAS。 为什么还要同时使用？ 因为两者的覆盖方式不同。 zoldonrasib对G12D具有突变选择性； daraxonrasib则是多选择性RAS(ON)抑制剂，可以更广泛压制RAS信号。 这种组合试图通过“突变选择性深度抑制 + 广谱RAS网络压制”的方式，降低残余RAS信号以及克隆逃逸的机会。 Revolution Medicines已经根据Phase I/II初步结果启动全球Phase III RASolute 309，用于既往接受治疗的RAS G12D转移性胰腺癌。 这件事反映出RAS领域已经发生了一个明显变化： 以前的核心任务是终于找到一个可以直接打RAS的药。 现在开始讨论的是： 一个RAS药够不够？ 要不要广谱和选择性一起打？ 要不要再封上游？ 要不要再打旁路依赖？ 不同共突变应该配哪一种组合？ 药物研发的问题已经从“成药性”升级到了“治疗架构”。 但RAS(ON)同样会产生耐药 直接作用活化RAS，并不意味着能够消除肿瘤进化。 2026年发表的一项daraxonrasib耐药研究，对40例患者治疗前和治疗结束后的配对样本进行了分析，其中18例观察到复发性分子改变。 研究发现，RAS(ON) tri-complex inhibitor本身也可以产生与三元复合物形成相关的耐药改变，也可以通过其他方式恢复RAS-MAPK信号。 这件事非常重要。 RAS(ON)相对于第一代RAS(OFF)改变的是药物抓住RAS的方式。 它没有改变癌症治疗的基本规律： 只要存在残余肿瘤细胞，只要肿瘤具有足够基因和表型异质性，持续药物压力最终仍可能筛选出能够生存的克隆。 所以组合治疗不是为了让RAS(ON)看起来“更复杂”。 它实际上是下一阶段延长疾病控制时间的必然方向。 同时也要警惕另一个问题： 组合越多，毒性并不会自动保持简单。 RAS抑制剂、PRMT5抑制剂、EGFR/MET抗体、化疗和免疫药都有各自安全性谱。临床开发最终需要证明的是治疗指数，而不是机制图上有多少个被同时阻断的节点。 为什么是BeOne来做这件事 这笔合作还有一个容易被忽略的部分： Revolution Medicines自己并不是一家缺钱或者缺临床资产的小Biotech。 截至2026年6月30日，公司拥有约39亿美元现金、现金等价物和有价证券；仅2026年4月，公司股票和可转债融资总额就达到22.25亿美元。它已经搭建美国商业化基础设施，并为daraxonrasib潜在上市做准备。 因此，它与BeOne合作并不能简单解释为“找一家大公司出钱”。 Revolution Medicines在公告中给出的理由更接近两个能力补充： 亚洲区域商业化覆盖，以及全球临床开发执行能力。 BeOne目前已经在六大洲建立团队，其内部开发体系覆盖全球临床运营和商业化。此次合作中特别明确的一点是：BeOne将出资并执行一项Revolution Medicines RAS(ON)抑制剂的全球注册性Phase III。 这件事的象征意义甚至高于亚洲权益本身。 很多中国Biotech早期全球化的典型路径是： 自己发现资产； 在中国完成早期研究； 然后将海外权益License-out给欧美Pharma或Biotech，由对方负责全球后期开发。 而这里出现了相反方向的一部分能力流动： 一家美国晚期临床Biotech把自己的核心临床资产交给BeOne负责一项全球注册性Phase III。 BeOne在这个关系中的角色已经不是“亚洲合作伙伴”这么简单。 它提供的是临床开发基础设施。 这也是为什么官方公告特别使用了“fully in-house development superhighway”来描述其开发体系。 当然，一项合作本身还不能证明这种模式已经成为行业趋势。 但它至少说明，BeOne过去十多年建立全球临床运营能力之后，现在开始有机会把这套体系作为一种可以承接外部资产的战略能力使用。 这一点会在下一篇BeOne发展史里进一步展开。 为什么Revolution Medicines不直接自己做整个亚洲市场 对Revolution Medicines来说，这笔合作同样有明确逻辑。 公司目前同时推进daraxonrasib、zoldonrasib、elironrasib、RMC-5127多个项目，而且已经进入大量全球Phase III。 daraxonrasib有二线胰腺癌注册、胰腺癌一线、辅助治疗和NSCLC等多个方向； zoldonrasib已经进入胰腺癌和NSCLC一线Phase III； elironrasib准备进入一线NSCLC Phase III； 此外还有G12V及更早的Q61H、G13C等RAS项目。 单家公司同时建立全球临床、监管和商业化网络，需要极高资本和组织投入。 Revolution Medicines显然仍把美国及其他核心地区控制权保留在自己手中，而且已经开始建设全球商业能力；但在部分亚洲市场，让已有成熟肿瘤商业网络和全球临床运营体系的BeOne承担开发和商业化，可以减少重复基础设施建设。 与此同时，Revolution Medicines仍保留日本和韩国权益。 因此，这并不是简单意义上的“把亚洲卖出去”。 更准确的理解是对全球资源进行切分： 核心全球资产控制仍掌握在Revolution Medicines； 部分亚洲市场由BeOne负责； 一项全球Phase III由BeOne承担执行； 组合药物则由双方共同探索。 这是一种比传统单资产License更深的开发合作。 BeOne为什么需要RAS 从BeOne自身来看，这笔交易也填补了一个明显的肿瘤管线维度。 BeOne过去最成功的产品基础主要来自血液瘤和免疫肿瘤，包括BTK和PD-1。 近年来公司明显在扩大实体瘤布局，当前管线已经包括EGFR/MET多特异抗体、ADC、PRMT5、CDK等多类分子。 RAS则是实体瘤精准治疗中最庞大的驱动网络之一。 尤其是胰腺癌、肺癌和结直肠癌这三个患者规模巨大的实体瘤领域，KRAS都是核心生物学节点。 如果BeOne完全依赖内部重新做一套RAS发现平台，要追赶Revolution Medicines已经进入Phase III的资产会非常困难。 通过合作，一次性接入四款临床阶段RAS(ON)资产，相当于直接获得： 一个广覆盖RAS平台药； G12D； G12C； G12V； 以及与自己内部PRMT5、EGFR/MET等项目组合的机会。 从管线建设效率上看，这比单独买入一个晚期资产更有价值。 因为BeOne获得的并不只是一个产品，而是一整组能够与内部资产交叉组合的RAS“底盘”。 这笔合作真正需要观察的，不是亚洲销售额 目前双方没有披露明确首付款，因此无法像很多License交易那样，通过upfront和总里程碑金额简单判断市场给资产多少估值。公开信息只确认了开发和销售里程碑、区域净销售额分级royalty，以及BeOne承担一项全球注册性Phase III。 从研发角度，更值得后续观察的是五件事。 第一，BeOne究竟会负责哪一款RAS(ON)抑制剂的全球Phase III。 目前官方没有披露具体资产。 这会直接决定BeOne参与全球开发的深度。 第二，BGB-58067组合最终选择什么患者。 如果明确聚焦RAS突变同时MTAP缺失患者，它将成为一种典型的双生物标志物组合开发模式。 第三，BG-T187最终在哪种癌种里和RAS(ON)形成最清晰协同。 EGFR反馈在结直肠癌中已经有较强临床依据，而MET在不同癌种和不同耐药背景中的作用并不相同，因此“EGFR×MET×MET + RAS”仍需要明确的患者选择策略。 第四，四款RAS(ON)资产在亚洲究竟如何开发。 不同RAS亚型在肺癌、胰腺癌和结直肠癌中的流行病学分布不同，监管和商业路径也不相同。 第五，组合是否真正延长PFS和DoR，而不只是提高早期ORR。 RAS药物进入组合时代以后，单纯增加肿瘤缩小比例已经不是最终目标。 能否抑制适应性反馈、延缓耐药出现，最终需要体现在疾病控制时间和生存获益上。 RAS竞争正在从一个药物赛道变成一套治疗系统 如果回看KRAS过去十年的药物开发，会看到非常清晰的阶段变化。 最初是寻找一个能让RAS直接成药的化学入口。 KRAS G12C和switch-II pocket完成了第一次突破。 随后，sotorasib和adagrasib证明直接RAS抑制可以真正进入临床。 接下来，药物开发开始突破G12C限制。 G12D、G12V、pan-KRAS、多选择性RAS，以及ON-state和ON/OFF等不同药理设计快速进入竞争。 Revolution Medicines的RAS(ON)平台又进一步证明，直接捕捉GTP结合的活化RAS可以产生Phase III层面的生存获益。 于是现在的问题已经再次变化。 研发者开始处理： 不同RAS突变怎么分别覆盖； 广谱与突变选择性应该怎么选择； 一线还是后线使用； 怎样联合化疗； 怎样联合免疫治疗； 怎样处理EGFR/MET反馈； 怎样利用MTAP/PRMT5这样的共突变脆弱性； 怎样在RAS内部做双药压制； 以及怎样在耐药发生以后继续设计下一轮组合。 BeOne与Revolution Medicines的合作恰好集中体现了这种变化。 四款RAS(ON)抑制剂本身构成第一层。 PRMT5和EGFR×MET×MET则构成围绕RAS耐药网络建立的第二层。 全球Phase III和亚洲商业化，则构成第三层开发能力。 因此，这笔合作最值得观察的部分，并不是BeOne又拿到了四款肿瘤药。 而是RAS靶向治疗的竞争正在从： “有没有一款能打RAS的药” 发展成： “能不能围绕RAS建立一套覆盖不同突变、不同癌种、不同治疗线次和不同耐药机制的治疗体系。” daraxonrasib已经证明，RAS(ON)机制能够真正走到随机Phase III。 下一步能否通过zoldonrasib、elironrasib、RMC-5127以及PRMT5、EGFR/MET等组合进一步扩大受益人群和延长疾病控制时间，将决定RAS(ON)平台最终能够走多远。 而对BeOne而言，这次合作的价值也将在那个阶段才真正显现。 资料说明 本文信息截至2026年8月12日。 BeOne Medicines与Revolution Medicines于2026年8月10日宣布多部分临床开发及区域商业化合作，涉及daraxonrasib、zoldonrasib、elironrasib和RMC-5127四款临床阶段RAS(ON)抑制剂。BeOne获得上述资产在部分亚洲市场的独家开发和商业化或商业化权益，具体安排因市场而异；日本和韩国不属于此次授权区域。Revolution Medicines保留授权区域以外的相关开发和商业化权益。 双方尚未在公开新闻稿中披露明确首付款金额。Revolution Medicines有资格获得开发及销售里程碑和授权区域净销售额的分级特许权使用费。BeOne还将出资并执行其中一款RAS(ON)抑制剂的一项全球注册性Phase III研究，但截至本文信息截止日，双方尚未公开具体是哪一款资产。 daraxonrasib、zoldonrasib、elironrasib和RMC-5127目前均属于在研药物，尚未获批商业化。daraxonrasib的RASolute 302随机Phase III已经报告阳性OS和PFS结果，其NDA已获FDA受理，EMA亦已启动分阶段审评，但截至本文信息截止日仍未取得上市批准。 BGB-58067和BG-T187均处于早期临床阶段，与daraxonrasib或zoldonrasib的组合属于计划开展的临床开发方向。现有PRMT5、EGFR/MET反馈及RAS耐药研究能够提供生物学依据，但目前尚不能据此判断BeOne与Revolution Medicines拟开展组合方案的人体疗效、安全性或最终注册可行性。