Insulin human biosimilar (Development Center for Biotechnology)

癌症与糖尿病的双靶向策略：汇聚的药理学通路与药物再利用疗法 摘要 摘要 癌症与糖尿病，特别是2型糖尿病(T2DM)日益加重的全球负担凸显了整合治疗策略的迫切需求。流行病学研究揭示了这两种疾病之间存在引人注目的双向关联，T2DM不仅增加患癌风险，还会对癌症预后产生不利影响。它们共有的病理生理机制，包括胰岛素/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)信号通路、慢性低度炎症、氧化应激和代谢重编程，构成了潜在的治疗交汇点。本综述旨在探讨能够同时应对恶性肿瘤和代谢功能障碍的双靶向策略的机制基础和临床依据。关键的分子交汇点包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)和AMP活化蛋白激酶(AMPK)信号通路，这些通路对细胞增殖、存活和葡萄糖代谢至关重要。像二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂和他汀类药物等药物，在控制血糖的同时，也显示出有前景的抗癌效果；而卡那单抗和托珠单抗等生物制剂则能调节与这两种疾病状态相关的炎症过程。姜黄素、白藜芦醇和小檗碱等天然化合物通过抗氧化、抗炎和代谢通路展现出双重益处。本综述批判性地评估了支持将抗糖尿病药物重新用于肿瘤适应症的临床前研究、回顾性队列分析和临床研究数据。尽管大规模研究结果不一，但证据表明基于生物标志物的患者筛选可能会提高治疗效果。此外，新兴的研究范式，包括免疫代谢、肠道微生物群调节和基因干预，为整合治疗提供了有希望的新前沿。最终，双靶向策略代表了一种新兴且有前景的治疗框架，用于管理同时患有癌症和代谢疾病的患者，有望优化治疗结果，减少治疗相关毒性，并提高长期生存率。未来的研究必须优先考虑生物标志物指导的精准疗法、多学科管理，以及在肿瘤学研究设计中纳入代谢参数。 引言 引言 糖尿病和癌症是21世纪最紧迫的两大全球性健康挑战。两者患病率均在上升，共同造成了巨大的发病率和死亡率负担。据估计，截至2021年，全球有超过5.29亿人患有糖尿病，预计到2050年这一数字将上升至约13亿。患有糖尿病，特别是2型糖尿病的患者，其罹患多种恶性肿瘤的风险增加。然而，这种关联因癌症类型和研究设计而异，据报道，乳腺癌和结直肠癌的风险适度增加(约20-30%)，而与肝癌、胰腺癌和子宫内膜癌的关联更强，但一致性较低。一项具有里程碑意义的比较风险评估估计，2012年全球约5-6%的新发癌症病例(相当于约80万新发病例)可归因于糖尿病和体重指数升高的共同影响。虽然这些估计依赖于关于暴露流行率、潜伏期和风险独立性的模型假设，但它们仍然表明糖尿病和癌症的同时发生不太可能是偶然现象。相反，正如汇聚的流行病学证据和将代谢紊乱、高胰岛素血症、慢性炎症和激素紊乱与致癌作用联系起来的机制性见解所表明的那样，它可能反映了共同的病理生理学途径和重叠的风险因素。至关重要的是，癌症和糖尿病不仅共存，而且会相互影响彼此的预后。患有糖尿病的癌症患者通常比非糖尿病患者的预后更差，死亡率更高，部分原因在于与糖尿病相关的合并症以及高血糖或胰岛素对肿瘤生长的影响。反之，癌症治疗也可能诱发或加重代谢功能障碍；例如，某些化疗和靶向疗法会作为副作用引发胰岛素抵抗或明显的糖尿病。这些相互联系促使研究方向发生了新兴的转变：研究人员不再孤立地治疗癌症和糖尿病，而是探索利用汇聚的药理学通路的双靶向策略。其前提是，通过理解致癌过程与代谢调节之间的分子交互作用，我们可以重新利用现有药物，并开发既能同时对抗癌症和糖尿病，又能在治疗一种疾病时减轻另一种疾病的新型疗法。本综述全面概述了癌症与糖尿病在分子和细胞水平上的机制联系，重点介绍了可作为靶点的汇聚通路(如胰岛素/IGF信号传导、炎症和能量代谢)，并审视了当前支持具有双重抗癌和抗糖尿病作用的疗法(从小分子药物和生物制剂到营养保健品)的证据。我们还回顾了关键的临床研究结果，包括药物再利用的成功案例和挑战，并概述了在肿瘤学和代谢疾病中整合治疗策略的未来方向。通过桥接内分泌学和肿瘤学的见解，这种双靶向方法可能为更全面地治疗同时患有癌症和糖尿病的患者铺平道路。重要的是，尽管共同生物学通路的存在为整合治疗策略提供了强有力的、生物学上合理的依据，但将这些见解转化为一致的临床获益却成效不一。观察性研究和随机临床研究之间的不同结果凸显了混杂因素、代谢异质性和疾病阶段在塑造结果中的作用，这强调了对现有证据进行审慎解读的必要性，而不是假设其具有统一的或普遍的治疗益处。 癌症与糖尿病之间的分子交互作用 共享的病理生理通路：乍看之下，癌症和2型糖尿病是影响不同系统的复杂疾病——一种以细胞恶性增殖为特征，另一种以葡萄糖代谢紊乱为特征。然而，越来越多的证据表明它们共享基本的生化和信号传导通路。其中核心的是胰岛素/IGF-1信号轴，它是代谢稳态和细胞生长的关键调节器。在胰岛素抵抗状态(如T2DM)下，胰腺β细胞分泌更多胰岛素，导致慢性高胰岛素血症。循环中高水平的胰岛素和同时升高的胰岛素样生长因子-1可过度激活癌前细胞和恶性细胞上的胰岛素及IGF-1受体，从而触发促增殖和抗凋亡信号级联反应，促进肿瘤发展。事实上，失调的胰岛素/IGF信号被认为是肥胖和代谢综合征中观察到的癌症风险增加的一个重要因素。胰岛素/IGF受体下游的经典通路，特别是PI3K-Akt-mTOR通路和Ras-Raf-MEK-ERK(MAPK)通路，在过度激活时是众所周知的致癌驱动因素。图1展示了这种汇聚：在2型糖尿病中，治疗旨在增强胰岛素靶组织中的胰岛素/PI3K信号传导，而在癌症中，目标通常是抑制驱动肿瘤生长的同一PI3K/Akt/mTOR通路。这种重叠既创造了机遇，也带来了挑战——治疗必须取得平衡，以避免顾此失彼。高胰岛素血症可慢性刺激各种组织中的这些通路，从而创造一个有利于肿瘤转化的有丝分裂和抗凋亡环境。在几种胰岛素反应性上皮恶性肿瘤(包括乳腺癌和结直肠癌)中，胰岛素信号传导中已充分证实的PI3K-Akt通路的激活，能够使FOXO转录因子发生下游抑制性磷酸化并激活mTOR信号传导，这些过程支持肿瘤细胞的存活和生长。PI3K/Akt激活导致FOXO肿瘤抑制因子磷酸化并失活。PI3K/FOXO作为一个互补开关：当PI3K活性高时，FOXO转录因子失活。该开关在细胞周期的不同阶段开启和关闭，从而调节细胞周期进程，并激活mTOR促进细胞存活和生长，而MAPK激活则促进增殖。在肥胖相关的胰岛素抵抗中，相同的PI3K-Akt通路在代谢组织(如肌肉或肝脏)中反而下调，但在肿瘤中可能上调，这说明背景至关重要。除了胰岛素本身，脂肪组织源性激素(脂肪因子)和慢性炎症构成了另一个关键联系。在肥胖——T2DM和某些癌症的共同土壤中，存在促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6)和瘦素等脂肪因子的过度产生，同时伴有低水平的脂联素(一种抗炎、胰岛素增敏激素)。这种转变造成了一个可同时驱动胰岛素抵抗和肿瘤发生的全身性炎症环境。例如，过量的瘦素已被证明可通过激活JAK/STAT和PI3K信号通路直接刺激乳腺癌细胞模型中的增殖和血管生成，而脂联素的缺乏则移除了细胞增殖的一个重要抑制因素——低脂联素水平与乳腺癌、子宫内膜癌及其他癌症的风险增加和预后较差相关。肥胖和T2DM中的慢性亚临床炎症可诱导细胞DNA损伤和基因组不稳定性，从而为致癌作用的早期步骤埋下种子。此外，炎症介质(IL-6、TNF-α、CRP)干扰胰岛素信号通路，加剧高血糖，形成一个恶性循环。图2描述了肥胖如何连接糖尿病和癌症：肥胖导致更高水平的炎症细胞因子(如IL-6、TNF-α、PAI-1)和瘦素，以及更低水平的脂联素，这些共同促进了一个有利于细胞增殖和凋亡减少的环境，进而促进胰岛素抵抗和肿瘤进展。从流行病学角度看，这些因素转化为观察结果，例如肥胖-糖尿病患者患乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌和子宫内膜癌的风险特别高。 图1. 癌症与2型糖尿病中 PI3K-Akt-mTOR 信号节点的汇聚。 胰岛素和 IGF-1 激活 PI3K/Akt，进而启动下游 mTOR 和 MAPK 通路信号，促进细胞增殖、存活和生长。在2型糖尿病中，胰岛素抵抗意味着该通路在肌肉/肝脏中活性不足(导致高血糖)，而许多癌症则表现出驱动肿瘤生长的同一通路的过度激活。因此，糖尿病中的高胰岛素血症可助长致瘤性的 PI3K/Akt/mTOR 信号传导。在治疗上，糖尿病管理通常旨在刺激胰岛素/PI3K 信号通路(以降低血糖)，而癌症治疗则经常寻求抑制 PI3K/mTOR(以抑制肿瘤生长)。这种二元性凸显了在靶向这一共享通路时需要谨慎且考虑具体情境。 高血糖与氧化应激：控制不佳的糖尿病的一个标志是慢性高血糖，它可能通过多种机制直接导致癌症的发生。升高的葡萄糖水平通过蛋白质和DNA的非酶糖基化驱动晚期糖基化终末产物的形成。AGEs与各种细胞上的RAGE受体结合，触发细胞内氧化应激并激活NF-κB及其他炎症通路。这种氧化应激和炎症可导致DNA损伤，并促进细胞中随时间累积的基因突变。一项韩国人群研究发现，与HbA1c <5.7%的个体相比，HbA1c水平≥6.5%的个体总体患癌风险高出约3倍，这强调了慢性高血糖与癌症发病率之间的联系。尽管如此，必须承认癌症的代谢并非千篇一律，不同肿瘤类型和疾病阶段对葡萄糖的依赖性差异很大。虽然许多恶性肿瘤表现出增强的糖酵解通量，但肿瘤细胞表现出相当大的代谢异质性和可塑性，包括前列腺癌、部分乳腺癌亚型和治疗抵抗性肿瘤在内的几种癌症，依赖谷氨酰胺、脂肪酸或乳酸等替代能源底物来维持生长和存活。这种代谢适应性使肿瘤能够绕开葡萄糖限制条件，从而可能限制仅基于全身性降糖的治疗策略的有效性。因此，旨在改变葡萄糖可用性的干预措施可能仅对代谢上定义的肿瘤亚群有效，这强调在考虑以代谢为靶点的治疗方法时，需要对肿瘤进行仔细的代谢特征分析。例如，前列腺癌细胞优先依赖脂质摄取和脂肪酸β-氧化而非糖酵解，表明其对葡萄糖限制策略敏感性有限，但可能易受脂质代谢抑制剂的影响。在乳腺癌中，三阴性肿瘤通常表现出比雌激素受体阳性亚型更高的糖酵解通量，后者保留了更大的代谢灵活性和氧化能力，这可能影响其对全身性降糖干预的反应。此外，治疗抵抗性乳腺癌细胞表现出显著的代谢可塑性，包括向糖酵解-氧化混合表型的转变，这可以使它们逃避以糖酵解为重点的治疗策略，并限制代谢干预的疗效。肿瘤微环境中的AGE-RAGE信号传导也可以增强肿瘤细胞的侵袭和转移。例如，在侵袭性乳腺癌中，RAGE表达上调，高血糖条件下AGEs对RAGE的激活与肿瘤细胞恶性程度和转移行为的增加有关。此外，高血糖为具有高糖酵解活性的快速增殖肿瘤提供了充足的燃料，特别是那些表现出有氧糖酵解作为其代谢重编程一部分的乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌亚型。因此，高血糖可通过作为癌细胞的关键能量来源，满足其生物合成和ATP需求，从而促进肿瘤生长。本质上，糖尿病的代谢特征(过量葡萄糖)与癌症的一个特征(能量代谢失调)重叠。 图2. 肥胖、2型糖尿病和癌症通过脂肪源性因子的相互联系。 肥胖作为连接糖尿病和癌症的催化剂。过量的脂肪组织分泌更多的炎性细胞因子(橙色框)，如 TNF-α 和 IL-6，以及纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)等激素，这些因素共同促进了一个易于产生胰岛素抵抗和细胞遗传物质损伤的环境。肥胖还会提高瘦素水平(中间通路)，瘦素是一种促进生长的脂肪因子，可以激活组织中的致癌转录因子和信号通路(促进乳腺癌、结肠癌、前列腺癌的发生)。同时，肥胖会降低脂联素水平(绿色通路)，脂联素是一种具有保护性的脂肪因子；脂联素减少会解除对细胞增殖和转移的抑制，从而促进恶性肿瘤的发生(尤其见于肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌)。总的来说，这些由肥胖驱动的变化创造了一种慢性的炎症和高胰岛素血症状态，这种状态是连接糖尿病与癌症风险的桥梁。 其他联系——免疫功能障碍及其他：癌症和糖尿病都涉及免疫失调的因素。全身性代谢失调对肿瘤微环境内的免疫细胞功能产生直接且机制相关的影响。慢性高血糖和血脂异常可损害免疫细胞代谢，通过模拟PD-1驱动的生物能量不足的机制促进T细胞耗竭，包括破坏线粒体适应性、持续抑制性检查点表达，以及降低有效效应反应所需的糖酵解能力。同时，肥胖和胰岛素抵抗特征性的循环瘦素水平升高和脂肪源性炎症信号，驱动巨噬细胞向免疫抑制、促肿瘤表型重编程，从而在以免疫抑制微环境为特征的实体瘤(如肺癌、乳腺癌和结直肠癌)中加强免疫抑制和肿瘤进展。此外，胰岛素抵抗限制了活化T细胞中的葡萄糖摄取，进一步限制了依赖糖酵解的免疫活化和细胞毒性功能。尽管免疫检查点抑制剂的反应存在异质性，但临床研究表明，以BMI定义的肥胖通常与几种癌症类型的预后改善呈矛盾性相关，而胰岛素抵抗、少肌症或控制不佳的糖尿病等代谢不良状态可能导致免疫功能受损和免疫治疗效果降低，凸显了全身代谢状态与免疫治疗反应之间复杂且依赖背景的关系。T2DM的特征是中性的粒细胞和淋巴细胞功能受损以及一种慢性轻度免疫抑制状态，这可能影响对新生肿瘤细胞的免疫监视。同时，某些抗癌免疫反应可以改善胰岛素敏感性，反之，癌症的免疫抑制环境可能恶化代谢参数。在特定器官系统层面也存在相互作用：例如，非酒精性脂肪性肝病常见于T2DM患者，并易导致肝细胞癌；糖尿病患者中长期存在的胰腺炎或胰腺应激可易致胰腺癌(存在双向关系，因为新发糖尿病也可能是胰腺癌的副肿瘤性指标)。此外，癌症治疗可诱发糖尿病——例如，免疫检查点抑制剂偶尔会作为不良事件触发自身免疫性1型糖尿病，某些酪氨酸激酶抑制剂和mTOR抑制剂会导致胰岛素抵抗和高血糖。这些观察结果再次证实癌症和糖尿病在生物学层面上是深刻交织在一起的。表1总结了一些对这两种疾病都很重要的关键分子通路和因子，以及它们如何促进疾病过程。这些共享机制构成了双靶向干预的基础，在此调节单一通路可能会同时影响血糖控制和肿瘤行为。 汇聚的药理学通路：治疗意义 鉴于上述相互交织的生物学特性，调节代谢通路的药物常常对肿瘤生物学产生影响，反之亦然，这也许不足为奇。人们越来越认识到，糖尿病的治疗和癌症的治疗有时可以视为同一枚硬币的两面，都靶向了导致这两种疾病的基本通路。本节讨论在癌症和糖尿病中治疗目标汇聚的主要药理学通路，以及这如何催生出创新的双靶向策略。图3详细展示了糖尿病与癌症之间的复杂关系，并讨论了一种合理的整合治疗方法。 图3. 糖尿病与癌症中相互交叉的分子通路及治疗策略。 胰岛素/IGF-1信号通路及其下游的PI3K/AKT/mTOR通路和Ras/MAPK通路发挥着核心作用。在糖尿病中，这些通路的过度激活会促使细胞生长失控、增殖、自噬减少和凋亡受抑。此外，FoxO信号转录因子是调节代谢、细胞命运和应激抵抗信号的汇聚点。与PI3K/AKT/mTOR通路作用相拮抗的AMPK通路，在癌细胞中常被失活以允许其生长，这使其成为一个关键的治疗靶点。与糖尿病相关的慢性状况，如胰岛素抵抗和炎症，会创造一个有利于肿瘤的微环境，而氧化应激和DNA损伤则加剧了这一情况。调节这些通路的治疗干预措施也以彩色星星的形式进行了描绘。 PI3K-Akt-mTOR信号通路 如前所述，PI3K/Akt通路是一个关键的节点。在癌症中，PI3K/Akt/mTOR的过度激活驱动细胞生长，并且已经开发出多种抗癌药物来抑制该通路。然而，这些药物一个记录充分的不良反应是高血糖和新发糖尿病，这是由于它们对正常组织中胰岛素信号传导的靶向效应所致。在临床实践中，代谢毒性，特别是高血糖，已成为PI3K-AKT-mTOR通路抑制的一种临床上显著的、基于机制的不良反应，有时需要减少剂量、中断或停止治疗，从而对最佳剂量和治疗开发构成挑战。相反地，激活外周组织中该通路的药物可以改善糖尿病，但理论上存在促进肿瘤形成的风险。雷帕霉素及其类似物就是一个突出的例子。雷帕霉素是一种mTORC1抑制剂，最初用作免疫抑制剂，后来应用于某些癌症。雷帕霉素可延长动物模型的寿命并具有抗肿瘤作用，但慢性mTOR抑制可通过干扰代谢性胰岛素信号传导诱导胰岛素抵抗。这种双向考虑表明，可能需要联合治疗策略——例如，将mTOR抑制剂与二甲双胍等胰岛素增敏剂配对，以抵消代谢副作用，同时保持抗癌疗效。早期的小鼠研究表明，与单独使用mTOR抑制剂相比，这种组合能更好地控制肿瘤生长并维持葡萄糖稳态。虽然尚未在临床常规使用，但这种方法例证了理解汇聚通路如何能够激发同时解决癌症控制和代谢平衡两种结果的组合疗法。  AMPK激活与代谢重编程 AMPK，通常被描述为细胞的“燃料 gauge”，是另一个汇聚点。被激活时，AMPK促进分解代谢过程并抑制合成代谢、生长相关过程——本质上与PI3K/mTOR信号的作用相反。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线双胍类药物，它可激活AMPK(通过轻度抑制线粒体和增加AMP/ATP比率间接实现)，从而减少肝脏葡萄糖输出并增加胰岛素敏感性。有趣的是，AMPK激活也具有肿瘤抑制作用：它抑制mTORC1，减少蛋白质合成，并可诱导细胞周期阻滞——实际上，二甲双胍将癌细胞推入一种能量应激、非增殖状态。这种汇聚机制使二甲双胍成为双重目的治疗的典范。广义上讲，任何将细胞代谢从合成代谢状态重编程为分解代谢状态(模拟热量限制或运动)的疗法都可能有益于代谢和癌症结局。正在研究的例子包括癌症患者中的生酮饮食或模拟禁食饮食(以利用癌细胞的代谢不灵活性，同时改善胰岛素敏感性)，以及作为癌症治疗辅助手段的新型AMPK激活剂或SIRT1激活剂。虽然基于饮食的方法在肿瘤学中仍处于实验阶段，但小型研究已注意到，化疗期间的短期禁食或低碳水化合物饮食可能会增强肿瘤反应并减少治疗副作用，这可能是通过正常细胞与癌细胞代谢的差异性效应实现的。这些方法与糖尿病管理中使用的策略(饮食碳水化合物限制、间歇性禁食)相似——这是实践中趋同性的一个显著例子。 炎症与免疫调节 代谢性疾病的慢性炎症提供了一个在两方面均显示出益处的药理学靶点。白细胞介素-1β通路是一个典型的例子。IL-1β是一种在肥胖和T2DM中升高的炎性细胞因子，会导致β细胞功能障碍。用阿那白滞素或卡那单抗阻断IL-1β已在糖尿病中进行过探索：在研究中，阿那白滞素适度改善了T2DM患者的血糖控制和β细胞分泌功能，但由于注射途径和成本问题，尚未广泛使用。然而，卡那单抗抗炎血栓形成结果研究为肿瘤学提供了一个惊人的见解：在这项针对既往有心肌梗死患者的大型研究中，接受IL-1β抑制剂治疗的患者与安慰剂组相比，肺癌发病率和死亡率显著降低。具体来说，每季度使用300毫克卡那单抗可使肺癌发生率降低约67%，肺癌死亡率降低约51%，这是首个来自随机研究的证据，证明靶向炎症可以降低人类癌症。这一发现促使了将卡那单抗作为肺癌预防或辅助疗法的临床研究。从双靶向的角度来看，IL-1β阻断可能改善代谢参数(减少全身炎症，提高胰岛素敏感性)，同时减少促肿瘤炎症。其他抗炎生物制剂也有类似作用：IL-6抑制剂可改善类风湿关节炎患者的胰岛素信号和血糖水平，并且正在研究其在癌症恶病质和治疗抵抗中的作用；TNF-α抑制剂可减轻胰岛素抵抗，并可能在TNF驱动促肿瘤炎症循环的癌症中发挥作用。这些例子反映了针对“代谢性炎症”——代谢与炎症的交汇点——以应对这两种疾病的更广泛概念。尽管如此，仍需谨慎，因为广泛抑制炎症可能损害宿主的抗肿瘤免疫力；因此，这些策略需要仔细的患者筛选和监测。 激素与生长因子通路 糖尿病中改变的激素环境提供了进一步的重叠靶点。其中一个靶点是IGF-1受体。鉴于IGF-1在癌症中的作用，本世纪初涌现了一大批IGF-1R抑制剂进入临床研究。虽然早期研究显示出一些肿瘤反应，但总体结果令人失望——许多III期研究未能改善乳腺癌、肺癌和其他癌症的生存率。一个促成因素是剂量限制性代谢毒性：IGF-1R阻断可导致严重的胰岛素抵抗和高血糖。结果，几个IGF-1R抑制剂项目被放弃。一些研究人员认为，通过更好的患者分层和代谢管理，这些药物仍可能找到用武之地。值得注意的是，正在开发更选择性靶向胰岛素/IGF轴的新策略，例如IGF-2或胰岛素/IGF杂合受体的抑制剂。胰岛素/IGF通路的双重性意味着任何针对它的疗法都会产生全身性影响：关键在于利用这些影响获得治疗优势，同时通过辅助糖尿病治疗避免危险的高血糖。这本质上是转化医学中的走钢丝行为，但实时血糖监测和胰岛素输送的进步可能使其在肿瘤学环境中变得可行。 血管与组织重塑通路 糖尿病和癌症都涉及可共同靶向的微血管变化和组织重塑。抗血管生成疗法是多种癌症的标准疗法；有趣的是，抗VEGF疗法也用于糖尿病视网膜病变，以使病理性新生血管消退。在系统层面，阻断VEGF可引起高血压和蛋白尿，但对血糖的影响不显著。尽管如此，这代表了一类药物在治疗糖尿病的并发症和癌症方面的应用，尽管背景不同，但暗示了异常血管生成的共同生物学特性。另一个例子是RAGE抑制剂或AGE交联断裂剂。这些药物正被探索用于预防糖尿病并发症，并且鉴于RAGE在癌细胞侵袭中的作用，它们可能潜在地阻止转移。虽然这些药物大多仍处于实验阶段，但它们说明了超越葡萄糖本身，靶向作为糖尿病终末器官损伤和肿瘤基质形成基础的次级通路(如糖基化或纤维化)的思路。 小分子疗法：将抗糖尿病药物重新用于癌症(反之亦然) 双靶向研究中最富有成果的领域之一是重新利用现有小分子药物。这种概念框架得到了近期整合性综述的支持，该综述强调降糖药物在多个层面发挥抗癌作用，包括全身性代谢调节、直接靶向肿瘤细胞以及调节肿瘤微环境，同时强调由于次优的患者筛选、剂量和研究设计，临床疗效仍然有限。鉴于前述的机制交汇点，长期以来用于治疗2型糖尿病的药物已被研究其抗癌特性。表2总结了突出药物及其支持双重用途的证据。 二甲双胍：二甲双胍是一种具有潜在抗癌作用的代谢药物的旗舰范例。它通过激活AMPK和抑制肝脏糖异生来改善胰岛素敏感性并降低血糖。在对胰岛素敏感的肿瘤模型中，特别是乳腺癌、结直肠癌和肝细胞癌模型，这些相同的机制转化为对增殖信号的抑制和能量应激的诱导。大量临床前研究表明，二甲双胍通过多种机制减少肿瘤细胞生长：降低全身性胰岛素/IGF-1水平，从而“饿死”对胰岛素敏感的肿瘤的生长刺激信号；直接抑制肿瘤细胞中的线粒体复合物I，导致ATP降低和AMPK激活，进而下调mTOR信号传导；通过AMPK非依赖性途径引起细胞周期阻滞或凋亡。流行病学方面，数十项回顾性研究和荟萃分析报告称，与其他降糖疗法相比，糖尿病患者中使用二甲双胍与各种癌症的发病率较低以及癌症生存率提高相关。这些数据引发了人们对重新利用二甲双胍的巨大热情，导致在不同癌症中进行了200多项临床研究。临床上，二甲双胍耐受性好、价格低廉且使用广泛，这更增加了其吸引力。然而，二甲双胍治疗癌症的前瞻性研究结果喜忧参半。值得注意的是，近年来报告的两项大型III期研究削弱了最初的乐观情绪。在MA.32研究中，将二甲双胍加入非糖尿病早期乳腺癌患者的标准辅助治疗中，并未改善总体无侵袭性疾病生存期。同样，一项将二甲双胍与放化疗结合用于局部晚期胰腺癌的研究也未显示生存获益。MA.32研究的阴性结果可能反映了患者选择与观察到观察性获益的人群有根本不同。二甲双胍假定的抗癌机制关键依赖于减少慢性高胰岛素血症。MA.32招募的是空腹血糖和胰岛素水平接近正常的非糖尿病患者，使得二甲双胍假设的作用通路基本处于休眠状态。从机制上讲，如果二甲双胍在观察性数据中的癌症益处源于降低循环胰岛素水平，那么对于空腹胰岛素水平起始值约为10 mIU/L的患者，进一步进行代谢调节的空间是有限的。未来的研究应根据基线HOMA-IR和空腹胰岛素水平对入组进行分层，以检验二甲双胍是否使胰岛素抵抗人群获益。MA.32中未按胰岛素抵抗状态进行交互作用检验是一个重大的方法论缺陷。二甲双胍在观察性数据中的早期研究表明存在效应异质性：最强的信号出现在肥胖/胰岛素抵抗人群中，最弱的信号出现在瘦/血糖正常人群中。该研究的总体阴性结果掩盖了对代谢紊乱患者(该人群代表性严重不足)的潜在益处。二甲双胍在MA.32中未显示出对复发的效果，表明在已确诊的乳腺癌中进行代谢干预无法克服致癌驱动突变和化疗诱导的基因组改变。相比之下，观察性数据中看似合理的益处可能反映了二甲双胍在预防肿瘤转化中的作用，这是致癌作用的早期事件，代谢纠正可能在此阶段起决定性作用。这种时间上的区别支持将二甲双胍研究转向预防而非辅助肿瘤治疗。将临床前二甲双胍数据转化为临床应用的一个关键局限性在于葡萄糖的可用性。显示强效抗肿瘤作用的临床前模型通常采用葡萄糖剥夺条件或热量限制。在MA.32中，患者接受了维持血糖正常的标准支持治疗，创造了与实验模型根本不同的代谢环境。这种机制上的脱节提示未来的研究应将二甲双胍与降糖策略结合起来，以重现观察到临床前获益的代谢条件。观察性回顾性队列研究中稳健的保护性关联与大型随机研究(如MA.32)的阴性结果之间的差异值得仔细考量。有几个因素可能导致这种分歧。首先，适应症偏倚可能夸大了观察性益处，因为二甲双胍使用者的基线代谢健康状况通常与胰岛素或磺脲类药物治疗的患者系统不同。其次，许多随机研究招募的主要是血糖正常、非胰岛素抵抗的患者，可能稀释了任何通过胰岛素降低机制介导的益处。第三，二甲双胍的抗癌作用可能有限且依赖于背景，使得研究无法检测到较小的效应量。最后，时机可能至关重要，因为二甲双胍在癌症预防或早期肿瘤形成中可能比在已确诊疾病中发挥更大的益处。综上所述，这些考虑表明二甲双胍不太可能作为一种通用的抗癌药物，但可能在代谢上定义的亚群中保留治疗相关性。与这种解读一致的是，观察性研究中报告的风险大小在生物学上是合理的，但由于非随机设计固有的残余混杂和时间相关偏倚，可能被夸大了。一些亚组分析暗示，二甲双胍可能使胰岛素抵抗或高胰岛素血症患者或某些肿瘤亚型患者受益，这与二甲双胍主要通过代谢调节发挥抗癌作用的观点一致。研究仍在进行中，包括预防性研究。尽管遭遇挫折，二甲双胍仍然是“双重用途”药物的原型——其长期安全性、潜在的抗衰老益处和低成本使其备受关注，并且正在进行组合研究，以观察其是否通过对肿瘤微环境的影响产生协同作用。 磺脲类药物：这类口服降糖药通过刺激胰腺β细胞分泌胰岛素而起作用。从肿瘤学角度来看，磺脲类药物未显示出任何明确的抗癌益处；事实上，通过提高胰岛素水平，它们可能无意中促进癌症生长。流行病学研究经常发现，使用磺脲类药物(或外源性胰岛素)的糖尿病患者比使用二甲双胍的患者具有更高的癌症发病率和死亡率。从生物学上讲，磺脲类药物不直接靶向癌细胞；其主要作用——增加胰岛素——可能对癌症结局有害，因为胰岛素是一种生长因子。一些实验研究探讨了某些磺脲类药物是否对肿瘤细胞具有脱靶效应，但结果并不一致。总体而言，磺脲类药物不被视为癌症治疗的候选药物；相反，它们作为一个警示，表明某些糖尿病药物可能恶化癌症预后。因此，在患有癌症的糖尿病患者中，许多临床医生倾向于使用二甲双胍或新型药物而非磺脲类药物，以避免不必要的高胰岛素血症。 噻唑烷二酮类：TZDs是PPAR-γ激动剂，通过改变脂肪细胞分化和脂肪分布来改善胰岛素敏感性。在临床前研究中，激活PPAR-γ也能诱导某些肿瘤细胞系的分化和生长停滞，本质上促进癌细胞发生“脂肪细胞样”分化或衰老而非增殖。例如，研究表明TZDs可抑制乳腺癌、前列腺癌和结肠癌细胞模型的增殖。在1990年代末，TZDs作为潜在抗癌药物曾引起早期兴奋；曲格列酮在脂肪肉瘤和前列腺癌中的小型研究显示了一些与肿瘤分化一致的反应。吡格列酮在临床前研究中已被报道可抑制某些甲状腺癌和胰腺癌细胞系的生长，并增强化疗药物的效果。然而，临床转化有限，部分原因是安全性担忧：罗格列酮被发现增加心血管风险，导致在某些地区撤市；而吡格列酮在一些流行病学研究中与膀胱癌风险可能略有增加有关，尽管研究结果仍存在矛盾。膀胱癌的关联性导致监管机构发出警告。这自然削弱了在癌症患者中长期使用TZDs的热情。尽管如此，吡格列酮调节代谢和可能影响肿瘤微环境的能力使其仍偶有研究。目前，TZDs并未被积极用作癌症治疗药物，相反，如果有的话，肿瘤学家在糖尿病患者中使用吡格列酮时会持谨慎态度。对更安全的PPAR-γ调节剂或新制剂的研究兴趣依然存在。 GLP-1受体激动剂：GLP-1类似物通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌和诱导显著减重，彻底改变了糖尿病和肥胖症的管理。它们在癌症中的作用是双重的。一方面，通过促进减重和改善代谢参数，GLP-1 RA可能间接降低长期癌症风险并改善肥胖癌症患者的结局。一些观察性研究表明，与其他降糖药物相比，接受GLP-1 RA治疗的糖尿病患者某些癌症的发病率较低，但数据尚不一致。另一方面，GLP-1 RA本身潜在的致癌风险也引起了担忧：啮齿动物毒理学研究发现，长期高剂量使用GLP-1类似物可增加甲状腺C细胞肿瘤的发病率。令人放心的是，最近一项包含169534名参与者的30项安慰剂对照随机研究的系统回顾和荟萃分析发现，GLP-1受体激动剂与膀胱癌风险之间没有显著关联。此外，上市后报告提示可能存在胰腺神经内分泌肿瘤或胰腺炎相关癌的风险增加，但大规模分析尚未证实人类存在显著风险。临床上，GLP-1 RA正在NASH中进行测试，并用于癌症幸存者的体重管理，以观察改善代谢健康是否能转化为更好的癌症结局。一项有趣的研究检查了索马鲁肽在NASH肝硬化患者中的作用，证明了其在减重和心脏代谢参数方面的益处，但未能在48周后显著改善纤维化或NASH消退。虽然对肝细胞癌预防的直接作用尚未确定，但代谢改善提示了未来研究的潜在途径。另一种方法是将GLP-1 RA与癌症疗法结合，以抵消激素疗法引起的体重增加，这可能具有预后益处，因为避免肥胖可能改善生存。 DPP-4抑制剂：DPP-4抑制剂可阻止内源性GLP-1的降解，从而作为糖尿病患者的肠促胰岛素增强剂。DPP-4是一种具有多种底物的酶，包括趋化因子，并在免疫细胞和一些上皮细胞上表达。这种双重身份使研究人员考虑DPP-4抑制剂是否会影响癌症，或者DPP-4本身是否是一种肿瘤抑制因子。一些肿瘤实际上下调DPP-4表达以逃避其生长抑制作用，这表明在这些情况下抑制DPP-4可能不可取。DPP-4抑制剂在糖尿病中的大型结局研究普遍未发现与安慰剂相比癌症发病率有显著差异，缓解了最初的担忧。几乎没有证据表明DPP-4抑制剂具有直接的抗肿瘤作用——除了可能在血液系统恶性肿瘤中，DPP-4可影响干细胞归巢。有趣的是，DPP-4与细胞表面蛋白CD26相同，CD26是一种多功能细胞表面蛋白，其作用超出血糖调节，包括参与炎症、癌症和心血管疾病。目前，DPP-4抑制剂被认为在癌症患者中对代谢是安全的，但对癌症本身没有特别的用处。如果有的话，仍然存在一点担忧，即长期来看它们可能会略微增加癌症风险。目前的共识是，它们不会显著增加或降低糖尿病患者的癌症风险。因此，与二甲双胍不同，它们未被积极研究用于肿瘤学领域的再利用。 SGLT2抑制剂：SGLT2抑制剂是一类较新的降糖药，通过阻断肾脏中葡萄糖的重吸收，导致尿糖排泄来降低血糖。它们具有多种益处，包括减重、降压，以及最重要的是改善糖尿病患者的心血管和肾脏结局。其与癌症的相关性源于两个主要考虑因素：对肿瘤燃料供应的代谢影响，通过诱导轻度酮生成和降低血糖，SGLT2抑制剂创造了一个对某些肿瘤不太有利的代谢环境；对癌症代谢的直接影响——除了全身性血糖影响外，SGLT2i可能迫使细胞依赖酮体和脂肪酸；正常细胞可以适应，但癌细胞，尤其是那些依赖葡萄糖的癌细胞，可能会难以适应，导致生长抑制或凋亡增强。早期的动物研究表明，达格列净可以减缓肿瘤生长并增强化疗疗效，可能通过这些机制实现。临床数据仍然很少。一些队列研究正在关注服用SGLT2抑制剂的糖尿病患者的癌症结局，但由于这些药物相对较新，长期癌症发病率数据有限。一项大型随机对照研究荟萃分析发现，SGLT2抑制剂的使用与总体癌症风险之间没有统计学上的显著关联。这些发现令人放心，特别是考虑到早期有安全性信号提示达格列净研究中膀胱癌过多，但后来归因于偶然性失衡和既存血尿，而非药物因果关系。事实上，最近一项观察性研究表明，与其他药物相比，SGLT2i使用者某些癌症的发病率较低，尽管因果关系尚未证实。科学界对于在非糖尿病癌症患者中测试SGLT2抑制剂抱有兴奋之情，主要是将其用作代谢辅助剂，将身体(和肿瘤)推入一种葡萄糖饥饿状态。小型研究已经开始；例如，有兴趣将SGLT2抑制剂与检查点抑制剂联合使用，假设改变代谢环境可能与免疫疗法产生协同作用。虽然远未成为标准，但SGLT2抑制剂代表了一种有前景的范式：靶向宿主代谢以间接影响肿瘤生长。与靶向肿瘤固有通路相比，这是一个全新的角度，如果成功，将为肿瘤学增添一个也能改善患者健康的新工具。 他汀类药物：虽然他汀类药物本身不是抗糖尿病药物，但常用于糖尿病患者的保心治疗，并具有值得注意的抗癌关联。他汀类药物抑制甲羟戊酸途径，减少胆固醇合成和蛋白质异戊二烯化，从而通过依赖胆固醇和多效性机制破坏致癌信号、肿瘤代谢和肿瘤微环境。流行病学研究报告称，常规使用他汀类药物与几种恶性肿瘤的癌症特异性死亡率降低相关，包括结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌。然而，这些关联主要来自观察性队列和荟萃分析研究，因果性的生存获益尚未在随机对照研究中得到证实。从机制上讲，他汀类药物已在乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的实验模型中被证明可诱导凋亡和细胞周期阻滞，主要通过抑制甲羟戊酸途径和破坏依赖胆固醇的膜脂筏，从而损害致癌信号级联反应，并在某些情况下增强对化疗、激素疗法和靶向药物的反应性。鉴于其普遍性，他汀类药物已在多项癌症研究中被重新利用。一些研究显示出获益趋势，但结果尚未导致指南改变。尽管如此，他汀类药物说明了代谢药物如何影响癌症结局。在患有癌症的糖尿病患者中，由于心血管获益，通常鼓励继续使用他汀类药物，任何抗肿瘤益处都是额外的收获。最近的现实世界分析强调，他汀类药物的使用很普遍，但在不同癌症类型中存在异质性，并且他汀类药物与现代肿瘤药物之间存在临床相关的药物间相互作用，尽管真正的禁忌症很少见，大多数组合可以通过他汀类药物的选择和监测来管理。也有兴趣研究他汀类药物是否能抵消某些治疗副作用。虽然不是严格机制意义上的“双靶向”治疗，但他汀类药物通过改善具有代谢综合征特征患者的总体生存和可能的癌症结局，有助于治疗的趋同性。 阿司匹林与二甲双胍的协同作用：值得一提的还有阿司匹林。低剂量阿司匹林在预防结直肠癌方面具有明确作用，并且可能对其他癌症也有作用，主要通过其抗炎和COX-2抑制效应。在糖尿病治疗中，阿司匹林被广泛推荐用于心血管疾病的二级预防，并选择性用于心血管高风险和低出血风险患者的一级预防。因此，许多糖尿病患者长期服用阿司匹林，这可能无意中降低他们的癌症风险，尤其是结直肠癌。值得注意的是，正在进行的ADD-ASPIRIN III期研究正在测试标准治疗后每日服用阿司匹林是否能改善几种癌症的生存率。如果结果是积极的，这可能将一种成熟的新陈代谢/心血管疾病药物牢固地整合到肿瘤学实践中。有趣的是，一项双盲随机研究证明，阿司匹林和二甲双胍联合疗法可减少直肠异常隐窝病灶，这是结直肠癌发生的替代生物标志物，支持了针对代谢和炎症通路的联合化学预防概念。这两种药物价格低廉、可口服，并能靶向炎症和胰岛素相关通路，因此在概念上对选定的高危人群进行长期预防性使用具有吸引力。然而，目前缺乏支持这种联合策略的有力随机证据。如表2所示，处于癌症和糖尿病交叉点的小分子药物种类繁多。二甲双胍拥有最强的证据基础，但其发展轨迹凸显了药物再利用的复杂性——来自人群研究的有希望的信号必须在严格的研究中得到验证，而有时研究会产生令人清醒的结果。他汀类药物和阿司匹林等其他药物虽然最初并非作为抗糖尿病药物开发，但突显了针对代谢或炎症依赖性的药物可能赋予抗癌优势。反之，磺脲类药物的纳入提醒我们，并非所有代谢干预都对癌症有益，因为增加合成代谢信号(尤其是胰岛素)的药物可能适得其反。在临床实践中，这些发现对患者护理意味着什么？对于同时患有糖尿病和癌症的患者，这些见解可以指导治疗选择。 生物制剂与营养保健品：免疫调节与天然化合物 除了传统的小分子药物之外，一系列生物疗法和营养保健品在癌症-糖尿病交互界面也具有潜在作用。这些疗法通常靶向更广泛的全身性过程，如炎症、免疫反应或氧化应激，与前述共享通路相一致。 生物免疫疗法：卡那单抗，即IL-1β单克隆抗体，在心血管研究中显示出可降低肺癌发病率。这例证了靶向促炎细胞因子如何能同时影响代谢状况和恶性肿瘤。另一个值得注意的生物制剂是托珠单抗。IL-6是在肥胖和T2DM中升高的关键细胞因子，也是癌症恶病质和肿瘤生长/侵袭的驱动因素。托珠单抗用于治疗类风湿关节炎和细胞因子释放综合征；在糖尿病模型中，IL-6阻断可改善胰岛素信号传导和血糖控制。临床上，托珠单抗已尝试用于治疗癌症相关恶病质，并显示出在改善瘦体重方面有一定效果，但尚未成为标准疗法。如果未来的研究显示托珠单抗能通过调节肿瘤炎症或恶病质来改善癌症生存，同时有益于代谢参数，它可能成为一种双重用途的辅助药物。类似地，TNF-α抑制剂可减轻类风湿或银屑病患者的炎症，并已被观察到可改善这些患者的胰岛素敏感性。虽然由于担心感染和理论上允许肿瘤免疫逃逸的风险，它们尚未在癌症中进行广泛测试，但已有研究尝试在癌症恶病质中使用TNF阻断剂来逆转体重减轻。 检查点抑制剂与免疫检查点：有趣的是，癌症免疫疗法的出现揭示了与代谢的联系。PD-1/PD-L1检查点抑制剂在释放抗肿瘤T细胞的同时，偶尔会在一小部分患者中引起自身免疫性糖尿病，通过破坏胰腺β细胞实现。这强调了以非特异性方式增强免疫系统会损害代谢稳态，与我们的主要主题相反。研究中有推测利用免疫调节来治疗1型糖尿病，但这些都处于实验阶段。到目前为止，检查点抑制剂凸显了一种权衡：强大的抗癌免疫力可能会对胰岛产生附带损害。实际上，肿瘤学家会监测接受PD-1/CTLA-4抑制剂患者的血糖，以便及时发现和治疗新发糖尿病。这种情况本身并非药物再利用，但它生动地说明了免疫-代谢轴：一些对抗癌症的免疫通路也能调节对自身组织(包括胰腺细胞)的耐受性，意味着疗法必须在这种平衡中谨慎操作。 抗肥胖生物制剂：一个新颖的角度是利用最初用于肥胖的生物制剂来辅助癌症治疗。瘦素拮抗剂正在研究用于代谢和肥胖相关疾病。目前，只有GLP-1类似物被批准用于抗肥胖生物制剂。虽然其他生物制剂仍在开发中，但可以设想它们未来在癌症预防或肥胖患者的支持治疗中的应用，特别是如果它们能减轻炎症和改善代谢健康的话。反之，一些促合成代谢药物被用于对抗癌症恶病质中的体重减轻和肌肉萎缩，但这些药物可能导致高血糖和体液潴留，因此研究人员正在寻找在不引起糖尿病的情况下增加瘦体重的更好替代方案。 营养保健品与天然化合物：几种膳食化合物在临床前研究中已显示出抗糖尿病和抗癌双重作用，使其成为有趣的双重目的候选物：姜黄素、白藜芦醇、维生素和矿物质(如维生素D、维生素B3)、Omega-3脂肪酸、小檗碱等。尽管有充分的临床前和机制证据支持这些天然化合物具有抗炎、代谢和抗增殖作用，但它们转化为临床上有意义的肿瘤学获益的程度一直参差不齐。营养保健品共有的局限性包括生物利用度差或不一致、代谢迅速，以及缺乏评估癌症特异性结局的大型、充分有力的随机对照研究，这使得它们目前在肿瘤学中的治疗相关性尚不确定，尽管有有前景的实验和早期临床信号。尽管如此，作为新兴或辅助策略，生物制剂和营养保健品通过改变两种疾病共同演变的生物学环境，包括免疫环境、全身性炎症和代谢底物可用性，为同时应对癌症和糖尿病的更广泛概念框架做出了贡献。 临床证据与应用 任何双靶向策略的最终检验都是其在临床中的表现。来自临床研究和研究的证据，无论是特意设计还是偶然性地，都检验了在癌症和糖尿病双重背景下的结局。这包括药物再利用研究、观察性队列研究以及旨在通过整合这两种疾病的管理来改善患者护理的正在进行的临床研究。几种抗糖尿病药物类别已通过调节AMPK、PI3K/Akt/mTOR信号、肿瘤代谢、氧化应激和炎症等机制显示出潜在的抗癌作用。SGLT2抑制剂通过葡萄糖剥夺和通路抑制在临床前研究中显示出有前景的抗癌活性，人群研究提示可能降低癌症风险，尽管膀胱癌的担忧依然存在。DPP-4抑制剂也表现出抗炎和抗增殖作用，回顾性分析提示可能改善糖尿病癌症患者的生存，尽管大型研究仍在进行中。GLP-1受体激动剂在前列腺癌模型中已显示出抗增殖活性，但对甲状腺髓样癌的担忧仍然是一个限制因素。噻唑烷二酮类，尤其是像依氟他唑这样的新类似物，在特定模型中显示出肿瘤抑制活性，但受限于混合结果和担忧，如吡格列酮的膀胱癌风险。相比之下，磺脲类药物和胰岛素类似物由于慢性高胰岛素血症通常引起癌症风险担忧，尽管一些磺脲类药物在体外有孤立的抗癌机制被报道。最后，α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖可能通过改善血糖控制和减少胰岛素峰值，提供间接的癌症保护，特别是针对结直肠癌。表3总结了这些关于选定抗糖尿病药物作为抗癌药物再利用的发现。然而，目前尚无抗糖尿病药物被专门批准用于癌症治疗，大多数发现仍处于探索阶段。 未来展望 探索针对癌症和糖尿病的双靶向策略仍处于相对初级阶段。然而，迄今为止获得的见解指向了几个令人兴奋的未来方向： 开发双重作用药物：药物创新可能会产生既有抗癌特性又有抗糖尿病特性的新药。这可能涉及合理设计靶向两个靶点的分子。纳米技术可能用于将代谢药物特异性递送至肿瘤细胞，增加局部浓度和效果。此外，随着我们对RAS信号等共同通路在两种疾病中的作用了解加深，可能会出现调节这些通路使其对两种疾病都有益的靶点。 免疫代谢作为治疗领域：新兴的免疫代谢领域，即研究代谢如何调节免疫细胞功能，可能会通过调整免疫系统的代谢状态，产生能同时解决癌症和糖尿病的疗法。例如，肥胖或糖尿病患者中的肿瘤浸润淋巴细胞由于高瘦素、低脂联素环境而通常效果较差。使这些水平正常化的药物或生活方式改变可能会重振抗肿瘤免疫。反之，通过代谢调节打破肿瘤诱导的恶病质，可以让患者更好地耐受治疗并活得更久。 微生物组靶向疗法：糖尿病和癌症都受肠道微生物组的影响。有推测认为，可以定制益生元或益生菌来产生既能对抗癌症又能改善代谢的代谢产物。粪便微生物群移植正在被探索以增强黑色素瘤的免疫治疗反应；也许类似的方法可以改善代谢参数。反过来，用某些饮食治疗糖尿病可以改变微生物组，从而可能降低结肠癌风险。因此，微生物组处于一个关键节点，可以作为活的治疗剂进行操作。 基因治疗与再生医学：再生医学的进展可能允许针对特定器官进行治疗，同时解决两种疾病过程。例如，通过干细胞或重编程再生糖尿病患者的功能性β细胞，可以治愈糖尿病并消除高血糖/高胰岛素血症的促肿瘤效应。恢复正常代谢调节的基因疗法可能潜在地减少肥胖和糖尿病，从而间接预防癌症。 拟议的临床研究设计框架：未来的研究不应采用传统的按癌症类型分层，而应采用代谢生物标志物驱动的入组策略： a) HOMA-IR分层的二甲双胍研究：招募HOMA-IR≥2.0的早期癌症患者，随机接受二甲双胍与安慰剂作为标准肿瘤治疗的辅助治疗。 b) 脂联素分层的抗IL-6治疗研究：根据基线脂联素水平对患者进行分层，并随机接受托珠单抗+免疫疗法与单独免疫疗法的比较。 c) 肿瘤代谢表型分层的SGLT2i研究：招募经¹H-MRS确认的葡萄糖依赖性肿瘤患者，随机接受SGLT2i与安慰剂作为新辅助治疗。 d) 联合免疫代谢研究：将胰岛素抵抗、肥胖的晚期癌症患者随机分配到：单独标准免疫疗法；免疫疗法+二甲双胍+SGLT2i；免疫疗法+二甲双胍+SGLT2i+托珠单抗。 e) 通过纳米制剂重新定位营养保健品：如果纳米制剂策略能够达到治疗性血浆浓度，则在预防性研究中重新测试。使用经过验证的药代动力学研究来确认生物利用度，然后再让患者入组。 结论 癌症和糖尿病交汇的路径催生了一个新兴的医学概念框架，在这个框架中，传统上被视为截然不同的疾病越来越被认识到是深刻相互关联的。本综述强调了癌症和糖尿病共有的机制基础，包括失调的激素信号传导、慢性炎症和代谢重编程。这些共同的生物学基础为双靶向策略提供了强有力的理由，使得单一治疗方法可能同时应对恶性肿瘤和代谢功能障碍。从机制上讲，以2型糖尿病和肥胖为特征的高胰岛素血症、促炎微环境可以促进肿瘤发生并加速肿瘤进展。反之，减轻胰岛素信号传导或慢性炎症的干预措施，如胰岛素增敏疗法或IL-1β通路抑制剂，可能会阻碍代谢驱动的实体瘤的发展或进展。迄今为止的临床证据描绘了一幅微妙的图景：一些双重用途的疗法在癌症预防或辅助治疗中显示出前景，而另一些则尚未在前瞻性研究中显示出明确的益处。这些结果强调了患者筛选、时机和背景的重要性。越来越明显的是，“一刀切”的方法并不适用；相反，需要一种精准方法来识别哪些患者将受益最多。治疗学上，本综述涵盖了从广泛使用的小分子药物到生物制剂，再到营养保健品的广泛谱系。这些整合方法可以改善患者结局，并例证了肿瘤控制与代谢健康之间的协同作用。从临床角度来看，人们越来越意识到，最佳的癌症护理通常需要积极管理像糖尿病这样的共存疾病。同样地，糖尿病专科医生在为患者选择治疗方法时也越来越考虑到患者的癌症病史。这种双向的关注是研究阐明癌症-糖尿病联系的直接结果。在规划未来方向时，本综述认识到多学科研究是关键。肿瘤学家、内分泌学家、分子生物学家和药理学家正在合作设计研究，以测试新型组合并开发生物标志物。大数据分析和机器学习的融合也可能加速发现。此外，随着我们接受“系统医学”的概念，调节宿主环境的干预措施可能会被整合进来。本综述提供的证据综合有力地支持了这样一种观点，即癌症和糖尿病这两种看似截然不同的疾病，可以通过汇聚的药理学途径来应对。早期证据表明双靶向概念可能具有价值，但目前的临床研究数据仍然好坏参半。需要具有预设生物标志物和机制终点的严谨前瞻性研究，然后才能将这些策略整合到标准护理中。随着研究不断揭示分子 intricacies，我们预期未来的许多疗法将通过共享的机制靶向提供理论上的效率，在改善癌症结局的同时，也惠及代谢健康。这种方法完全符合现代医学的目标：将患者作为一个整体来治疗，最大限度地提高生活质量和数量。通过打破肿瘤学和代谢疾病管理之间的隔阂，我们更接近于这样一个未来：癌症或糖尿病的诊断将触发一个全面的、跨学科的治疗策略，该策略以科学为基础、以机制为导向、个性化，旨在为每个个体实现尽可能最佳的结果。这篇叙述性综述旨在综合支持双靶向策略的证据。然而，我们承认其范围存在重要局限性：对积极的临床前和观察性数据给予了比阴性的前瞻性研究更多的重视；对监管决定的评论反映了一般性知识，但并非从监管数据库中系统提取；阴性研究是定性讨论而非进行系统荟萃分析；我们所依据的文献库可能存在发表偏倚，倾向于阳性结果。一个更严谨的、专门关注药物再利用结局的系统性回顾和荟萃分析将加强证据基础，并可能揭示比观察性文献所暗示的更小的效应估计值。 结论 纵观2015至2025年，安慰剂对照的III期研究在塑造现代肿瘤治疗格局中发挥了举足轻重的作用。从推动免疫联合疗法在一线治疗中的突破，到界定靶向辅助治疗的价值，再到验证卵巢癌、血液肿瘤等领域的维持治疗策略，并最终为难治性疾病患者提供了伦理上严谨、科学上可靠的药物测试平台，安慰剂几乎从未代表有效治疗的“缺失”。相反，它作为一种不可或缺的方法学工具，保障了临床研究的内部有效性，确保了我们对研究终点(特别是各类替代终点)的解读准确可靠，并提供了抵御潜在偏倚的坚固屏障。随着精准肿瘤学的持续深入和疗效终点的日益精细化，安慰剂对照设计将继续在严谨的药物研发、监管审评和循证临床实践中占据核心地位。通过审慎评估安慰剂适用的边界条件——即在背景治疗稳定、终点易受偏倚影响、且不存在或不宜使用活性对照的场景下积极应用；在背景治疗快速变化、存在有效活性对照且临床决策需要直接比较信息的场景下寻求替代策略——我们方能最大化其科学价值，同时恪守对患者福祉的最高承诺。 参考文献： Bhatti GK, Ahmed I, Sehrawat A, Sharma PK, Kandimalla R, Kaura KS, Bhatti JS. Dual-targeting strategies for cancer and diabetes: Converging pharmacological pathways and repurposed therapies. Mol Aspects Med. 2026 Mar 6;109:101464. doi: 10.1016/j.mam.2026.101464. Epub ahead of print. PMID: 41795462. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。

在降糖药的圈子里，达格列净这几年几乎成了一个现象级的存在。最开始它只是作为降糖药上市，帮助糖尿病患者把空腹血糖往下拉一拉。 但临床用着用着，医生们发现不对劲了——那些吃了达格列净的患者，不光血糖好了，心衰住院的也少了，肾功能恶化的也慢了。 如今，它的说明书上已经清清楚楚写着用于心力衰竭和慢性肾脏病的治疗，不管患者有没有糖尿病。每天睡前服下这粒小药片，身体可能正在经历六个层面的变化。 第一个作用，是给肾脏减负。 达格列净的靶点在肾脏近端小管的钠葡萄糖协同转运蛋白，抑制了这个转运蛋白，葡萄糖和钠的重吸收就减少了，多余的糖分从尿液排出。 这种排糖相当于给肾小球减轻了滤过压力 ，因为流经致密斑的钠离子浓度升高，管球反馈机制会让入球小动脉收缩，肾小球内部的液压随之下降。 临床数据显示，达格列净可以使慢性肾脏病患者的复合肾终点风险降低约四成。一位糖尿病肾病患者，尿蛋白从每天一点八克降到零点六克，靠的不是激素，而是每晚这一片药。 具体到这个患者的用药细节，他是在原有沙坦类药物的基础上联用了达格列净，半年内肾功能估算滤过率的下降速率明显趋缓，这在糖尿病肾病的管理中是非常积极的信号。 第二个发生在心脏层面，减轻心脏的前后负荷。 排钠利尿导致的血浆容量减少，让回流到心脏的血液量轻度下降，相当于减轻了心脏泵血的前期负担。 达格列净对心力衰竭患者的心功能改善，在多项研究中被反复验证，左心室射血分数的提升和心衰症状的缓解都比较明确。 第三个变化体现在体重秤上。 每天从尿液排出五十到八十克葡萄糖，折算下来相当于消耗了两三百千卡的热量。 连续服用三到六个月，体重平均下降一点五到三点五公斤 ， 这部分减掉的多数是水分和一部分脂肪。 需要明确的是，体重下降的前一两公斤主要是水分，后续的下降才涉及脂肪组织，所以刚开始吃药时体重掉得快不必过度兴奋，掉得慢也不必焦虑。 第四个容易被感知的变化，是血压的平缓化。 达格列净通过排钠利尿减少血容量，同时改善血管内皮功能，使外周血管阻力降低。 临床观察显示，收缩压平均可以下降三到四个毫米汞柱，舒张压下降一到两个毫米汞柱 。幅度虽然不大，但对于高血压合并糖尿病或者心衰的患者来说，这相当于多吃了半片降压药的效果。 不过用药初期要警惕体位性低血压的风险，特别是那些同时服用大剂量利尿剂的老年人，夜间起床上厕所时要先在床边坐一会儿再站起来。 第五个值得关注的收益，体现在血尿酸代谢上。 达格列净通过影响葡萄糖转运蛋白的途径，促进了尿酸的排泄，使血尿酸水平平均降低三十到四十微摩尔每升。 对于合并高尿酸血症的2型糖尿病患者来说，这是个意外的收获。 降尿酸药物往往需要额外服用，而达格列净相当于把降糖和降尿酸整合到了一个动作里。 对于血尿酸长期在五百以上且有痛风石形成的患者，达格列净不能替代别嘌醇或非布司他，但可以作为辅助降尿酸的协同药物使用。 第六个不常被提及但同样有意义的作用，是轻微的抗炎和抗纤维化效应。 达格列净能够抑制肾脏内的炎症小体活化，减轻氧化应激对肾小管和间质的损伤。 在糖尿病肾病患者中，达格列净治疗后，白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎症因子的水平都有明显下降。 炎症是慢性病进展的共同土壤，把土壤改良了，庄稼就不容易烂根。 用药的细节决定安全性和疗效。 达格列净常规起始剂量是每天五毫克，晨服，不受进食影响。如果需要额外的血糖控制，且耐受良好，可以增加到每天十毫克。 服用期间一定要保证足量饮水 ，因为尿液大量排出葡萄糖的同时也带走了水分，如果摄入不够，血容量不足的风险就会上升，尤其对于老年人和正在服用利尿剂的患者。 副作用清单也需要心里有数。 泌尿系统和生殖道真菌感染是达格列净比较常见的不良反应，女性外阴阴道真菌感染的发生率可以达到百分之六到八，男性龟头炎的发生率也有百分之二到三。 有真菌感染史的患者，服药期间复发的风险更高。 保持外阴清洁、适量增加饮水，能在一定程度上降低感染的概率。 如果出现会阴部剧烈疼痛、红肿、发热，要警惕坏死性筋膜炎，这是罕见但极其严重的并发症，需要立即停药就医。 另外需要提醒的是，达格列净引起的尿糖阳性会干扰尿常规试纸的葡萄糖测定结果，这是正常药理效应，不代表血糖失控，不必因此增加指尖测血糖的频率。 哪些人不适合用，也需要说清楚。 估算肾小球滤过率低于二十五毫升每分时，不推荐起始使用达格列净。对于1型糖尿病患者，使用达格列净会增加酮症酸中毒风险，这个药不适用于1型糖尿病。 正在使用胰岛素或者磺脲类药物的患者，加用达格列净后需要关注低血糖的风险， 因为这些药物本身就会降血糖，叠加起来有可能把血糖压得过低。 尤其是晚餐前注射预混胰岛素的患者，加用达格列净后晚餐前胰岛素剂量可能需要适当减少，这个调整必须在医生指导下进行，不可自行决定。 用药的经济账也算得清楚。 达格列净已经进入国家集采目录，价格从最初的一片十几元降到了现在的每片两三元左右。 对于需要长期服用的心衰和肾病患者来说，每个月几十块钱的费用覆盖了降糖、降压、降尿酸、减重、心肾保护多个维度，性价比相当可观。 当然药物选择从来不是只看价格，适应症的匹配和个体耐受性才是决策的核心依据。 每天睡前的这一片药，已经超越了降糖药的范畴，进入了心肾保护的领域。 它不是神药，做不到逆天改命，但它用扎实的临床试验数据证明了口服药也可以像生物制剂那样具备多重脏器保护能力。身体在服药后发生的那一系列代谢变化，是沉默的，也是真实的。 药物只是拐杖，走路还得靠自己的腿。 达格列净帮您减轻了心肾的负担，但饮食、运动、戒烟、规律作息，这些底层的健康地基，没人能替您浇筑。 免责声明：本文为医学科普内容，仅供参考，不作为疾病诊断及治疗依据。达格列净为处方药，必须在医生评估适应症和禁忌症后使用，切勿自行购药服用。用药期间如出现不适，请及时就医。