Amodiaquine Hydrochloride

引用格式：J. Med. Chem. 2026, 69, 12767−12804摘要 喹啉骨架是公认的药物优势结构，在抗疟药物发现领域始终占据核心地位。本展望全面梳理并探讨了喹啉衍生物的抗疟作用靶点，涵盖血红素解毒通路、恶性疟原虫钙依赖性蛋白激酶1（PfCDPK1）、恶性疟原虫胆碱激酶（PfChoK）、恶性疟原虫磷脂酰肌醇4-激酶（PfPI4K）、恶性疟原虫蛋白激酶6（PfPK6）、蛋白酶家族、恶性疟原虫乳酸脱氢酶（PfLDH）、恶性疟原虫热休克蛋白（PfHSP）、恶性疟原虫氯喹抗性转运蛋白（PfCRT）、恶性疟原虫真核延伸因子2（PfeEF2）、恶性疟原虫蛋白法尼基转移酶（PfPFT）以及细胞色素bc1复合物。 本文重点介绍了具备双期或多期抗疟活性、对耐药恶性疟原虫株抑制活性优异、理化与药代动力学性质良好、体内药效稳健的潜力候选化合物，同时点明了心脏毒性（hERG通道抑制）、肝毒性、活性代谢产物生成等安全性关注点。此外，本文还论述了该领域的核心挑战与未来发展方向，包括新生物靶点挖掘，以及分子杂交、药物重定位、前药设计、离子液体等现代药物发现策略的应用。本综述旨在为持续开发经济可及、安全有效的喹啉类抗疟治疗药物提供参考依据。引言 疟疾是一种经蚊虫传播的人类感染性疾病，是众多发展中国家人口发病与死亡的主要原因之一。全球近半数人口面临疟疾感染风险，据世界卫生组织2025年《世界疟疾报告》显示，仅2024年全球就有约2.82亿例疟疾临床感染病例，61万人因此死亡，其中多数为5岁以下儿童与孕妇。疟疾由疟原虫属原生动物（包括恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫和诺氏疟原虫）引发，通过受感染的雌性按蚊叮咬传播给人类，其中恶性疟原虫是导致死亡的主要虫种。 喹啉衍生物是迄今发现的最成功的抗疟药物类别之一。喹啉骨架可作为血红素结合模板，其喹啉氮原子的碱性可通过pH捕获效应促进药物在寄生虫酸性消化泡内富集。除抗疟活性外，喹啉类化合物还表现出抗癌、抗菌、抗结核等多种药理活性，是药物化学中的经典优势骨架。 经典喹啉类抗疟药包括：4-氨基喹啉类的奎宁（1, QN）、氯喹（2, CQ）、羟氯喹（3）、阿莫地喹（4, AQ）、哌喹（5, PPQ）；8-氨基喹啉类的伯氨喹（11, PQ）、他非诺喹（12）；以及甲氟喹（6, MQ），数十年来始终是疟疾化疗的基石药物。其中，氯喹是具有里程碑意义的4-氨基喹啉药物，曾因高效、安全、价廉的特点，广泛用于疟疾的预防与治疗。 氯喹通过阻断疟原虫消化泡内的疟色素（血红素结晶）形成发挥抗疟作用。简言之，它通过π-π堆积作用结合游离血红素，或占据生长中疟色素晶体的沟槽，阻止晶体生成，导致有毒血红素积累，最终破坏寄生虫细胞膜。遗憾的是，恶性疟原虫氯喹抗性转运蛋白（PfCRT）编码基因发生突变，导致了氯喹耐药株的广泛出现，大幅降低了氯喹的临床疗效。 耐药性同样削弱了阿莫地喹、甲氟喹、伯氨喹等其他喹啉类抗疟药，以及磺胺多辛-乙胺嘧啶的临床应用价值。尽管以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs）仍是当前临床标准方案，且已显著降低全球疟疾发病率，但青蒿素及其配伍药物的部分耐药性问题，已对全球疟疾消除目标构成重大威胁。日益严峻的耐药危机，迫切需要研发作用机制独特、对耐药寄生虫有效的全新化学实体。 应对耐药性的一项极具前景的策略，是对现有喹啉类药物进行合理结构改造，通过分子杂交策略提升药效、优化理化性质、恢复临床疗效。基于这一思路，研究人员开发了大量氯喹类似物与杂合分子，例如氯喹-青蒿素杂合物、氯喹-氮杂环杂合物等。 例如，含二茂铁结构的氯喹类似物—— ferroquine（7）已推进至II期临床试验。阿莫地喹类似物AQ-13（8）侧链胺基更短，对氯喹耐药株活性优异，药代动力学行为与氯喹相当，但其在完成II期临床试验（NCT01614964）后的后续开发进展尚未见报道。同样，作为阿莫地喹替代物开发的GSK369796（9）也已进入I期临床试验（NCT00675064）。 近年来，新一代喹啉类药物不断涌现。其中，卡巴米喹（cabamiquine，又称M5717/DDD107498，10）在低浓度下即可对恶性疟原虫表现出强效多期活性，目前正在开展临床试验（NCT05974267），评估其与咯萘啶联用用于无症状人群化学预防的疗效、安全性与药代动力学特征。综上，喹啉母核仍是开发可克服耐药性、靶向疟原虫多生命周期阶段的新型抗疟药的核心优势骨架。 已有部分综述探讨了喹啉类似物的合成方法与构效关系，但多数研究聚焦于喹啉杂合分子的合成策略与构效趋势，未涉及影响其转化潜力的关键挑战，如心脏毒性（hERG抑制）、肝毒性、代谢稳定性、药代动力学行为与代谢产物鉴定等。迄今为止，尚无综述系统梳理喹啉类化合物的双期/多期抗疟活性、作用机制、克服耐药的能力，以及喹啉类抗疟药开发面临的更广泛挑战。 本展望旨在填补上述空白，总结2020—2025年喹啉类抗疟药物发现的最新进展，按分子靶点分类梳理，包括血红素解毒、PfCDPK1、PfChoK、PfPI4K、PfPK6、蛋白酶、PfLDH、PfHSP、PfCRT、PfeEF2、PfATP6、PfPFT与细胞色素bc1复合物。此外，本文重点介绍了活性高、理化与药代动力学性质优异、体内药效稳健的潜力候选化合物，并讨论了当前喹啉类抗疟药开发的挑战与未来展望。希望本工作能推动喹啉领域的持续研究，促进其向潜力抗疟治疗候选药物的转化。 喹啉类强效抗疟药物3.1 血红素解毒通路 寄生于宿主红细胞内的疟原虫，高度依赖血红素解毒通路维持生存。疟原虫在酸性消化泡内消化血红蛋白的过程中，会释放具有细胞毒性的亚铁血红素（FeII-PPIX），随后氧化为高铁血红素（FeIII-PPIX）。为抵消这种毒性，寄生虫将FeIII-PPIX转化为无活性的疟色素晶体，这一过程对寄生虫生存至关重要，而晶体释放又会引发宿主炎症反应。 这条关键的解毒通路，尤其是疟色素形成过程，是氯喹、伯氨喹等喹啉类抗疟药的核心作用靶点——它们通过结合高铁血红素阻断该过程。面对日益严峻的耐药问题，研究人员开发了新型治疗策略，如喹啉骨架重构、喹啉骨架与金属配合物杂合等，旨在通过更高效地抑制这一关键解毒机制，提升抗疟活性。 化合物17（MG-3）是一种4-氨基-7-氯喹啉衍生物，体外对耐药恶性疟原虫表现出强效活性，对间日疟原虫与恶性疟原虫临床分离株也具有抑制效果，单用或与青蒿素衍生物联用均有效。17可有效抑制早期（I–III期）配子体，但对成熟V期配子体活性较弱。在伯氏疟原虫、夏氏疟原虫、约氏疟原虫等啮齿类疟疾模型中，17口服有效，药效与氯喹相当或更优。 ADME-Tox评价显示，该化合物无肝毒性，清除率低至中等，对细胞色素P450酶的抑制作用极弱。但17对心脏hERG钾通道的结合力（Ki = 0.56 μM）强于氯喹（Ki = 2.28 μM）。它在不同物种肝微粒体中均表现出中等到良好的稳定性，可生成3种主要代谢产物：氧化代谢物17-M1、羟基化代谢物17-M2、单羟基代谢物17-M3。作用机制上，MG-3与氯喹一致，通过抑制红细胞内期疟原虫的血红素解毒通路发挥作用。 2-乙烯基喹啉类化合物18和19的抗疟活性优于氯喹，IC50分别为0.033 μM和0.04 μM，证明C2位乙烯基对提升抗疟活性具有关键作用。基于该骨架，研究人员通过铜催化叠氮-炔环加成反应合成了一系列吡啶基乙烯基喹啉-三唑杂合物，得到数个对Dd2株具有纳摩尔级强效抑制活性的候选物。 其中，化合物20的IC50为0.04 ± 0.01 μM，选择性指数（SI = 137.25）较高。它水溶性良好（pH 7.4下溶解度为106 μM）、膜通透性佳、耐药指数低（RI = 0.57），提示其具备克服耐药的潜力。化合物20具有阶段特异性杀虫活性，靶向滋养体阶段，对早期和晚期配子体均有效。机制研究显示，它可浓度依赖性地抑制β-血红素形成，但活性弱于氯喹。 通过表型筛选发现的苯乙烯基喹啉21（UCF501），体内外均表现出良好的抗疟活性。后续对UCF501的结构优化得到化合物22–26，对耐氯喹Dd2株的活性显著提升（IC50 ≤ 15 nM）。值得注意的是，这类化合物对耐氯喹Dd2株的抑制作用强于氯喹敏感3D7株（RI < 1），说明无交叉耐药性，且选择性指数显著高于UCF501与氯喹。 最具潜力的类似物化合物22，对Dd2株的IC50为10.9 ± 1.9 nM，选择性指数SI = 1031，肝微粒体半衰期为104 min。它是一种速效杀虫药物，对红内期与配子体期均有效。在伯氏疟原虫小鼠模型中，100 mg/kg每日一次口服给药下，化合物22–24可实现完全治愈且无毒性；25 mg/kg剂量下，化合物22仍可保持完全有效，体现出优于UCF-501的体内药效与代谢稳定性。 代谢谱分析显示，UCF501主要发生N-去乙基化、O-去甲基化、苯乙烯基喹啉氧化与硝基还原；化合物22主要经N-去甲基化代谢；化合物23的推测代谢产物包括单去甲基、双去甲基产物及氧化衍生物；化合物24也可生成去甲基化与氧化代谢产物。对于芳基乙烯基喹啉25和26，代谢不稳定性主要与吗啉环断裂相关。 机制上，化合物23和24可浓度依赖性抑制β-血红素形成，但活性远低于氯喹。与之相反，化合物22对β-血红素结晶的抑制作用可忽略不计，提示其主要靶点并非血红素解毒通路。透射电镜超微结构分析为这一差异提供了生物物理学解释：经22处理的寄生虫，消化泡明显扩张，内含膜包囊泡。这种未降解血红蛋白囊泡积累的形态学特征，与蛋白酶抑制剂或哌喹处理后的表型一致。 因此，化合物22的抗疟疗效可能源于滋养体阶段血红蛋白蛋白水解过程的破坏，而非直接干扰疟色素形成。上述结果表明，这类2-芳基乙烯基喹啉的强效抗疟活性可能通过不同机制介导，未必依赖血红素解毒抑制。 近期，Benoit-Vical课题组合成并评价了数种喹啉-大黄素杂合物（命名为emoquine），以及一种喹啉-去氯氯环利嗪杂合物（命名为quinoxyzine）。其中，emoquine-1（27）和(R)-quinoxyzine（28）对多重耐药疟原虫株体外活性优异，IC50低至24 nM和33 nM。两种化合物对Vero细胞毒性低（EC50为12–14 μM），选择性指数良好，在人肝微粒体中也具有可接受的代谢稳定性。 重要的是，10 mg/kg腹腔给药下，27可完全治愈文氏疟原虫彼得氏亚种感染小鼠；但25 mg/kg每日口服给药时，第5天寄生虫血症仅下降44%，该药效水平与青蒿素相当（腹腔给药ED50 = 4 mg/kg/天，口服给药ED50 = 17 mg/kg/天）。 作者进一步探究了27和28的作用机制，发现两者均可强烈抑制体外血红素聚合为β-血红素的过程，与氯喹等喹啉类抗疟药的作用一致。值得注意的是，27对阿托伐醌耐药株Q120仍保持强效抑制活性（IC50 = 24 nM），说明其靶点不同于细胞色素bc1复合物。这种持续活性结合醌结构的存在，提示其可能还存在活性氧（ROS）生成的额外作用机制。 另一项研究报道了一种海生喹啉衍生物（29），对多重耐药K1株抗疟活性优异，选择性指数极高。该化合物作用机制起效快，与青蒿琥酯联用表现出相加效应。值得注意的是，29对伯氏疟原虫肝期也有显著抑制活性（IC50 = 76 nM），但1 μM浓度下对雌雄配子体活性极弱。 体内实验中，口服1000 mg/kg剂量下小鼠耐受性良好，无死亡现象；50 mg/kg口服给药在伯氏疟原虫啮齿类模型中有效，感染后第5天寄生虫血症降低62%。初步机制研究表明，29可干扰血红蛋白代谢，浓度依赖性抑制疟色素形成，但血红素抑制所需浓度比其IC50高约100倍，提示其主要抗疟活性可能还涉及其他机制。 Silva课题组独立采用分子杂交策略设计合成了一系列喹啉衍生物。其中，喹啉-腙杂合物30和31对多重耐药恶性疟原虫W2株抑制活性最强，IC50分别为0.145 μM和0.172 μM。两种化合物安全性良好，无溶血活性，对WI26VA-4人成纤维细胞无细胞毒性，选择性指数均大于190。 在伯氏疟原虫NK65啮齿类模型体内评价中，15 mg/kg口服给药下，化合物30和31在第5天的寄生虫血症抑制率均超过70%。25 mg/kg高剂量下，化合物31的寄生虫增殖抑制率达93.7%，与10 mg/kg氯喹的抑制效果（94.0%）相当；化合物30抑制率为71.2%。进一步机制研究表明，化合物31可与Fe(III)PPIX形成1:1复合物，从而抑制疟色素形成，这是其抗疟活性的重要来源。 后续该研究团队又开发了化合物32和33，体外对W2株活性最优。与体外结果一致，喹啉盐33体内药效最强，感染后第5至9天的寄生虫增殖抑制率为50%–72%。由于氯喹等喹啉类药物通过结合Fe(III)PPIX阻断其聚合为疟色素发挥作用，作者验证了化合物33是否具有相同作用模式。测得的结合常数（log K = 4.66）证实，33可模拟氯喹的作用机制。 与33类似，喹啉盐34也可与高铁原卟啉IX相互作用（log K = 4.77），符合血红素抑制机制。尽管如此，34对强毒力伯氏疟原虫株的药效优于33，可有效阻断无性红内期寄生虫发育（30/50 mg/kg口服），并延缓脑型疟疾进展。 化合物35（LDT-623）是一种潜力4-氨基喹啉类似物，具有多期抗疟活性。但它对HepG2细胞存在细胞毒性（EC50 = 1.3 μM）。LDT-623可浓度依赖性升高游离血红素水平，同时降低疟色素水平，提示其通过喹啉骨架干扰血红素解毒过程。 LDT-623的核心优势是对各类突变株具有广谱活性，可规避pfcrt和pfmdr1相关的常见耐药通路，除适应性下降的F145I突变株外，对其余突变株均保持活性。条形码竞争生长实验也验证了这一结论，证实与现有临床抗疟药相比，LDT-623更难快速产生耐药性。尽管结果令人鼓舞，但该研究未披露该化合物的药学性质与体内药效数据，仍需进一步研究。 研究人员设计了一系列4-氨基喹啉杂合物，通过靶向血红素解毒通路提升对耐氯喹恶性疟原虫株的活性。Kumar课题组前期开发了酰胺连接的4-氨基喹啉-萘二甲酰亚胺化合物36（IC50 = 0.07 μM），对W2株的活性是氯喹的7倍，安全窗口优异（SI > 2000）。 后续工作得到了吲哚并[2,3-b]喹喔啉-4-氨基喹啉杂合物37，对W2株活性有所下降，但血红素结合亲和力强于氯喹（pH 7.4下log K = 6.07）。近期他们又开发了草酰胺连接的4-氨基喹啉-邻苯二甲酰亚胺杂合物，其中化合物38和39对耐药株的IC50可达0.037 μM。与前序化合物一致，38以抑制疟色素形成为主要作用机制，且血红素结合亲和力优于氯喹（pH 7.4下log K = 6.56）。 其他设计包括氨基喹啉-羟吲哚39、喹啉-异烟肼-邻苯二甲酰亚胺41杂合物，均表现出强活性（IC50分别为30.9 nM和11.5 nM），且可有效抑制疟色素形成。但这些杂合物的体内外ADMET性质与体内抗疟药效仍有待评价。 为解决氯喹耐药难题，Tsogoeva课题组设计合成了一系列新型青蒿素-喹啉杂合物。其中化合物42（163A）对耐氯喹与多重耐药恶性疟原虫株的活性，显著优于氯喹与青蒿素两者。此外，163A可强烈抑制伯氏疟原虫肝脏感染，降低恶性疟原虫配子体活力。 重要的是，163A在伯氏疟原虫小鼠模型中药效强劲：皮下给药105 μM/kg剂量下，寄生虫减少率超过99%，小鼠治愈率达100%；即使低至35 μM/kg皮下给药，仍保持高抑制活性（95.2%抑制率），治愈率达80%，优于同剂量青蒿琥酯。但口服或腹腔给药时，寄生虫血症抑制效果有所下降。皮下与口服给药的药效差异提示，尽管163A抗疟活性优异，但仍需进一步优化药代动力学性质以提升口服生物利用度。 作者进一步指出，杂合物163A在伯氏疟原虫感染小鼠中的显著药效，不仅源于青蒿素结构单元，喹啉组分也发挥了关键作用。内过氧化物基团经生物活化后，可触发有毒血红素-药物加合物的形成；同时7-氯喹啉结构单元可结合高铁血红素。双重作用共同阻断了血红素解毒为β-血红素的过程。 临床常用的大环内酯类抗生素，尤其是阿奇霉素（AZI），因半衰期长、安全性佳、体外对恶性疟原虫活性强，已被研究作为ACTs的配伍药物。尽管阿奇霉素具有预防效果、可改善妊娠期疟疾预后，且在啮齿类模型中对肝期和蚊期寄生虫有活性，但单药疗效欠佳，联合方案中效果也劣于克林霉素，主要原因是其“延迟死亡”的作用机制。 为克服这一局限，喹啉-阿奇霉素杂合物GSK-66（化合物43）的快速杀虫能力较阿奇霉素提升了1600倍以上。GSK-66及其衍生物UAW-1（化合物44）对药物敏感与耐药恶性疟原虫株均具有强效活性（IC50 = 0.03–0.11 μM），对未成熟与成熟配子体的活性显著提升，晚期配子体杀灭效果优于氯喹。 机制研究表明，这类杂合物可抑制β-血红素形成，重现氯喹样快速杀灭行为；与去铁胺、E-64联用实验中观察到协同效应；而维拉帕米可逆转耐氯喹Dd2虫株的耐药性，提示其与PfCRT相关耐药通路存在相互作用。 近期已有数种喹啉基杂合化合物被报道，可抑制β-血红素形成，对耐氯喹株具有强效抗疟活性，包括化合物45–47。其中化合物45在33.3 mg/kg口服剂量下，伯氏疟原虫小鼠模型中药效优于同剂量氯喹。但这类化合物的理化性质尚未披露。 金属片段作为三维骨架，在基于片段的无机药物发现中日益受到关注。自金属类抗疟药ferroquine（SSR97193）被发现以来，大量研究探索了将二茂铁引入已知药效团骨架或现有药物中的抗疟潜力。二茂铁的理化性质——包括较氯喹更高的脂溶性与更低的碱性——使其可在寄生虫消化泡内富集，且对疟色素形成的抑制作用强于氯喹。受ferroquine成功的启发，研究人员将该策略拓展，设计了喹啉-金属配合物。 代表性例子包括含氯喹的有机钌配合物48–51，是一类速效、多期抗疟药物。这类配合物对疟原虫无性红内期具有强效选择性活性，疗效与氯喹相当，但除化合物51外，其余耐药指数更低。在肝期疟原虫模型中，化合物49的抗寄生虫活性与伯氨喹相当，且优于氯喹。此外，除49外，多数配合物对V期配子体具有低微摩尔活性。 重要的是，这类氯喹有机钌结合物具有良好的药理学特征：可抑制所有测试的恶性疟原虫株生长，不受耐药状态影响，且起效速度快于氯喹。除无活性的化合物51外，其余配合物抑制血红素聚合为β-血红素的效力与氯喹相当，但对高铁原卟啉IX的结合亲和力低于氯喹。 在伯氏疟原虫感染雄性瑞士韦伯斯特小鼠的4天抑制实验中，腹腔给药后评价了寄生虫血症抑制率与存活率。结果显示，配合物48–50可降低寄生虫血症，但效果弱于口服给药的氯喹（5/10/50 mg/kg）。未感染红细胞无溶血现象，离体心脏实验未观察到心脏毒性，提示这类有机钌配合物安全性良好。但仍需进一步优化以提升体内药效，实现彻底的寄生虫清除。 另一个值得关注的例子是含氯喹的铂配合物52和53。尽管两种配合物对3D7株的活性弱于氯喹，但对耐氯喹W2株的活性与氯喹相当，且选择性指数高。与氯喹不同，这类配合物是靶向滋养体的不可逆杀虫药物，其中配合物53还对伯氏疟原虫肝期具有活性。 在Peters 4天实验中，66 μM/kg腹腔给药下，两种配合物的体内寄生虫血症抑制效果与氯喹相当；但在评价已建立感染的Thompson实验中，配合物53的药效更优。机制上，铂配合物的抗疟作用始于抑制疟色素形成，此外还可诱导线粒体完整性丧失、线粒体活性显著下降，且该效应强于氯喹。 这种双重机制或许可以解释它们对无疟色素的寄生虫（如肝期虫体）仍具活性的原因——氯喹对肝期疟原虫无活性。综上，铂(II)-氯喹配合物是多功能抗疟药物，体现了金属基药物设计在新型抗疟药开发中的潜力。 近期，Navarro课题组报道了5种含阿莫地喹骨架的新型配位化合物54–58。所有配合物对耐氯喹恶性疟原虫株均具有强效活性，IC50为21.08–76.63 nM，显著优于游离碱氯喹与磷酸氯喹（分别为211.09 nM和410.20 nM）。 值得注意的是，化合物54–56的IC50与二盐酸阿莫地喹（20.7 nM）相当，且选择性指数高，对HepG2细胞无明显细胞毒性（EC50 > 100 μM）。这类化合物可强烈抑制β-血红素形成，其中化合物55抑制活性最强（IC50 = 0.1 μM），与其高Fe(III)PPIX结合亲和力（log K）一致。 体内实验中，低剂量（10 mg/kg）配合物54即可显著抑制寄生虫血症，30 mg/kg剂量下中位生存期延长（>30天），优于同剂量腹腔给药的阿莫地喹。更高剂量下，54治疗可实现75%的治愈率，优于标准药物阿莫地喹。 54药效增强的原因可能在于其包含两个阿莫地喹结构单元，可提升达到寄生虫抑制所需的血药浓度。但目前尚无药代动力学数据，且这类配合物对药物敏感虫株的活性、是否能克服交叉耐药仍有待验证。 另一项独立研究中，同一课题组开发了两种金(I)基杂合物：[AuCQPQ]PF6（59）和[AuAQPQ]PF6（60），均表现出强效抗疟活性。其中化合物60活性尤为突出，IC50达2.97 nM，显著优于参比药物氯喹（IC50 = 459 nM）、阿莫地喹（IC50 = 86.2 nM）和伯氨喹（IC50 = 182 nM）。其极低的耐药指数（RI = 0.08）提示，它具有极强的克服交叉耐药的潜力。 两种化合物对配子体与肝期均有活性，证实了其多期抗疟特征。体内实验中，每日30 mg/kg腹腔给药下，化合物59可显著抑制伯氏疟原虫寄生虫血症，延长中位生存期。更低剂量（10 mg/kg）下，60较未处理对照组进一步降低寄生虫血症，提升存活率。口服给药时，化合物60也可抑制寄生虫血症，治愈率达50%，优于阿莫地喹与伯氨喹联用方案。 作用机制方面，与该课题组此前研究结果一致，阿莫地喹-金配合物59和60可强烈抑制血红素解毒通路，这一点得到了其对[Fe(III)PPIX]的高结合亲和力、强效β-血红素抑制活性的支持。此外，这类配合物对黄素酶活性的抑制作用提示，它们还可能破坏寄生虫的巯基氧化还原平衡。 分子杂交与金属整合是抗疟药物开发中广泛应用的策略，可提升抗疟药效、降低耐药性。近期，Smith课题组报道了二茂铁基喹啉-苯并咪唑杂合物（61–63），可选择性靶向无性红内期寄生虫，对哺乳动物CHO细胞毒性低，且对耐药K1株的耐药指数低于氯喹。 其中，化合物61对K1株抑制活性最强（IC50 = 9.4 nM）。配子体杀灭实验显示，61–63对成熟与未成熟配子体均有活性，化合物62活性最优，可达低微摩尔级。机制研究表明，抑制疟色素形成是其主要作用模式，体外细胞血红素分级分离数据支持了这一结论。此外，荧光实验提示氧化条件下可产生活性氧，是其抗疟活性的另一重机制。 另一项研究中，该团队开发了阿莫地喹-二茂铁杂合物64和65，体外抗疟活性强，且β-血红素抑制活性优于氯喹和阿莫地喹。值得注意的是，化合物65对K1株的活性略优于ferroquine。两种化合物还可通过抑制II/III期配子体发育，发挥潜在传播阻断作用。但化合物64的微粒体稳定性低于阿莫地喹，65的相关性质尚未评价。 综上，这些研究表明，以金属为连接子的杂合药物，是抗疟药物设计的极具前景的策略。3.2 恶性疟原虫钙依赖性蛋白激酶1（PfCDPK1）抑制 恶性疟原虫钙依赖性蛋白激酶1（PfCDPK1）是极具潜力的抗疟靶点，在寄生虫信号通路中发挥关键作用。在疟原虫属中，CDPK是一类受钙离子激活的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，包含7种亚型，在寄生虫生命周期不同阶段差异表达。重要的是，哺乳动物体内不存在CDPK，因此是极具吸引力且安全性更高的药物靶点。 喹啉衍生物66和67对耐药恶性疟原虫RKL-9株具有低微摩尔抑制活性（IC50分别为3.52 μM和2.7 μM），且不会引发溶血，对哺乳动物细胞无细胞毒性。 分子研究显示，两种化合物均可通过有利的氢键相互作用，稳定结合于PfCDPK1的ATP结合活性口袋，微量热泳动（MST）实验证实了这一结果。体外激酶实验进一步表明，这类衍生物可抑制PfCDPK1的磷酸化活性：1 μM浓度下抑制率分别为28.2%和54.5%；5 μM浓度下抑制率分别为11.6%和56.2%。 值得注意的是，两种化合物均不抑制人源激酶，体现了对寄生虫酶的选择性。但该类化合物对PfCDPK各亚型的选择性，以及更广泛的理化性质仍有待阐明。3.3 恶性疟原虫胆碱激酶（PfChoK）抑制 恶性疟原虫胆碱激酶（PfChoK）是关键的脂质激酶，在滋养体向裂殖体转化阶段过表达，该阶段需要活跃的新脂质膜合成，体现了磷脂从头合成对寄生虫生存的核心作用。因此，PfChoK因其在寄生虫无性发育中的关键功能，成为极具潜力的酶抑制靶点。 基于此，研究人员开发了双阳离子化合物，包括双喹啉鎓衍生物，作为潜在PfChoK抑制剂用于抗疟治疗。 RSM-932A（TCD-717，化合物68）是一种α-胆碱激酶选择性小分子抑制剂，该酶参与磷脂代谢与肿瘤细胞增殖。它已在晚期实体瘤患者中开展评价（临床试验NCT01215864），同时也具有强效抗疟活性：通过将PfChoK捕获在磷酸化中间体状态，阻断磷酸向胆碱的转移（对3D7株IC50 = 0.027 μM，对PfChoK酶IC50 = 1.75 μM）。 基于该骨架，Lopez-Cara课题组开发了一系列新型双喹啉鎓衍生物。其中化合物69的PfChoK抑制活性与RSM-932A相当，但抗疟活性弱约5倍。其类似物化合物70的抗疟效力提升了4.3倍，但PfChoK抑制活性弱4.3倍，且对磷酸乙醇胺（PEth）生成相关的PfChoK活性无显著抑制作用（IC50 > 50 μM）。上述结果提示，化合物69和70的抗疟效应并非完全依赖胆碱代谢 disruption。 在更近期的研究中，对RSM-932A衍生物进行氧硫取代，得到化合物71，是该系列中抗疟活性最强的化合物（IC50 = 0.026 μM），对PfChoK的IC50为7.69 μM。化合物72的PfChoK抑制活性与71相近，但抗疟活性显著弱于71，进一步支持了除PfChoK抑制外，还有其他机制贡献抗疟活性的观点。 值得注意的是，这类双喹啉鎓衍生物也可强烈抑制人源胆碱激酶（HsChoK）。但理化性质局限（如通透性与稳定性不足）、靶点选择性差、宿主细胞毒性等问题，仍是其开发为抗疟药物的主要挑战。3.4 恶性疟原虫IIIβ型磷脂酰肌醇4-激酶（PfPI4Kβ）抑制 恶性疟原虫IIIβ型磷脂酰肌醇4-激酶（PfPI4K）可催化磷脂酰肌醇转化为4-磷酸磷脂酰肌醇，调控胞内信号传导与囊泡运输，已被证实是开发强效多期抗疟药的潜力靶点。 为积累研究数据、降低时间与成本风险，抗癌与抗菌药物的疟疾重定位研究备受关注。例如，Chibale课题组近期报道，喹啉衍生物AZD0156（MMV1580483，化合物73）——一种已完成癌症I期临床试验（NCT02588105）的首创人源共济失调毛细血管扩张突变（ATM）激酶抑制剂——对恶性疟原虫的无性红内期与传播阶段均具有显著体外活性。 耐药筛选、交叉耐药、生化实验与条件敲低研究证实，PfPI4Kβ是73的主要靶点，且该化合物不抑制β-血红素形成。它对PfPI4Kβ具有良好的选择性，诱导的表型应答与杀灭动力学与已报道的其他PfPI4Kβ抑制剂相当。此外，73体外表化性质优异、毒性低（如hERG IC50 > 30 μM）、药代动力学特征良好。在伯氏疟原虫模型中，50 mg/kg口服给药可使寄生虫血症降低81%。 基于上述发现，Chibale课题组对AZD0156的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮骨架进行药物化学优化，开发了数种抗疟活性提升的衍生物，可同时作用于红内期与配子体期，代表化合物为74和75。 这类化合物对临床分离株、实验室诱导的已知抗疟药耐药株均具有强效活性，同时耐药倾向更低、毒性较此前报道的疟原虫PI4K抑制剂更弱。与AZD0156一致，化合物75保留了对PfPI4Kβ的良好选择性，但也可强烈抑制人源ATM、PI3Kα与PI4Kβ激酶。 值得注意的是，化合物75体内外ADME性质优异，在恶性疟原虫人源化NSG小鼠模型中有效，ED90为4.6 mg/kg。尽管抗疟效力取得了进展，但仍需进一步药物化学优化，提升PfPI4Kβ抑制相对于人源ATM、人源PI3K与人源PI4激酶的选择性，同时评价其对PfPI3Kα的潜在抑制活性。3.5 PfPK6抑制 恶性疟原虫PfPK6是一种疟原虫蛋白激酶，与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）均具有同源性。尽管其确切生物学功能尚不明确，但基于与人源CDK2的序列同源性，以及在环状体晚期、滋养体、裂殖体早期的表达谱，PfPK6被认为以不依赖细胞周期蛋白的方式调控寄生虫细胞周期进程。近年来，PfPK6已成为颇具吸引力的抗疟靶点。 Ki8751（化合物76）最初开发为VEGFR2抑制剂，但激酶选择性较差。近期研究发现，Ki8751是强效PfPK6抑制剂（IC50 = 14 nM），但存在水溶性差、通透性低的缺陷。 通过修饰末端苯环、引入哌嗪基团对Ki8751进行优化，得到化合物77，水溶性提升6倍以上，同时保留强效PfPK6抑制活性，对3D7株具有良好抗疟活性。 对化合物77进一步修饰得到78和79：化合物78保留了PfPK6抑制活性与抗疟活性；化合物79的PfPK6抑制活性（IC50 = 1.9 nM）与抗疟效力（IC50 = 40 nM）分别提升近6.8倍和4倍，但两者溶解度均有所下降。 在苯环上引入三氟甲基得到化合物80和81，保持了强劲的PfPK6抑制活性（IC50分别为1.6 nM和1.9 nM），且微粒体稳定性良好。值得注意的是，化合物80对肝期具有强抑制活性（IC50 = 0.22 μM），而其余化合物无此活性，凸显了其作为先导候选物的潜力。 尽管取得了上述进展，该类化合物仍存在几方面局限：（1）激酶选择性问题——80和81可强烈抑制PfCDK1、PfNEK3、PfCDK5、PfGSK3等其他激酶；（2）对HepG2细胞毒性高，治疗窗窄；（3）通透性与水溶性差。此外，其对耐药株的抗疟活性尚未见报道，能否克服交叉耐药仍不明确。3.6 蛋白酶抑制 蛋白酶是抗疟治疗中极具吸引力的药物靶点。恶性疟半胱氨酸蛋白酶-2（FP2）属于木瓜蛋白酶家族，在恶性疟原虫红细胞内期表达，定位于消化泡，负责血红蛋白降解。 基因敲除研究显示，FP2缺失会导致滋养体内未降解血红蛋白积累，证实了其在血红蛋白水解中的核心作用。药理学抑制FP2及相关蛋白酶可阻断寄生虫发育，且已被证实可治愈小鼠疟疾感染。目前已发现包括喹啉衍生物在内的多种化学类型是强效FP2抑制剂。 喹啉类化合物82–84对FP2具有低微摩尔抑制活性，IC50分别为4.78 μM、2.14 μM和2.64 μM，对3D7株也具有相当的低微摩尔活性。值得注意的是，与经典FP2抑制剂E-64相比，这类化合物诱导的形态变化与消化泡异常更显著。但它们对耐药株的活性、对HepG2细胞的毒性尚未见报道，因此能否克服交叉耐药、治疗窗口是否理想仍不明确。此外，药代动力学分析与体内药效研究也有待开展，以全面评价其潜力。 氯喹-三唑杂合物QP11（化合物85）被鉴定为选择性FP2抑制剂，可抑制β-血红素形成（IC50 = 19.9 μM），活性略优于氯喹（23.3 μM）。尽管整体抗疟活性弱于氯喹，但QP11对CHO细胞无明显细胞毒性，微粒体稳定性良好。体内实验中，100 mg/kg腹腔给药可显著降低寄生虫血症，完全治愈伯氏疟原虫感染小鼠，所有治疗动物30天实验期内均存活且无毒性反应。 此前的研究中，Guido课题组发现海生喹啉29是一种速效、双期抗疟剂，可有效抑制疟色素形成，在伯氏疟原虫感染小鼠中耐受性佳、口服有效。但其进一步开发受限于理化性质不佳，包括溶解度低、脂溶性高。 后续研究设计了新型海生喹啉类似物以改善上述性质，同时保留活性，代表化合物为86。它对所有测试的耐药恶性疟原虫株IC50相当，耐药指数RI为0.9–1.3，且对间日疟原虫的活性与恶性疟原虫分离株相近。50 mg/kg口服给药可使伯氏疟原虫感染小鼠寄生虫血症降低96%。 机制研究显示，化合物86可选择性富集于感染红细胞内，定位于消化泡，并抑制恶性疟原虫半胱氨酸蛋白酶FP-2a和FP-3——这两种是血红蛋白降解的关键酶。尽管未直接评价疟色素抑制活性，但结果提示海生喹啉类通过双重抑制蛋白酶与疟色素形成发挥作用，与化合物29的机制假说一致。3.7 恶性疟原虫乳酸脱氢酶（PfLDH）抑制 恶性疟原虫乳酸脱氢酶（PfLDH）催化糖酵解终步骤中丙酮酸与乳酸的相互转化，是寄生虫ATP生成的核心过程。与人源LDH不同，PfLDH具有独特的结构特征，可实现小分子的选择性靶向。 由于其在寄生虫代谢中不可或缺，且结构差异可被利用，PfLDH已成为抗疟药物开发的重要靶点。研究证实，氯喹可结合于PfLDH的NADH结合口袋，与天然辅因子竞争，从而抑制酶活性。 近期报道的喹啉衍生物87–89对PfLDH的IC50分别为2.31、4.74和3.20 μg/mL，与氯喹相当。此外，这类化合物对耐药K1株的抗疟活性与氯喹相近。但它们的细胞毒性、对其他寄生虫阶段的活性尚未见报道。 3.8 恶性疟原虫热休克蛋白（PfHSP）抑制 恶性疟原虫热休克蛋白（PfHSP）在疟原虫整个生命周期的生长、存活、活力与分化中发挥关键作用。特定PfHSP（如PfHSP70和PfHSP90）还对寄生虫的致病力与毒力至关重要，在宿主-寄生虫界面形成独特复合物。 值得注意的是，与迄今研究的多数抗疟药物靶点不同，调控PfHSP有望广泛影响所有生命周期阶段的寄生虫生存，因此是极具价值的治疗靶点。 研究人员设计合成了一系列喹啉-嘧啶杂合物，作为靶向PfHSP70的潜在抗疟剂。其中化合物90活性最强，对NF54株的IC50为0.32 ± 0.06 μM。 对两种关键胞质PfHSP70同源物（PfHsp70-1和PfHsp70-z）的结合研究显示，化合物90的亲和力最高，Kd分别为0.114 nM和4.4 nM。但尚未评价化合物90对多重耐药株（如Dd2）的抗疟活性，且其选择性指数显著低于参比药物奎宁与氯喹。 研究人员进一步采用分子杂交策略，设计了带三唑与脲连接子的骆驼蓬碱-伯氨喹杂合物，用于开发强效抗疟药。二聚体化合物91含三唑连接子，活性最优，对两种虫株的活性均比母体化合物伯氨喹、骆驼蓬碱高至少320倍。 值得注意的是，化合物91对Dd2株的活性（IC50 = 17.2 ± 9.3 nM）比氯喹（IC50 = 330.2 ± 67.5 nM）强近20倍，且耐药指数低（RI = 1.12）。此外，化合物91对包括HepG2在内的一系列人源细胞系无细胞毒性（IC50 > 50 μM），选择性指数极高（SI > 2901）。 它对伯氏疟原虫肝期的抑制活性比伯氨喹强200倍以上（IC50 = 0.036 ± 0.01 μM vs 8.4 ± 3.4 μM）。尤其重要的是，化合物91对恶性疟原虫NF54株成熟配子体的活性优于亚甲蓝（IC50 = 90.5 ± 37 nM vs 506.2 ± 34.7 nM），体现了其传播阻断剂的潜力。计算分析显示，91结合于恶性疟原虫Hsp90（PfHsp90）的ATP结合位点。但其实验结合亲和力、抑制活性与体内药效仍有待研究。3.9 PfCRT抑制 恶性疟原虫的氯喹耐药性，很大程度上归因于PfCRT的突变。突变型PfCRTCQR可主动将氯喹从酸性消化泡中泵出，降低药物在寄生虫内的积累，从而削弱其破坏血红素解毒的能力。除氯喹外，PfCRT还会降低寄生虫对奎宁、阿莫地喹等其他喹啉类抗疟药的敏感性。 因此，开发可抑制或规避PfCRTCQR介导转运的氨基喹啉衍生物，是恢复喹啉类药物疗效、应对多重耐药的潜力策略。 含地贝美辛基团的喹啉衍生物92–94，对氯喹敏感D10株与耐氯喹K1株均有活性；其中化合物94活性最强，对另外3种耐氯喹株也表现出强活性。 重要的是，这类化合物对CHO细胞毒性极低，且可抑制PfCRT介导的氯喹转运。口服30或100 mg/kg剂量下，化合物92和93可使伯氏疟原虫感染小鼠寄生虫血症降低99%以上，100 mg/kg剂量组实验结束时存活率达100%。此外，92–94均具有强效β-血红素抑制活性，是首批被证实可同时抑制疟色素形成与PfCRT介导耐药机制的喹啉类抗疟药。 化合物95和96是PfCRTDd2抑制剂，IC50分别为64 μM和55 μM。尽管它们对红内期寄生虫的抗疟活性仅为中等，但对肝期寄生虫的活性比伯氨喹强64倍以上，且不影响配子体发育或早期孢子生殖阶段。 为进一步对抗恶性疟原虫耐药性，研究人员开发了奎宁二聚体97和98，作为强效PfCRTDd2抑制剂。两者对耐药株均具有纳摩尔级活性，优于奎宁，且可在消化泡内富集，不被PfCRTCQR泵出。与92–94类似，它们也可剂量依赖性抑制β-血红素形成，IC50与奎宁相当。 体内实验中，化合物97（口服ED50 = 38.2 mg/kg）的药效与奎宁（口服ED50 = 48.7 mg/kg）相当，但化合物98毒性显著，提示需进行结构优化以提升安全性。 近期报道的新型4-氨基喹啉LDT-623也具有多期抗疟活性。与其他4-氨基喹啉类一致，它可干扰消化泡内的血红素解毒过程；此外还可抑制PfCRT介导的药物转运。值得注意的是，LDT-623与携带关键耐药突变的寄生虫无交叉耐药，提示其可作为药物优化的 valuable 骨架。 综上，这些研究凸显了喹啉衍生物克服恶性疟原虫耐药机制的潜力。通过规避或直接抑制PfCRT、PfMDR1等药物外排转运体，同时靶向疟色素形成，LDT-623等化合物体现了合理设计的4-氨基喹啉如何重新融入现代治疗策略，包括三联ACTs方案。这些发现支持持续探索下一代喹啉类药物，将其开发为多功能、有效的抗疟药物。3.10 PfeEF2抑制 PfeEF2是一种关键的GTP依赖性移位酶，可驱动核糖体沿mRNA移动，参与蛋白质合成过程。抑制该酶可破坏蛋白质翻译，快速影响多个生命周期阶段的寄生虫生长与存活。 首创性PfeEF2抑制剂卡巴米喹（M5717，MMV643121，10）是代表性药物，属于新型抗疟药，低浓度下即可对恶性疟原虫多个生命周期阶段有效。它体内外ADME性质良好，是首个进入临床开发的PfeEF2抑制剂。 为确定分子靶点，研究人员在高浓度卡巴米喹压力下诱导产生耐药恶性疟原虫突变株，发现其PfeEF2基因发生突变；耐药寄生虫的蛋白合成抑制作用显著减弱。转入野生型PfeEF2可恢复药物敏感性，证实PfeEF2是卡巴米喹的主要分子靶点。 另一种代表性PfeEF2抑制剂是化合物99（MMV692140），对疟原虫多个生命周期阶段均有活性，IC50为0.09–1.8 μM；对HepG2细胞毒性低（IC50 = 40 μM），无明显hERG风险（IC50 = 10.6 μM）。它对各类耐药株均保持活性，无显著交叉耐药。 尽管耐药定位指向PfeEF2，但其活性可能还涉及其他机制。对化合物99进行药物化学优化得到化合物100（MMV1919557），无性红内期活性提升约30倍，但其对配子体与肝期的活性、理化性质与耐药特征仍有待研究。3.11 恶性疟原虫蛋白法尼基转移酶（PfPFT）抑制 蛋白质法尼基化是一种翻译后修饰，可促进真核生物特定胞内蛋白的膜锚定，并增强蛋白-蛋白相互作用。在恶性疟原虫中，蛋白法尼基转移酶（PfPFT）催化这一必需过程，已成为极具潜力的“搭便车”抗疟靶点——该靶点最初开发自抗癌药物发现领域。 百时美施贵宝最初开发的四氢喹啉衍生物为抗癌药物，后被发现具有强效抗疟活性，IC50低于25 nM，是强效PfPFT抑制剂（如化合物101–103）。PfPFT抑制活性与抗疟效力之间存在强相关性，表明寄生虫生长抑制是通过阻断PfPFT介导的。 与之一致，经抑制剂处理的寄生虫，法尼基化蛋白水平呈剂量依赖性下降，证实了靶点结合。此外，耐药寄生虫PfPFT亚基的单点突变，使化合物102（BMS-388891）达到50%酶抑制所需的浓度升高13倍，进一步验证了PfPFT作为分子靶点的地位。 伯氏疟原虫感染模型体内研究显示，化合物101（BMS-386914）200 mg/kg腹腔给药可显著降低寄生虫血症，多数治疗动物实现寄生虫清除，且无明显毒性。 尽管四氢喹啉类PfPFT抑制剂是极具前景的抗疟先导物，但目前靶向PfPFT的化合物报道仍较少，凸显了持续探索该类化学实体的必要性。3.12 靶向细胞色素bc1的喹啉前药 细胞色素bc1（cyt bc1，复合物III）是已被充分验证的成熟抗疟靶点。在疟原虫中，细胞色素bc1包含三个催化亚基：细胞色素b、Rieske蛋白和细胞色素c1。细胞色素b介导Qo位点的泛醇氧化、Qi位点的泛醌还原，并通过Rieske蛋白与细胞色素c1将电子传递至细胞色素c。 尽管细胞色素b在疟原虫属中高度保守，但与人源酶结构差异显著，因此可实现抗疟药物的选择性抑制。 阿托伐醌等喹诺酮类药物可抑制线粒体细胞色素bc1复合物，该复合物对肝期与红内期寄生虫生存均至关重要，因此喹诺酮类可同时用于疟疾预防与治疗。阿托伐醌是FDA批准的复方药物Malarone的组分之一。 ELQ-300是一种喹诺酮-3-二芳基醚衍生物（104），是潜力临床前候选物，对恶性疟原虫的肝期、红内期与传播阶段均有活性。它口服生物利用度良好、代谢稳定，在啮齿类疟疾模型中具有强传播阻断活性。但其水溶性差、结晶度高，限制了进一步开发。 为解决这一问题，Riscoe课题组开发了喹啉基化合物105（ELQ-331）——ELQ-300的烷氧基碳酸酯前药，对恶性疟原虫感染红细胞的活性与原药相当。 在约氏疟原虫小鼠模型中，单次口服3.0 mg/kg ELQ-331即可提供完全保护（口服ED50 = 0.02 mg/kg/天）。值得注意的是，ELQ-331的理化与代谢性质较ELQ-300有所改善。 基于这一成功，作者后续报道了ELQ-596（化合物106），属于新型3-联芳基ELQ亚系列，体外对多重耐药恶性疟原虫株活性增强。其前药形式ELQ-598（化合物107）旨在降低结晶度，对小鼠疟疾的药效比ELQ-331高4–10倍。 值得注意的是，单次口服0.3 mg/kg ELQ-598即可实现完全保护（口服ED50 = 0.005 mg/kg/天），药效比ELQ-331高出近一个数量级。上述结果表明，比例更低的优化ELQ衍生物剂量，即可为人体提供有效保护与治愈。 克服杀虫剂耐药的另一项策略，是通过将抗寄生虫化合物负载于长效杀虫蚊帐（LLINs）中，直接靶向蚊期发育的疟原虫。该策略即使在杀虫剂失效时，仍可阻断寄生虫传播。 近期，Probst等人开展了ELQ类化合物对恶性疟原虫蚊期的体内筛选。其中活性最强的Qo位点抑制剂ELQ-456（111）可完全阻断寄生虫感染，而Qi位点抑制剂ELQ-331可显著降低感染率。这些结果证实了细胞色素b与线粒体功能对恶性疟原虫在蚊体内发育的核心作用。 在跗节接触药效实验中，靶向Qo位点的前药ELQ-453（喹啉109）可完全预防恶性疟原虫感染，而ELQ-456的感染率降低58.8%。有趣的是，活性母体ELQ类化合物体外对无性红内期寄生虫的活性强劲且相当，但在跗节实验中效果较差，可能原因是溶解度差、结晶度高，而前药形式可缓解这两个问题。 研究人员还采用跗节接触实验，评价了Qo位点与Qi位点抑制剂的联合用药效果。ELQ-453（Qo位点抑制剂）与ELQ-613（Qi位点抑制剂，113）双重处理，对恶性疟原虫感染的抑制效果优于单药，也优于阿托伐醌。重要的是，靶向Qo与Qi的化合物之间无交叉耐药，提示这类抑制剂可有效联合用于蚊期干预。 综上，这些发现凸显了ELQ类化合物作为新型药剂、可整合入长效杀虫蚊帐的潜力，为对抗杀虫剂耐药、减少疟疾传播提供了双重策略。3.13 其他方向 喹啉-喹唑啉衍生物最初设计用于靶向DNA甲基转移酶（DNMT），可同时结合两个底物口袋：喹啉部分模拟胞苷（甲基化底物），喹唑啉部分模拟甲基供体S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）的腺苷基团。 Nardella等人将这类杂合分子重定位用于疟疾治疗，筛选得到化合物114和115活性最强，对恶性疟原虫NF54株的IC50分别为0.06 μM和0.07 μM。这类化合物对环状体阶段寄生虫起效迅速，包括青蒿素耐药临床分离株，且可降低寄生虫体内DNA甲基化水平。值得注意的是，10 mg/kg腹腔给药下，化合物115体内药效强劲。 后续研究中，同一团队采用热蛋白质组学分析探究了这类抑制剂的作用机制。结果发现，真核翻译起始因子3亚基I（PfEIF3i）是化合物114在恶性疟原虫中主要的稳定结合蛋白。细胞热位移实验进一步证实了PfEIF3i与抑制剂的相互作用。 但PfEIF3i与DNA甲基化尚未被确证为主要靶点，提示化合物114可能具有多药理学特征，存在其他靶点共同贡献抗疟活性。 4-氨基喹啉衍生物116–118可强烈抑制氯喹敏感与耐药株的增殖，IC50为0.012–0.033 μM。化合物119对3D7株具有低纳摩尔抗疟活性，口服100 mg/kg在约氏疟原虫感染瑞士小鼠模型中体内药效良好。 Harmiprims是一类杂合分子，将两种作用机制不同的抗疟药效团共价连接于同一结构中——通过三唑连接子，将8-氨基喹啉类抗疟药伯氨喹与骆驼蓬碱药效团结合。双-harmiprime类似物120对3D7株红内期的活性与氯喹相当，对Dd2株的活性高出一个数量级。 此外，它对伯氏疟原虫肝期、恶性疟原虫NF54株成熟配子体均具有强活性，提示其具有传播阻断剂潜力。值得注意的是，化合物120对人源细胞系无活性，凸显了其作为多期抗疟药先导物的前景。但其对β-血红素形成的影响、PfHsp90抑制活性与体内药效仍有待阐明。 Harmiquins是另一类杂合分子，由抑制血红素聚合的氯喹骨架，与可结合PfHsp90的骆驼蓬碱来源β-咔啉环组成。代表化合物121活性强劲，对恶性疟原虫3D7株IC50达个位数纳摩尔，对多重耐药株也具有强活性（IC50 = 7–25 nM）。 尽管化合物121抑制β-血红素形成的效果远弱于氯喹，但其PfHsp90结合亲和力、抑制效力、体外ADME谱与体内抗疟药效均尚未见报道。 含酰胺基团的喹啉衍生物122和123，对耐药株具有良好抗疟活性。另一种含硫脲基序的喹啉衍生物124，活性与122、123相近。值得注意的是，化合物123的抗疟活性与氯喹相当，25 mg/kg腹腔给药后第7天，可使伯氏疟原虫寄生虫血症降至37%。 离子液体在药物化学与制药科学中价值日益凸显，它有望解决传统活性药物成分盐形式的诸多局限，如多晶型现象、溶解度差、生物利用度低等。因此，开发离子液体是重振因上述缺陷而停用药物的潜力策略。 近期，Gomes课题组提出了一种创新方法：将氯喹、伯氨喹等碱性抗疟药与天然脂肪酸结合，生成新型抗疟剂。代表化合物氯喹胆酸盐（125）具有多期抗疟活性。但它对Dd2株的抑制活性弱于3D7株，引发了对其克服交叉耐药能力的疑问。此外，该类化合物的细胞毒性、ADME性质、作用机制与体内药效均有待进一步研究。 吡喃并[2,3-c]吡唑-4-氨基喹啉杂合物126和127，体外抗疟活性优异。含甲基取代的氨基喹啉类似物128，体外活性良好，100 mg/kg口服给药下，第4天即可实现约氏疟原虫尼日利亚亚种小鼠模型的寄生虫完全清除。 环丙沙星（CFX）可诱导恶性疟原虫典型的“延迟死亡”表型。为克服抗疟药耐药性，研究人员开发了氯喹-环丙沙星杂合分子。代表化合物129在低纳摩尔浓度下，对氯喹敏感与耐药恶性疟原虫株均具有强效活性，且对哺乳动物细胞无检测到的毒性。 有趣的是，化合物129并未保留氯喹或环丙沙星的典型药理行为。例如，经129处理的寄生虫，消化泡内疟色素形成未受影响，提示该杂合物不通过氯喹样机制发挥作用。但该研究缺乏氯喹-环丙沙星药效的体内验证，存在局限性。 阿莫地喹的临床应用受限，原因是其与肝毒性、粒细胞缺乏症相关；一般认为，这是由于其对位羟基经P450介导氧化，生成有毒的醌亚胺代谢产物所致。 为解决上述安全性问题并应对耐药性，Riscoe等人对阿莫地喹的4位侧链进行刚性化改造，开发了一系列名为“amodiachins（ADCs）”的新型化合物。构效关系研究显示，哌嗪环与7位氯原子的存在，对强抗疟活性有重要贡献。 该系列中，化合物130（ADC-028）是潜力候选物，对药物敏感与多重耐药恶性疟原虫株均具有纳摩尔级活性，细胞毒性极低，小鼠微粒体稳定性良好。单次口服50 mg/kg剂量下，该化合物在约氏疟原虫模型中可完全治愈，30天内寄生虫抑制至检测限以下（ED50 = 2.3 mg/kg/天）。 该化合物药代动力学特征优异，代谢抗性强，口服生物利用度达76%。这些结果将化合物130确立为对抗耐药疟疾的值得关注的先导物。尽管4-氨基喹啉类抗疟药通常通过抑制疟色素形成发挥作用，但化合物130的作用机制尚未阐明。 此前，东北大学Pollastri课题组采用靶点类别重定位策略，通过筛选已上市人源酪氨酸激酶抑制剂对多种致病原生动物寄生虫的活性，鉴定出化合物131是强效抗疟剂。后续研究中，该团队采用骨架跳跃与寄生虫跳跃方法开发新型类似物，成功发现了数种高活性抗疟化合物。其中，化合物132和133具有低纳摩尔活性，且132还具有良好的理化性质。 PfATP6是肌浆/内质网Ca2+-ATP酶的恶性疟原虫同源物，是调控寄生虫内钙转运与稳态的关键酶。钙信号对入侵、逸出、胞内发育等过程不可或缺，因此PfATP6对寄生虫生存至关重要。 青蒿素及其衍生物被认为可通过烷基化或直接相互作用抑制PfATP6活性，从而破坏钙平衡，诱导寄生虫死亡。鉴于其核心作用与成药性，PfATP6已成为抗疟药物发现的吸引力分子靶点，尤其是在克服现有疗法耐药性的研究中。 喹啉-青蒿素杂合物134和135，对多重耐药恶性疟原虫Dd2株和K1株具有极强的抗疟活性，IC50为1.3–4.8 nM。对这两种炔基标记杂合物的化学蛋白质组学分析显示，它们可与红内期寄生虫发育的多种关键蛋白相互作用，包括PfATP6与40S核糖体蛋白机制。 上述结果表明，喹啉与青蒿素药效团杂合，可生成双重靶向药物，同时破坏恶性疟原虫的钙调控与蛋白质合成，从而提升效力、降低耐药概率。 喹啉-咪唑杂合物136，对氯喹敏感株（IC50 = 0.14 μM）与多重耐药株（IC50 = 0.41 μM）均具有强体外抗疟活性，细胞毒性极低、选择性高。值得注意的是，其立体异构体与外消旋混合物的体外抗疟效力相当。 将喹啉骨架与吡唑基查尔酮结构单元杂合得到化合物137，对氯喹敏感与耐药恶性疟原虫株的IC50分别为0.31 μg/mL和0.80 μg/mL。200 mg/kg口服给药下，137药效可观，可使伯氏疟原虫模型的寄生虫负荷降低78.01%，第7天存活率为100%。 基于甲氟喹骨架的氨基醇喹啉衍生物，得到抗疟先导化合物138。它对恶性疟原虫3D7和W2株均具有强抑制活性（IC50分别为14.9 nM和11.0 nM；RI < 1），细胞毒性低（SI > 770），通透性良好，无明显心脏毒性（hERG IC50 = 17.3 μM）。 尽管体外活性强劲，但138的盐酸盐形式（10 mg/kg腹腔给药）在伯氏疟原虫模型中无效，可能原因是微粒体代谢过快。代谢谱分析显示两种主要代谢产物：O-去甲基衍生物138-M1（保留强体外抗疟活性，3D7 IC50 = 30.2 nM，W2 IC50 = 5.6 nM），以及N-去烷基衍生物138-M2（活性下降）。 化合物138还可强效抑制CYP3A4，凸显了代谢通路对其体内药效的重要性。上述结果表明，仅靠138及其代谢物的体外活性，无法解释其体内药效缺失的现象。目前研究正聚焦于阐明138的药代动力学特征与代谢通路，尤其关注代谢热点，以指导未来优化。喹啉类抗疟药物的开发挑战 尽管喹啉类药物在疟疾化疗史上取得了长期成功，但新型喹啉类抗疟药的开发仍面临诸多持续挑战，包括耐药性、理化与药代动力学性质欠佳、疟原虫激酶抑制选择性不足、毒性与安全性顾虑，以及机制阐释不充分、靶点未经验证等。解决这些问题，对开发下一代效力更强、安全性更高、对疟原虫多期有效的喹啉衍生物至关重要。4.1 药物耐药性 耐药性仍是喹啉类抗疟药临床成功面临的最核心挑战之一。恶性疟原虫PfCRT、PfMDR1等关键转运蛋白发生突变，会显著降低喹啉类药物在寄生虫消化泡内的积累，从而削弱其抑制血红素解毒的能力。 这种分子适应性导致氯喹、阿莫地喹等经典喹啉药物广泛耐药——这些药物曾是疟疾治疗的基石疗法。 为此，大量药物化学研究聚焦于开发新型喹啉衍生物，使其对耐药疟原虫株仍保持活性。许多新设计的速效、双期/多期类似物（包括杂合分子与侧链修饰衍生物）均表现出强抗疟活性，耐药指数低于1。 尤其令人鼓舞的是，部分化合物可直接抑制PfCRT介导的药物外排，从而攻克这一主要耐药机制。例如，4-氨基喹啉衍生物LDT-623通过干扰PfCRT功能、恢复药物在消化泡内的积累，对耐氯喹寄生虫表现出强效活性。 但耐药性是一个不断演化的多因素问题。已有报道显示，阿莫地喹与其类似物AQ-13在柬埔寨恶性疟原虫分离株中存在交叉耐药，提示即使经过结构优化的类似物，也可能存在共同耐药机制。 此外，由于许多喹啉类抗疟药主要通过抑制血红素解毒发挥作用，它们仍易受影响经典药物的同类耐药通路影响。还需注意的是，尽管许多新开发的喹啉衍生物体内药效强劲，但效力往往与氯喹相当或更低；而喹啉基金属配合物的活性通常弱于ferroquine。4.2 理化与药代动力学性质欠佳 许多新开发的喹啉类似物体外抗疟活性优异，但因理化与药代动力学性质不理想，无法转化为满意的体内药效。常见问题包括水溶性差、膜通透性有限、代谢降解快、吸收差、口服生物利用度低等，这些都会影响全身暴露量与治疗效果。 例如，PfPK6抑制剂Ki8751、80、81均存在水溶性差、通透性低的问题，因此无法开展进一步体内评价。化合物138对CYP3A4抑制作用强、代谢稳定性过高，可能因潜在代谢风险或清除不佳，导致体内药效有限。 类似地，化合物29与PfCRT抑制剂92–94也存在溶解度差的问题，不过作者提出成盐可改善其体内药理学特征。事实上，化合物22游离形式溶解度低，但转化为磷酸盐后溶解度显著提升，体内药效也随之增强。 在溶解度、脂溶性与代谢稳定性之间实现最优平衡，始终是喹啉类抗疟药开发的核心挑战之一。脂溶性过高虽可提升膜通透性，但也会增加非特异性结合、代谢不稳定性与毒性；反之，亲水性过强的化合物往往吸收差、清除快。 这些问题在金属配合物、杂合分子等复杂喹啉骨架中尤为突出，额外的官能团会进一步影响理化行为。尽管其重要性不言而喻，但目前系统评价或优化喹啉衍生物药代与理化性质的研究仍相对较少。 未来研究应纳入早期ADME筛选，基于构效关系进行合理优化，并采用前药设计（如细胞色素bc1抑制剂ELQ-331、ELQ-453、ELQ-456）、成盐设计等制剂策略，确保体外强活性能够转化为安全有效的体内疗效。4.3 疟原虫激酶抑制的选择性问题 选择性是开发喹啉类激酶抑制剂作为抗疟药物的主要挑战之一。例如，PfChoK抑制剂71和72对PfChoK的抑制作用弱于人源同源酶，体现了实现寄生虫选择性靶向的难度。 类似地，最初开发为癌症ATM激酶抑制剂的喹啉衍生物AZD0156，虽可强烈抑制PfPI4Kβ，但对人源HsPI3Kα、HsATM等激酶也有显著活性，引发了潜在毒性与脱靶效应的担忧。 此外，化合物79–81虽被鉴定为强效PfPK6抑制剂，但也可抑制PfCDK1、PfNEK3、PfCDK5、PfGSK3等其他寄生虫激酶，提示即使在恶性疟原虫内部，其激酶选择性也有限。 选择性不足会增加与宿主酶交叉反应的风险，进而引发不良药理效应与安全隐患。此外，恶性疟原虫激酶通路的冗余性，会使机制阐释更为复杂，削弱单激酶靶向的治疗优势。 因此，未来喹啉基激酶抑制剂的设计，应重点关注结构导向优化、利用保守ATP结合域之外的寄生虫特异性结构基序、在发现早期整合选择性筛选。 但需要指出的是，目前尚无喹啉-恶性疟原虫靶蛋白复合物的晶体结构报道，这给恶性疟原虫激酶抑制剂的设计带来了重大挑战。上述策略，对于开发选择性高、宿主毒性低的喹啉源激酶抑制剂至关重要。4.4 毒性与安全性顾虑 如前所述，喹啉骨架是具有多种药理活性的优势结构，兼具抗疟与抗增殖活性。喹啉类药物发现的核心挑战之一，是平衡抗疟活性与最低宿主细胞毒性。 本综述中，数种高活性喹啉化合物（如35、80、81）均表现出显著细胞毒性；此外，部分衍生物（如82–84、87–89）缺乏细胞毒性数据，这给其安全性特征带来了重大疑问。 令人鼓舞的是，许多喹啉基化合物对HepG2、CHO等哺乳动物细胞系毒性极低（如22、23、25、26、163A、48、AZD0156、75），选择性指数超过500，提示治疗窗口较宽。此外，许多类似物在小鼠模型中耐受性良好，无明显毒性。 但尽管结果令人鼓舞，喹啉衍生物还可能引发多种毒性效应，包括心脏毒性、肝毒性、光毒性，这些问题已阻碍了数个潜力候选物的临床开发。值得注意的是，这些安全性顾虑在早期抗疟药物发现中常被忽视。 另一大关注点是hERG通道抑制的潜在风险，它可导致QT间期延长与心律失常。喹啉骨架中的路易斯碱性氮原子，使化合物可在消化泡等酸性环境中富集，但这一特性也增加了与心脏离子通道相互作用的概率。 例如，4-氨基-7-氯喹啉衍生物MG-3对心脏hERG钾通道的结合亲和力强于氯喹，尽管它无肝毒性。 此外，某些喹啉类似物因活性代谢产物形成或干扰线粒体功能，与肝毒性、神经毒性相关。光毒性也是另一项隐患，在喹啉衍生物与喹诺酮类化合物中均有观察，这类化合物可产生活性氧。 这些不良反应提示，需要精细优化脂溶性、碱性、氧化还原电位等理化性质，以平衡疗效与安全性。 未来喹啉类抗疟药的开发，应整合早期安全性筛选、hERG风险计算机预测，以及光毒性与代谢风险评估。将药物化学优化与先进毒性筛选平台结合，对于鉴定安全、有效、具有临床转化价值的喹啉衍生物至关重要。4.5 机制阐释与靶点验证 尽管已有报道喹啉衍生物可靶向疟原虫的多种蛋白与通路，包括血红素解毒、PfCDPK1、PfChoK、PfPI4K、PfPK6、蛋白酶、PfLDH、PfHSP、PfCRT、PfeEF2、PfPFT与细胞色素bc1复合物，但许多潜力候选物的确切作用机制仍不明确。 多数临床确立的喹啉类抗疟药，均遵循抑制寄生虫消化泡内血红素解毒的经典机制。但这种机制冗余性构成了重大局限——它限制了可克服耐药性、或对寄生虫多生命周期阶段均有效的化合物开发。 值得注意的是，构效关系研究显示，即使微小的结构修饰，也可能导致截然不同或出乎意料的作用模式。例如，芳基乙烯基喹啉23和24可强效抑制β-血红素形成，符合血红素解毒阻断机制；但同类类似物22无β-血红素抑制活性，反而似乎干扰血红蛋白消化。 类似地，部分喹啉衍生物具有多靶点活性。例如，4-氨基喹啉化合物LDT-623通过同时破坏血红素解毒、抑制PfCRT介导转运，实现了强效多期抗疟药效。同样，harmiquin 121抗疟活性强劲，但抑制β-血红素形成的效果弱于氯喹，提示还有其他生物靶点贡献其活性。 此外，氯喹-环丙沙星杂合分子129的药理特性既不同于氯喹，也不同于环丙沙星，提示其具有独特作用机制。 这些发现凸显了喹啉类抗疟药的机制复杂性，也体现了全面靶点鉴定的必要性。将现代化学蛋白质组学方法与基因验证、表型筛选相结合，对于鉴定并确认可成药靶点至关重要，化合物134和135即是范例。 阐明这类机制见解，不仅将助力合理药物设计，还能推动新型喹啉类药物的开发，以应对日益严峻的耐药性，提升治疗持久性。喹啉类抗疟药物的发展展望 喹啉类抗疟药的持续迭代，需要新策略来克服耐药性与毒性问题。目前涌现出多项前景广阔的研究方向，包括表型筛选、通过分子杂交组合药效团以提升疗效与安全性、药物重定位以加速抗疟发现并降低开发成本、前药与离子液体设计以增强生物利用度与效力。 此外，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术的潜在应用，可为降解关键寄生虫蛋白提供全新途径；而合理的联合疗法可通过同时靶向多个生物通路，维持长期疗效。这些策略共同构成了重构喹啉骨架、发现新型抗疟药的多元化路径。5.1 表型筛选与天然产物来源的新型抗疟喹啉鉴定 表型筛选已重新成为发现新型喹啉类抗疟药的强大、无偏策略。与基于靶点、依赖预设分子相互作用的方法不同，表型筛选直接评价化合物对不同生命周期阶段恶性疟原虫的效力。 这种全细胞筛选方法，天然涵盖了细胞通透性、代谢稳定性、潜在多药理学等关键药学性质，提高了发现具有理想生物学特征与全新作用机制化合物的概率。数种潜力喹啉衍生物均通过该策略被发现，包括UCF501（化合物21）与卡巴米喹（化合物10），两者均表现出强效抗疟活性。 对UCF501的进一步优化得到芳基乙烯基喹啉22，活性显著提升、体内药效稳健，体现了表型发现后迭代结构优化的有效性。 天然产物始终是抗疟药物发现的重要来源，提供了结构多样的骨架与生物活性药效团。许多临床成熟的抗疟药（如奎宁、阿托伐醌、青蒿素）均源自天然产物，凸显了天然来源化学实体的持久价值。 近期例子中，从海洋细菌菌株中分离的海生喹啉，对耐氯喹恶性疟原虫表现出微摩尔级活性。后续对该骨架的药物化学优化，得到了化合物29——一种速效、双期活性的强效类似物。 将表型筛选、天然产物探索与合理药物化学优化相结合，为发现具有全新机制、优化药理特征、可克服现有耐药性的新型喹啉类抗疟药，提供了极具前景的研究框架。5.2 分子杂交提升疗效与安全性 分子杂交是一种强大的设计策略，将两个或多个不同药效团单元整合于同一分子框架，以实现协同治疗效应。在喹啉类抗疟药领域，该策略可将喹啉骨架与其他生物活性单元合理整合，提升效力、拓展作用机制、降低耐药发生。 代表性例子包括喹啉与青蒿素的杂合物（163A，化合物42）、与大黄素的杂合物（化合物27）、与阿奇霉素的杂合物（化合物43、44）、与骆驼蓬碱的杂合物91，以及各类金属配合物（如化合物48、50、59、60）。 这类杂合物体外抗疟活性均优于母体分子，且对哺乳动物细胞毒性更低。其中部分还具有多期活性、体内药效稳健、可克服耐药性的特点。 重要的是，杂合化可通过平衡脂溶性与极性优化理化性质，从而改善水溶性、通透性与代谢稳定性——这些是影响口服生物利用度与安全性的关键参数。此外，通过结合不同机制（如血红素解毒抑制+蛋白质合成干扰+氧化应激诱导），杂合分子可延缓或避免耐药产生。 总体而言，分子杂交为设计下一代喹啉类抗疟药提供了潜力平台，可实现疗效增强、药代行为改善、宿主毒性最小化的目标。5.3 药物重定位：提升选择性、安全性与疗效 药物重定位（又称重用途化），是利用已有安全性与药代动力学特征明确的药物开发新适应症，可节省时间与成本，加速抗疟药物开发进程。 由于喹啉衍生物与众多已上市药物结构相似，重定位研究可发掘最初针对其他感染、肿瘤、炎症疾病开发的化合物的潜在抗疟价值。 疟疾药物研发机构（MMV）在推动这类研究中发挥了关键作用，它提供了开放获取的化合物库、系统化化合物筛选平台与整合药理学数据集。代表性例子是AZD0156（MMV1580483）——一种已完成癌症I期临床试验的首创ATM激酶抑制剂，后被证实对恶性疟原虫体内外均具有强效活性。 值得注意的是，数种抗肿瘤与抗菌喹啉衍生物，还可与疟原虫的关键靶点发生交叉反应，包括血红素解毒通路、线粒体电子传递链、氧化还原调控。例如，最初用于晚期实体瘤评价的RSM-932A（TCD-717，化合物68），通过将PfChoK捕获在磷酸化中间体状态，表现出强抗疟活性。 此外，阿奇霉素等大环内酯类抗生素已被探索作为ACTs的配伍药物，凸显了重定位策略在联合方案中的通用性。 通过整合表型筛选、MMV数据资源、计算对接与重定位策略，既能发现寄生虫抑制的新机制，又能最大限度降低从头药物发现的风险、成本与时间周期。总体而言，该方法为快速鉴定安全、有效、选择性的喹啉类抗疟药，提供了巨大潜力。5.4 喹啉基前药与离子液体抗疟药开发 许多潜力抗疟候选物的临床转化，常受限于水溶性差、生物利用度低、药代动力学行为不佳。为应对这些挑战，前药与离子液体策略已成为有效的制剂与分子设计手段，可优化药物递送与治疗效果。 前药策略通过化学修饰暂时掩蔽反应性或难溶官能团，提升吸收与分布；给药后，前药在体内经酶促或化学反应转化，在作用位点释放具有药理活性的母体化合物，从而降低全身毒性、提升选择性。 代表性例子是喹啉类化合物ELQ-331——细胞色素bc1抑制剂ELQ-300的烷氧基碳酸酯前药，生物利用度提升，抗疟药效强劲。 类似地，由活性药物成分与药学可接受反离子形成的离子液体，是优化溶解度、通透性、稳定性的通用平台。离子液体型喹啉衍生物已表现出更优的理化性质与多期抗疟活性。例如，化合物125对恶性疟原虫的红内期、肝期、配子体期均具有强效活性，凸显了离子液体系统实现广谱、传播阻断效应的潜力。 总体而言，这些分子优化策略通过改善药代动力学行为、最小化毒性、提升靶点递送效率，拓展了喹啉类抗疟药的药理学应用范围。前药与离子液体设计，是开发疗效与安全性更优的新型喹啉疗法的互补途径。5.5 PROTAC设计考量 靶向蛋白降解（TPD）是一种新兴治疗策略，利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）与溶酶体通路，实现选择性蛋白清除。在TPD技术中，PROTAC、分子胶降解剂、降解标签主要利用UPS清除胞内蛋白。 基于PROTAC在肿瘤等疾病领域的临床成功，人们越来越关注将这类嵌合降解技术拓展至抗菌研究领域。 泛素-蛋白酶体系统对疟原虫的生存与增殖至关重要，在所有生命周期阶段的发育调控与应激响应中均发挥核心作用。恶性疟原虫蛋白质组包含多种E3连接酶，其中RING指家族最为丰富。 尽管PROTAC在疟原虫中的应用尚未见报道，但它有望重新定义喹啉骨架的应用，超越传统的抑制范式。此外，与人源蛋白酶体或E3连接酶抑制剂的重定位相比（本身存在寄生虫特异性局限），PROTAC介导的靶向降解，有望提供更优的选择性与机制精准性。 但与人源E3连接酶相比，寄生虫E3连接酶的特征仍不明确。尤其是寄生虫E3连接酶的赖氨酸连接特异性与底物识别机制，目前尚未研究清楚。 要实现成功应用，需要深入阐明寄生虫泛素-蛋白酶体通路的机制，完成寄生虫特异性E3连接酶的功能鉴定，并开发对应的E3配体。此外，由于感染红细胞内的寄生虫被多层膜屏障包裹，有效靶点结合也面临额外挑战，这对最终PROTAC分子的理化性质与连接子几何构型提出了严格要求。 因此，实现充足的细胞通透性、寄生虫特异性选择性，同时最小化对宿主细胞的脱靶效应，是抗疟药效的核心关键。尽管目前尚无相关实例，但将PROTAC设计理念融入抗疟药物发现，是一项具有前瞻性的研究方向。5.6 联合疗法 多数现有抗疟药的耐药性快速出现，使得单药疗法已无法持续支撑疟疾防控。因此，世界卫生组织推荐联合疗法作为标准治疗方案。联合用药的原理基于耐药概率理论：当两种作用机制不同、耐药通路独立的药物联用时，寄生虫同时对两种药物产生耐药的概率极低。 将喹啉衍生物与靶向互补生物通路的药物联用，可产生协同效应，最大限度减少寄生虫复燃，延缓耐药出现。临床确立的喹啉类联合方案包括哌喹-双氢青蒿素、阿莫地喹-青蒿琥酯、甲氟喹-青蒿琥酯；哌喹-阿莫地喹、哌喹-甲氟喹-阿莫地喹也是有效的治疗选择。 未来联合方案可纳入分子杂合物、重定位药物、前药或离子液体制剂，以实现多靶点作用、优化药代动力学行为、增强安全性。 为最大化治疗成功率，联合方案的合理设计应药效动力学建模、耐药谱分析与阶段特异性活性研究为指导。这种整合方法，将有助于筛选出药理性质互补、消除半衰期同步的最优配伍药物。 最终，设计合理的喹啉基联合疗法，将通过延长现有药物的临床寿命、强化抗疟治疗整体效果，在疟疾防控与消除工作中持续发挥核心作用。结论 喹啉衍生物在抗疟化疗史上占据核心地位，但其持续临床应用仍面临重大挑战。PfCRT、PfMDR1等寄生虫转运蛋白突变驱动的广泛耐药性，已削弱了氯喹、阿莫地喹等经典药物的疗效。 然而，对喹啉骨架的重构改造，或与其他活性片段杂合，已得到众多具有双期/多期活性、耐药倾向低的潜力化合物，例如M5717、MG-3、22、29、LDT-623、163A、AZD0156、75、97、ELQ-331、ADC-028等。 这类化合物的作用机制包括血红素解毒抑制、恶性疟原虫激酶抑制、细胞色素bc1阻断等。此外，本综述重点介绍了理化与药代动力学性质优异、体内药效稳健的候选化合物，并讨论了代表性化合物的代谢特征。值得注意的是，AQ-13、M5717等喹啉衍生物，持续推动着更高选择性、更高安全性的新型喹啉类抗疟药研发。 未来喹啉领域研究，应借助药物发现技术的进步，进一步优化并拓展这一优势骨架的潜力。鉴定并验证恶性疟原虫的新分子靶点，仍是发现全新作用机制化合物、克服交叉耐药的关键步骤。 表型筛选（尤其是结合天然产物探索），为发现新型活性化学实体提供了无偏路径。同时，分子杂交、药物重定位、喹啉基前药与离子液体开发，是优化效力、选择性、体内外ADMET性质，同时最小化宿主毒性的实用策略。 此外，靶向蛋白降解的潜在应用、合理设计的联合疗法，可将喹啉类药物的应用拓展至传统酶抑制之外。这些多元化方法，共同凸显了喹啉基化合物的持续价值，也体现了合理设计策略对于开发经济、安全、有效抗疟药物的重要意义。作者简介 Guang Huang于上海交通大学获得药物化学博士学位，先后在中佛罗里达大学与密歇根大学完成博士后训练。现任密歇根大学病理学系研究员，兼任《Molecular Chemistry》副主编，《Journal of Molecular Structure》《Discover Oncology》等期刊编委。研究方向为药物设计、药物化学与化学生物学，重点关注优化候选药物的理化与药代动力学性质，开发小分子抑制剂与靶向蛋白降解策略，探索疟疾与肿瘤领域的新型药物发现模式。 Yu Yuan是中佛罗里达大学药物化学与有机化学教授。本科毕业于中国科学技术大学，于普林斯顿大学获得有机化学博士学位。其实验室聚焦新型化学转化方法开发与天然产物合成，以及利用化学工具解决疟疾、肿瘤等未满足临床需求。 往期文章推荐 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International Journal of Antimicrobial Agents Volume 67, Issue 1 国际抗微生物制剂杂志 67卷 1期 https://www.sciencedirect.com/journal/international-journal-of-antimicrobial-agents/vol/67/issue/1 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page（国际抗菌化疗学会新闻与信息页） 1 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page 国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息页 Article 107688 Antimicrobial Pharmacometrics（抗菌药物药代动力学） 2 Model-informed precision pyrazinamide dosing: The establishment of a population pharmacokinetic model repository for clinical decision support 基于模型的精准吡嗪酰胺剂量调整：建立用于临床决策支持的人群药代动力学模型库 Huan Zhang, Lu Han, Xiao-Qin Liu, Juan Wang, ... Zheng Jiao Article 107658 Global Landscape of Phage Therapy（噬菌体治疗的全球概况） 3 Nanomedicine for phage therapy: Encapsulation strategies for enhanced antimicrobial efficacy 噬菌体治疗的纳米医学：增强抗菌功效的封装策略 Alexis Dorta-Gorrín, Verónica Salgueiriño, Lorena García-Hevia Article 107660 4 Antibiotic-mediated prophage activation: Mechanisms, consequences, and therapeutic implications 抗生素介导的原噬菌体激活：机制、后果及治疗意义 Damir Gavric, Petar Knezevic Article 107655 5 Phage therapy for KPC-producing Klebsiella pneumoniae decolonization in high-risk patients: The KIDNAP Study Protocol – A prospective feasibility and proof of concept study in the Brazilian context 噬菌体治疗高风险患者中产KPC肺炎克雷伯菌的定植清除：KIDNAP研究方案——巴西背景下的一项前瞻性可行性及概念验证研究 Iris Najjar, Larissa Simão Gandolpho, Jôiciglecia Pereira dos Santos, Camila de Paula Siqueira, ... Ana C. Gales Article 107673 AI strategies to combat AMR（人工智能对抗抗菌药物耐药性的策略） 6 Development and validation of machine learning models to predict vancomycin- and teicoplanin-associated acute kidney injury: A retrospective, multicenter study 开发和验证机器学习模型用以预测万古霉素和替考拉宁相关的急性肾损伤：一项回顾性、多中心研究 Pin-Yi Lo, Fan-Ying Chan, Yi-En Ku, San-Yuan Wang, Hsiang-Yin Chen Article 107651 Reviews（综述） 7 A systematic review and meta-analysis of the global epidemiology of carbapenem-resistant Escherichia coli 碳青霉烯耐药大肠埃希菌全球流行病学的系统综述和荟萃分析 Mikaela M. Walker, Jason A. Roberts, Yixuan Li, Fekade B. Sime Article 107668 8 Molecular mechanisms of resistance and tolerance of Staphylococcus aureus to daptomycin 金黄色葡萄球菌对达托霉素耐药和耐受的分子机制 Candice Lim, Geoffrey W. Coombs, Shakeel Mowlaboccus Article 107678 Full Length Articles（长篇论著） 9 Antimicrobial peptide CATH-1 combats Streptococcus suis by targeting serine/threonine kinase 抗菌肽CATH-1通过靶向丝氨酸/苏氨酸激酶对抗猪链球菌 Yi Lu, Xiaoying Yu, Yandi Pan, Hang Yin, ... Rendong Fang Article 107656 10 The antiarrhythmic drugs dronedarone and amiodarone exhibit potent in vitro and in vivo activity against Clostridioides difficile 抗心律失常药物决奈达隆和胺碘酮对艰难梭菌表现出强效的体内外活性 Ahmed A. Abouelkhair, Nader S. Abutaleb, Mohamed N. Seleem Article 107649 11 Comparison of ceftazidime-avibactam with other appropriate antimicrobial therapy for the treatment of OXA-48- or KPC-producing Enterobacterales infections in Türkiye: A multi-centre retrospective matched-cohort study 头孢他啶-阿维巴坦与土耳其其他适当抗菌疗法治疗产OXA-48或KPC的肠杆菌目感染的比较：一项多中心回顾性匹配队列研究 Abdullah Tarık Aslan, Elif Seren Tanriverdi, Sibel Yıldız Kaya, Gozde Dalgan, ... Murat Akova Article 107650 12 An easy-to-use predictive score for identifying patients at risk of suboptimal linezolid exposure and candidates for therapeutic drug monitoring 一种易于使用的预测评分，用于识别存在利奈唑胺暴露不足风险及需进行治疗药物监测的患者 Daniel Fresán, Luisa Sorlí, Jaume Barceló-Vidal, Ana Rodrigo-Moreno, ... Sonia Luque Article 107661 13 Urinary exosome-derived microRNAs as biomarkers of tenofovir disoproxil fumarate (TDF)-induced renal toxicity in people with HIV-1 尿液外泌体衍生的微小RNA作为HIV-1感染者使用富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）引起肾毒性的生物标志物 José L. Casado, Pilar Vizcarra, Francisco J. Hernández-Walias, José Manuel del Rey, ... Alejandro Vallejo Article 107654 14 Global genomic epidemiology of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae, 1996–2023 1996-2023年产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的全球基因组流行病学 Yuxia Shi, Dongxiao Ru, Minge Wang, Shengliang Cao, ... Jianbiao Lu Article 107657 15 Two Tail Protein-Derived Capsule Depolymerases From Phage vB_KpnS_GH-K1 are Effective Against Pneumonia Caused by K2 Serotype Klebsiella pneumoniae 来自噬菌体vB_KpnS_GH-K1的两种尾蛋白衍生的荚膜多糖解聚酶对K2血清型肺炎克雷伯菌引起的肺炎有效 Guiyang Ge, Hongbei Ge, Jianhui Xu, Bing Yue, ... Rui Du Article 107662 16 Discrepancy between WGS-based genotypic and phenotypic drug susceptibility testing of first and second-line drugs for Mycobacterium tuberculosis: Limited impact of unknown resistance mechanisms 结核分枝杆菌一线和二线药物基于全基因组测序的基因型与表型药物敏感性测试之间的差异：未知耐药机制的影响有限 Ruimin Hong, Peng Xu, Wenjie Lai, Chi Wu, ... Qian Gao Article 107666 17 Consumption and expenditure on fidaxomicin and oral vancomycin for Clostridioides difficile infection: A 12-year longitudinal study of 43 countries and regions 43个国家和地区12年艰难梭菌感染使用菲达霉素和口服万古霉素的消费和支出情况纵向研究 Yin Zhang, Xue Li, Angel Y.S. Wong, Vincent K.C. Yan, ... Wai K. Leung Article 107664 18 Genome-wide insight into the evolution and global transmission of tigecycline resistant tet(X4)-carrying Klebsiella species across reservoirs 全基因组视角下携带耐替加环素tet(X4)的克雷伯菌属在各储存库中的进化与全球传播 Yuye Wu, Yawen Yu, Xueqian He, Weifang Mao, ... Zhi Ruan Article 107665 19 Combined disk-based tests for phenotypic identification of KPC variants in Enterobacterales 基于联合药敏试验的肠杆菌目中KPC变异体的表型鉴定 Feng Yang, Li Ding, Siquan Shen, Chengkang Tang, ... Fupin Hu Article 107663 20 Impact of antimicrobial resistance measures and the emergence of COVID-19 on antimicrobial use throughout the Japanese population: A retrospective cohort study using a national claims database 抗菌药物耐药性措施的实施及新冠疫情的出现对日本全民抗菌药物使用的影响：一项使用国家索赔数据库的回顾性队列研究 Ryuji Koizumi, Shinya Tsuzuki, Yusuke Asai, Kensuke Aoyagi, Norio Ohmagari Article 107667 21 Ceftazidime-avibactam resistance among clinical isolates of Citrobacter freundii, Morganella morganii, Providencia spp. and Serratia marcescens across five continents: Data from the Antimicrobial Testing Leadership and Surveillance (ATLAS) programme, 2016–2023 2016-2023年抗菌药物测试领导与监测（ATLAS）项目数据：五大洲弗氏柠檬酸杆菌、摩氏摩根菌、普罗维登斯菌属和产气肠杆菌临床分离株对头孢他啶-阿维巴坦的耐药性 Hao-En Jan, Jiun-Ling Wang, Nan-Yao Lee, Shun-Chung Hsueh, ... Po-Ren Hsueh Article 107669 22 Impact of DNA-stored mutations on virological response in virologically suppressed PWH in the switch to modern regimens DNA储存突变对病毒抑制的HIV感染者转换至现今治疗方案时病毒学反应的影响 Francesca Lombardi, Elio Gentilini Cacciola, Federica Carli, Francesco Saladini, ... Maria Mercedes Santoro Article 107670 23 NucS Thr74Ile confers mutator phenotype in a globally disseminated clinical Mycobacterium abscessus subsp. abscessus clone NucS Thr74Ile在全球传播的临床脓肿分枝杆菌脓肿亚种克隆中赋予突变表型 Juan Li, Junsheng Fan, Zhili Tan, Anqi Li, ... Haiqing Chu Article 107677 24 Adverse effects of posaconazole on adrenal steroid biosynthesis: An integrative approach using FAERS-based pharmacovigilance and systematic review with meta-analysis of randomised controlled trials 泊沙康唑对肾上腺类固醇生物合成的不良影响：基于FAERS的药物警戒和随机对照试验系统综述与荟萃分析的综合方法 Yuki Nakano, Kazumasa Kotake, Yuki Asai, Masayuki Murata, ... Hirotsugu Hasuwa Article 107676 25 SU3327: A multi-target compound targeting bacterial menaquinone and DNA SU3327：一种靶向细菌甲基萘醌和DNA的多靶点化合物 Shuge Wang, Ke Zhao, Ziqi Chen, Chengtao Sun, ... Dejun Liu Article 107679 26 blaKPC-2 amplification and a novel mrcA mutation drive Cefiderocol heteroresistance in ST11 CRKP blaKPC-2扩增和一种新型mrcA突变驱动ST11碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌对头孢地尔的异质性耐药 Yuxuan Liu, Hanxu Hong, QianBin Dai, Linping Fan, ... Yang Liu Article 107682 27 P1-like phage-plasmids drive blaCTX-M-27 transmission through lysogenic conversion and transposition P1样噬菌体质粒通过溶原性转换和转座驱动blaCTX-M-27传播 Zengfeng Zhang, Chunlei Shi Article 107686 28 Streptomyces taklimakanensis sp. nov. TRM43335 produces 3-indole carbaldehyde a promising inhibitor of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii: In vitro and in vivo evaluation 塔克拉玛干沙漠放线菌新种Streptomyces taklimakanensis sp. nov. TRM43335产生3-吲哚甲醛——一种有前景的碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌抑制剂：体内外评估 Yanchun Qin, Wen ting Zhou, Ling Wang, Shengqiang Yang, ... Hong Zeng Article 107685 Short Communications（短篇通讯） 29 Fluconazole exposure during mechanical circulatory support (MCS) device insertion 机械循环支持（MCS）装置植入期间的氟康唑暴露 Kelly A. Cairns, Kate Morton, Trisha N. Peel, Iain J. Abbott, ... Michael J. Dooley Article 107647 30 Evaluation of sulbactam-durlobactam disk diffusion and broth microdilution methods for Acinetobacter baumannii 评估磺苄西林-杜洛巴坦对鲍曼不动杆菌的纸片扩散法和肉汤微量稀释法 Xiaolan Hong, Xinying Wang, Xin Xiang, Siquan Shen, ... Yan Guo Article 107659 Letters to the Editor（读者来信） 31 Comment on “Comparison of ceftazidime-avibactam with other appropriate antimicrobial therapy for the treatment of OXA-48- or KPC-producing Enterobacterales infections in Turkiye: A multi-centre retrospective matched-cohort study” 对“土耳其头孢他啶-阿维巴坦与其他适当抗菌疗法治疗产OXA-48或KPC的肠杆菌目感染的比较：一项多中心回顾性匹配队列研究”的评论 S. Dhanya Dedeepya, Vaishali Goel, Nivedita Nikhil Desai Article 107671 32 Emergence of TMexCD-TOprJ-producing Vibrio furnissii in retail shellfish 零售贝类中出现产TMexCD-TOprJ的弗尼斯弧菌 Haotian Deng, Zhongpeng Cai, Kexin Li, Ludan Xiao, ... Shaowen Li Article 107680 International Journal of Antimicrobial Agents Volume 67, Issue 2 国际抗微生物制剂杂志 67卷 2期 https://www.sciencedirect.com/journal/international-journal-of-antimicrobial-agents/vol/67/issue/2 1 Title Page & Editorial Board 标题页与编委会 Article 107727 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page（国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息页） 2 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page 国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息页 Article 107719 Systematic Reviews and Meta-analyses（系统综述与荟萃分析） 3 Ceftazidime/avibactam and ceftolozane/tazobactam for severe paediatric infections: A systematic review, meta-analysis, and evidence map 头孢他啶/阿维巴坦与头孢洛扎/他唑巴坦治疗儿童重症感染：一项系统评价、荟萃分析及证据图谱研究 Paula Pimenta-de-Souza, Alice Ramos-Silva, Valcieny Sandes, Patrícia Portella, ... Elisangela Costa Lima Article 107710 Full Length Articles（长篇论著） 4 Downregulation of an NfsA-like nitroreductase causes metronidazole resistance in Gardnerella vaginalis NfsA样硝基还原酶下调可导致阴道加德纳菌对甲硝唑耐药 Ana Paunkov, Anna-Lena Mayr, Vera Oberbauer, Timo Schwebs, ... David Leitsch Article 107681 5 Machine–learning and gene–synergy networks reveal interpretable drivers of antibiotic resistance in Staphylococcus aureus 机器学习与基因协同网络揭示金黄色葡萄球菌抗生素耐药性的可解释驱动因素 Jie Xu, Yuan Li, Ying Wang, Fang Liu, ... Haiyan Yang Article 107690 6 Enhanced molecular surveillance for gonococcal resistance during doxycycline post-exposure prophylaxis implementation 在实施多西环素暴露后预防措施期间加强对淋球菌耐药的分子监测 Ziyuan Zhao, Leshan Xiu, Junping Peng Article 107689 7 Fosfomycin-based combinations against carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections: Correlating in vitro synergy with clinical outcomes 以磷霉素为基础的联合用药治疗产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌血流感染：体外协同作用与临床预后的相关性 Melike Törüyenler Coşkunpınar, Güle Çınar, Duygu Öcal, İsmail Balık Article 107687 8 EnvZ mutation–driven downregulation of catecholate siderophore receptors and concurrent TonB complex repression confer cefiderocol resistance in a KPC-producing ST11-KL64 hypervirulent Klebsiella pneumoniae EnvZ突变驱动儿茶酚酸铁载体受体下调表达，同时抑制TonB复合体，使产KPC酶的ST11-KL64型高毒力肺炎克雷伯菌对头孢地尔产生耐药性 Danni Pu, Xianxia Zhuo, Rongrong Song, Chunhui Wang, ... Bin Cao Article 107693 9 Antibiotic class comparisons for the treatment of pyelonephritis and complicated urinary tract infections: A systematic review and meta-analysis 治疗肾盂肾炎和复杂性尿路感染的抗生素类别比较：一项系统综述和荟萃分析 Digbijay Kunwar, Itay Zahavi, Judit Olchowski, Hagar Dallasheh, Mical Paul Article 107696 10 Enhancing meropenem therapy in critical care: A retrospective study of PK/PD target attainment and therapeutic drug monitoring 强化重症监护病房中美罗培南的治疗：一项关于药代动力学/药效学目标达成情况及治疗药物监测的回顾性研究 Jingli Liao, Chao Li, Jingxian Liu, Wei Wu, ... Lixia Li Article 107697 11 Zinc deficiency reverses biofilm azole resistance in Candida albicans 锌缺乏可逆转白色念珠菌生物膜对唑类药物的耐药性 Yingzhe Wang, Shigan Ye, Yuan Deng, Yingting Huang, Xiaoliang Zhu Article 107695 12 Development of ceftazidime–avibactam resistance driven by conversion of blaKPC-2 to blaKPC-78 during treatment of ST463 carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa infection 治疗ST463型碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染过程中，因blaKPC-2基因突变为blaKPC-78基因而引发的头孢他啶-阿维巴坦耐药性的产生 Haotian Xu, Tingjuan Zhang, Xueying Cui, Jingyi Guo, ... Xi Li Article 107703 13 ATP-binding cassette transporters mediate and regulate metronidazole resistance in Clostridioides difficile ATP结合盒转运蛋白介导并调控艰难梭菌对甲硝唑的耐药性 Teng Xu, Ying Zhou, Qingqing Xu, Li Wang, ... Haihui Huang Article 107709 14 Regorafenib, a multitargeted kinase inhibitor, inhibits enterovirus 71 infection by suppressing the MAPK pathway 瑞戈非尼（Regorafenib）作为一种多靶点激酶抑制剂，可通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路来抑制肠道病毒71型感染 Xinyu Zhang, Yuanyuan Cao, Yu Liu, Shengqun Deng, ... Qi Tang Article 107711 Short Communications（短篇通讯） 15 Effect of ibuprofen on the pharmacokinetics of intravenous flucloxacillin in healthy adults 布洛芬对健康成年人静脉注射氟氯西林药代动力学的影响 Alison Boast, Amy Legg, James McCarthy, Jason A Roberts, ... Amanda Gwee Article 107684 16 Formation of a novel multiresistance plasmid co-carrying tigecycline, carbapenem, and other resistance genes by recombination during conjugative transfer in Klebsiella pneumoniae 肺炎克雷伯菌在接合转移过程中通过重组形成一种共携带替加环素、碳青霉烯类及其他耐药基因的新型多重耐药质粒 Runhao Yu, Zhong Chen, Stefan Schwarz, Hong Yao, ... Xiang-Dang Du Article 107683 17 Vancomycin clearance compared to creatinine clearance by timed urine collection in the intensive care unit 重症监护室中通过定时尿液收集法比较万古霉素清除率与肌酐清除率 Andrew Chantha Hean, Rinoj Mathew, Frank Chu, Linda Awdishu Article 107704 18 Risk of infective endocarditis in oncohaematological patients undergoing active treatment with Enterococcus faecalis bloodstream infection: A retrospective multicentre study 接受积极治疗的血液肿瘤患者合并屎肠球菌（Enterococcus faecalis）血流感染时发生感染性心内膜炎的风险：一项回顾性多中心研究 Miguel Ángel Consuegra Pérez, Sara Grillo, Alexander Rombauts, María Alba Rivera Martínez, ... Laura Escolà-Vergé Article 107706 Letters to the Editor（致编辑的信） 19 In reply to the letter to editor regarding “Comparison of ceftazidime-avibactam with other appropriate antimicrobial therapy for the treatment of OXA-48- or KPC-producing Enterobacterales infections in Turkiye: A multi-centre retrospective matched-cohort study” 针对就《土耳其头孢他啶-阿维巴坦与其他适宜抗菌疗法治疗产OXA-48或KPC肠杆菌科感染的对比：一项多中心回顾性匹配队列研究》一文致编辑的信的回复 Abdullah T. Aslan, Patrick N.A. Harris, David L. Paterson Article 107691 20 Aztreonam–avibactam pharmacokinetics during extracorporeal membrane oxygenation support: First insights from a case report 体外膜肺氧合支持期间氨曲南-阿维巴坦的药代动力学特征：首例病例报告的初步见解 Alba Pau-Parra, Sònia Luque, Laura Doménech, María Martínez-Pla, ... Jordi Riera Article 107692 21 Comments on ‘Acute kidney injury associated with colistin sulphate vs. polymyxin B sulphate therapy: A real-world, retrospective cohort study’ 对“硫酸黏菌素与硫酸多黏菌素B治疗相关急性肾损伤：一项真实世界回顾性队列研究”的评论 Genzhu Wang Article 107702 22 Superintegron of Vibrio paracholerae as a reservoir of antibiotic resistance genes 副霍乱弧菌（或拟霍乱弧菌）超级整合子作为抗生素耐药基因的储存库 Sergio Mascarenhas Morgado, Erica Lourenço da Fonseca, Ana Carolina Paulo Vicente Article 107708 23 Clinical outcomes of metronidazole dosing strategies in obese patients with Bacteroides bloodstream infections 肥胖患者脆弱拟杆菌（Bacteroides）血流感染时甲硝唑不同给药策略的临床疗效 Sunish Shah, Rachel V. Marini, Dayna McManus, Ryan K. Shields, ... Tyler Tate Article 107701 Corrigendum（勘误表） 24 Corrigendum to “Impact of antimicrobial resistance measures and the emergence of COVID-19 on antimicrobial use throughout the Japanese population: A retrospective cohort study using a national claims database” [International Journal of Antimicrobial Agents Volume 67(2026)107667] 对《抗菌药物耐药性评估及新冠疫情的爆发对日本全民抗菌药物使用情况的影响：一项基于国家医保理赔数据库的回顾性队列研究》[《国际抗微生物制剂杂志》第67卷（2026年）第107667篇]的勘误说明 Ryuji Koizumi, Shinya Tsuzuki, Yusuke Asai, Kensuke Aoyagi, Norio Ohmagari Article 107694 International Journal of Antimicrobial Agents Volume 67, Issue 3 国际抗微生物制剂杂志 67卷3期 https://www.sciencedirect.com/journal/international-journal-of-antimicrobial-agents/vol/67/issue/3 1 Title Page & Editorial Board 目录与编委会 Article 107753 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page（国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与资讯页面） 2 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page 国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与资讯页面 Article 107746 Hot Topic（热点） 3 Artificial intelligence and machine learning in antimicrobial discovery, resistance prediction, and precision therapy 人工智能与机器学习在抗菌药物发现、耐药性预测及精准治疗中的应用 Reema Singh, Yu-Wei Lin, Jinxin Zhao, Jian Li Article 107715 Reviews（综述） 4 Pharmacokinetics and pharmacodynamics of bacteriophage therapy: A scoping review 噬菌体治疗的药代动力学和药效学：一项范围综述 Andrew T Nguyen, Nicita Mehta, KaiLan Mackey, Thomas Cummiskey, ... Jason Young Article 107705 5 Effect of probiotic strain, duration, and dose on preventing ICU-acquired infection: A scoping review 益生菌菌株、疗程及剂量对预防重症监护病房（ICU）获得性感染的影响：一项范围综述 Aqdar Mufareh Al-Aklabi, Sara Muteb Alotaishan, Yasmin Youssuf Al-Gindan, Rabie Yousif Khattab Article 107714 Full Length Articles（完整论著） 6 Pharmacokinetics of ampicillin, sulbactam and combined ampicillin/sulbactam in subcutis, muscle and plasma: A microdialysis trial in healthy volunteers 氨苄西林、舒巴坦及氨苄西林/舒巴坦联合用药在皮下、肌肉和血浆中的药代动力学：一项健康志愿者微透析试验 Anselm Jorda, Lena Pracher, Marlene Prager, Felix Bergmann, ... Valentin al Jalali Article 107716 7 Beneficial effects of a compound probiotic in Helicobacter pylori-infected patients aged over 40 years: An open-label randomised clinical trial 复合益生菌对40岁以上幽门螺杆菌感染患者的有益作用：一项开放标签随机临床试验 Chenghai Yang, Jie Cheng, Meng Zhang, Bingyun Lu, ... Ye Chen Article 107712 8 Skin pharmacokinetics and pharmacodynamics in patients with post-kala-azar dermal leishmaniasis 内脏利什曼病（黑热病）后皮肤利什曼原虫病患者的皮肤药代动力学与药效学 Wan-Yu Chu, Om Prakash Singh, Shyam Sundar, Krishna Pandey, ... Thomas P. C Dorlo Article 107713 9 Amodiaquine hydrochloride facilitates mycobacterial clearance via triggering autophagy in macrophages 盐酸阿莫地喹通过触发巨噬细胞自噬促进分枝杆菌清除 Hongxuan Yan, Jinfeng Yuan, Shujuan Duan, Fuzhen Zhang, ... Mengqiu Gao Article 107720 Short Communications（短篇通讯） 10 Risk factors for bloodstream infections caused by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii in ICU patients with any site colonisation: a prospective observational study 重症监护病房（ICU）患者任何部位定植碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌造成血流感染的危险因素：一项前瞻性观察研究 Giusy Tiseo, Valentina Galfo, Aurelio Lepore, Manuela Pogliaghi, ... Marco Falcone Article 107717 11 Resistance to sulbactam/durlobactam in carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii in treatment-naive setting: in vitro data and genomic insights from Italian bloodstream isolates 初次用药背景下耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌对舒巴坦/杜洛巴坦的耐药性：来自意大利血流感染分离株的体外数据及基因组见解 Gabriele Bianco, Gherard Batisti Biffignandi, Matteo Boattini, Sara Comini, ... Paolo Gaibani Article 107718 12 Real-world daptomycin use with a focus on muscle toxicity: A multicentric retrospective study 聚焦肌肉毒性的达托霉素实际使用情况：一项多中心回顾性研究 C. Airaud, E. Demay, V. Dias Meireles, D. Luque Paz, ... A. Bacle Article 107721 International Journal of Antimicrobial Agents Volume 67, Issue 4 国际抗微生物制剂杂志 67卷4期 https://www.sciencedirect.com/journal/international-journal-of-antimicrobial-agents/vol/67/issue/4 1 Title Page & Editorial Board 目录与编者按 Article 107775 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page（国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息） 2 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page 国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息 Article 107765 Hot Topic（热点） 3 Phage therapy in China: Arming the One Health approach 中国噬菌体疗法：助力“同一健康”策略实施 Na Li, Qimao Yang, Bijie Hu, Tongyu Zhu, Nannan Wu Article 107731 Global Landscape of Phage Therapy（噬菌体疗法的全球概况） 4 CRISPR/Cas9-engineered Salmonella phage displaying antimicrobial peptide LL37 for enhanced antibacterial activity 利用CRISPR/Cas9技术改造的沙门氏菌噬菌体，展示出抗菌肽LL37，用以增强抗菌活性 Su Jin Jo, Se Chang Park, Sang Guen Kim Article 107734 5 Phage resistance bidirectionally altered antibiotic susceptibility in Klebsiella pneumoniae via galE mutation 噬菌体抗性通过galE基因突变双向改变肺炎克雷伯菌的抗生素敏感性 Braira Wahid, Sue C. Nang, Jinxin Zhao, Zhi Ying Kho, ... Jian Li Article 107738 Reviews（综述） 6 Resistance of uropathogens to gepotidacin: A systematic review of in vitro antimicrobial susceptibility studies 尿路病原体对吉培西林（gepotidacin，一种新型抗菌药）的耐药性：体外抗菌敏感性研究的系统综述 Matthew E. Falagas, Laura T. Romanos, Eleni D. Katritsi, Iva D. Tzvetanova Article 107723 Full Length Articles（完整论著） 7 Identification of KPC-271, a novel KPC variant conferring ceftazidime-avibactam resistance while restoring carbapenem susceptibility in ST15-KL19 Klebsiella pneumoniae 新型KPC变体KPC-271的鉴定：该变体使ST15-KL19型肺炎克雷伯菌对头孢他啶-阿维巴坦产生耐药性，同时恢复其对碳青霉烯类的敏感性 Hongjian Ou, Siquan Shen, Chengkang Tang, Weiwei Yang, ... Fupin Hu Article 107725 8 Rapid detection of NDM-producing carbapenem-resistant Escherichia coli using MALDI-TOF MS combined with machine learning techniques 基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）结合机器学习技术快速检测产新德里金属β-内酰胺酶（NDM）的碳青霉烯类耐药大肠杆菌 Rongrong Dong, Yifei Wang, Lei Song, Jiayin Wang, ... Jiancheng Xu Article 107726 9 Global distribution and genomic architectures of plasmid-mediated quinolone resistance genes in Shigella from 1998 to 2025 1998年至2025年志贺氏菌中质粒介导的喹诺酮类耐药基因的全球分布及基因组结构特征 Juan Geng, Cheng Cheng, Xu Liu, Jinzhao Long, ... Guangcai Duan Article 107737 Short Communications（快报） 10 Global epidemiological trend of Klebsiella pneumoniae ST23: Emergence of KL57 lineage carrying dual carbapenemases 肺炎克雷伯菌ST23型全球流行病学趋势：携带双碳青霉烯酶的KL57谱系的出现 Shuangshuang Li, Guoli Li, Xueqian He, Yawen Yu, ... Zhi Ruan Article 107722 11 Antibiotic susceptibility of Gram-negative bacteria in cerebrospinal fluid compared with Mueller-Hinton broth and artificial cerebrospinal fluid 脑脊液中革兰氏阴性菌对Mueller-Hinton肉汤和人工脑脊液的抗生素敏感性比较 Katrin Biesner, Marija Djukic, Utz Reichard, Roland Nau, Jana Seele Article 107730 Letters to the Editor（致编辑的信） 12 Global, regional, and national burden of multidrug-resistant organisms, 1990–2021 1990 - 2021年全球、区域及国家层面多重耐药菌的疾病负担 Lian Liu, Hong Luo Article 107724 13 Beyond categorical agreement: Antibiotic-specific time to result in rapid susceptibility testing from Gram-negative positive blood cultures 超越分类一致性：针对革兰氏阴性菌血培养阳性的快速药敏试验中不同抗生素的结果检出时间 Tiziana D’Inzeo, Damiano Squitieri, Cataldo Maria Mannavola, Matteo Zelinotti, ... Brunella Posteraro Article 107735 14 Comment on “Phage therapy for KPC-producing Klebsiella pneumoniae de colonisation in high-risk patients: The KIDNAP Study Protocol” 对“针对高危患者中产KPC肺炎克雷伯菌定植的噬菌体疗法：KIDNAP研究方案”的评论 Yinjia Lou, Yiqing Han Article 107733 International Journal of Antimicrobial Agents Volume 67, Issue 5 国际抗微生物制剂杂志 67卷5期 https://www.sciencedirect.com/journal/international-journal-of-antimicrobial-agents/vol/67/issue/5 1 Title Page & Editorial Board 目录及编委会 Article 107819 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page（国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与资讯页） 2 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page 国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与资讯页 Article 107803 Editor's Choice（编辑精选） 3 cirA promoter disruption and SHV-12 production contribute to cefiderocol resistance in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae cirA启动子破坏与SHV-12酶的产生共同导致碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌对头孢地尔产生耐药性 Fang Shen, Xiaochen Liu, Tailong Lei, Jingjing Quan, ... Qiucheng Shi Article 107756 Hot Topic（热点） 4 Formulating and stabilising therapeutic phages: A review 治疗性噬菌体的配制与稳定化：综述 Eleni Siafakas, Hien T.T. Duong, Jonathan R. Iredell Article 107759 Global Landscape of Phage Therapy（噬菌体疗法的全球概况） 5 Assessing carbonylation in Pseudomonas aeruginosa clinical isolates infected by bacteriophages using flow cytometry 利用流式细胞术评估受噬菌体感染的铜绿假单胞菌临床分离株中的羰基化情况 Jia Hao Yeo, Shuhua Thong, Shimin Jasmine Chung, Andrea Lay-Hoon Kwa Article 107739 AI strategies to combat AMR（应对抗菌药物耐药性的人工智能策略） 6 Causality-informed models for multidrug-resistant organism prediction: Enabling effective ICU antibiotic stewardship 基于因果关系建模的多重耐药菌预测模型：助力重症监护室（ICU）有效开展抗生素管理 Linna Wang, Xinyu Guo, Yimin Chen, Siying Li, ... Li Lu Article 107767 Reviews（综述） 7 Tissue pharmacokinetics of antifungal drugs: a review 抗真菌药物的组织药代动力学：综述 Felix Bergmann, Marlene Prager, Lena Pracher, Anselm Jorda, ... Markus Zeitlinger Article 107743 8 New-generation antibiotics and nonantibiotic strategies against carbapenemase-producing Enterobacterales: More focus on metallo-β-lactamase producers 新一代抗生素及非抗生素策略针对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌：更聚焦于产金属β-内酰胺酶菌种 Shio-Shin Jean, Chih-Cheng Lai, Hou-Tai Chang, Hui-Che Hsiao, ... Po-Ren Hsueh Article 107750 9 A window into resistance: The MEGA-plate as a model of evolutionary dynamics 洞见耐药性：MEGA 培养皿——一种模拟进化动态的模型 Maytham Hussein, Rafah Allobawi, James Barclay, Zhi Ying Kho, ... Tony Velkov Article 107751 Full Length Articles（长篇论著） 10 Efficacy and safety of intracameral amphotericin B for fungal keratitis: A systematic review and meta-analysis 眼内注射两性霉素B治疗真菌性角膜炎的疗效与安全性：一项系统综述与荟萃分析 Kai-Yang Chen, Hoi-Chun Chan, Chi-Ming Chan Article 107707 11 Urine NGAL adds to serum creatinine in predicting cefepime clearance in critically ill children at high risk of acute kidney injury 尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）联合血清肌酐，可更有效地预测急性肾损伤高风险危重症儿童头孢吡肟的清除率 Horace Rhodes Hambrick, Ronaldo Morales Junior, Calise Curry, Michaela Collins, ... Sonya Tang Girdwood Article 107741 12 Integrative virtual and empirical screening to identify multi-target flavonoid quercetin-3-O-glucuronide for reducing MRSA pathogenicity 通过整合虚拟筛选与实证筛选，确定具有多靶点作用的黄酮类化合物槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸苷可降低耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的致病性 Hang Gao, Li Wang, Zeze Fu, Yun Sun, ... Yicheng Zhao Article 107744 13 Validation of limited sampling strategies for polymyxin B therapeutic drug monitoring in critical care 重症监护中多粘菌素B治疗药物监测有限采样策略的验证 Yury A. Surovoy, Inna A. Galvidis, Akmal I. Alimov, Sergei V. Tsarenko, Maksim A. Burkin Article 107740 14 Population pharmacokinetics of cefazolin and metronidazole in patients undergoing elective colorectal surgery 择期结直肠手术患者头孢唑林和甲硝唑的群体药代动力学研究 Rochelle Ryan, Scott McDonald, Steven C Wallis, Andre van Zundert, ... Jason A. Roberts Article 107742 15 Omeprazole is associated with voriconazole-associated hepatotoxicity: PPI-stratified analysis and a clinically actionable nomogram from an 848-patient cohort 奥美拉唑与伏立康唑相关肝毒性有关：基于848例患者队列的质子泵抑制剂分层分析及临床可操作的列线图 Yuhang Ding, Yanhong Meng, Huaijun Zhu, Jinping Zhang, Qiuhui Wu Article 107749 16 Treatment sequences of a phage and colistin combination trigger different evolution pathways of a multidrug-resistant Acinetobacter baumannii yielding distinct treatment outcomes 噬菌体与粘菌素（多粘菌素E）联合用药的不同治疗顺序可引发多重耐药鲍曼不动杆菌的不同进化路径，进而产生截然不同的治疗效果 Subhankar Mukhopadhyay, Xiaoxu Zhang, Kenneth K.W. To, Yannan Liu, ... Sharon S.Y. Leung Article 107745 17 L-Cycloserine, not d-Cycloserine, inhibits IscS-mediated iron–sulfur cluster biosynthesis in Escherichia coli L-环丝氨酸（而非D-环丝氨酸）抑制大肠杆菌中由IscS介导的铁硫簇生物合成 Lihe Zhang, Yongjuan Li, Yuhang Bao, Jie Feng, ... Wu Wang Article 107761 18 Molecular mechanisms and clonal distribution of cefiderocol-resistant blaNDM-carrying Escherichia coli: A multi-centre study in China 携带产头孢他啶/阿维巴坦耐药基因blaNDM的大肠杆菌的分子机制及克隆分布：中国多中心研究 Chengkang Tang, Siquan Shen, Renru Han, Dandan Yin, ... Fupin Hu Article 107762 Short Communications（短讯） 19 Present trajectories to forecasted future: A longitudinal analysis of hospital antibiotic use in China from 2013 to 2024 and projections to 2030 现状轨迹至预测未来：2013 年至 2024 年中国医院抗生素使用情况的纵向分析及至 2030 年的预测 Weibin Li, Fenqi Du, Ruowei Xiao, Weihsin Ko, ... Haishaerjiang Wushouer Article 107764 Letters to the Editor（致编辑的信） 20 Comment on ‘Pharmacokinetics of ampicillin, sulbactam, and combined ampicillin/sulbactam in subcutis, muscle, and plasma: A microdialysis trial in healthy volunteers’ 对“氨苄西林、舒巴坦及氨苄西林/舒巴坦联合用药在皮下组织、肌肉和血浆中的药代动力学：一项在健康志愿者中进行的微透析试验”的评论 Kishankumar Mahida, Snehal Rajendra Jagtap Article 107736 21 Comment on: “Therapeutic drug monitoring of isavuconazole: Trends and update” 述评：“艾沙康唑治疗药物监测：趋势与最新进展” Zhibin Xu, Shouning Zhou, Lulin Wang, Xiaohua Wang, ... Chunrong Ju Article 107732 22 Comprehensive analysis of 16S rRNA methyltransferases in Enterobacterales isolated from dogs and cats reveals co-resistance with broad-spectrum β-lactamases 对从猫狗体内分离出的肠杆菌目细菌中16S rRNA甲基转移酶的全面分析揭示其与广谱β-内酰胺酶共存耐药性 Fábio Parra Sellera, Yawen Yu, Yingying Zhang, Luciana Sartori, ... João Pedro Rueda Furlan Article 107747 23 Comment on "Effect of probiotic strain, duration, and dose on preventing ICU-acquired infection: A scoping review" 评论：“益生菌菌株、疗程和剂量对预防重症监护病房获得性感染的影响：一项范围综述” Jiayi Yu Article 107758 24 Comment on “Antibiotic class comparisons for the treatment of pyelonephritis and complicated urinary tract infections: A systematic review and meta-analysis” 对《肾盂肾炎及复杂性尿路感染治疗中不同类别抗生素的比较：一项系统综述与荟萃分析》一文的评论 Qiao Chen Article 107770 Corrigendum（勘误表） 25 Corrigendum to “Phage therapy for KPC-producing Klebsiella pneumoniae decolonization in high-risk patients: The KIDNAP Study Protocol - A prospective feasibility and proof of concept study in the Brazilian context” [International Journal of Antimicrobial Agents Volume 67(2026)107673] 对“针对产KPC酶肺炎克雷伯菌定植清除的高危患者实施噬菌体治疗：《KIDNAP研究方案》——巴西背景下的一项前瞻性可行性及概念验证研究”[《国际抗微生物制剂杂志》第67卷（2026年）第107673篇]的勘误 Iris Najjar, Larissa Simão Gandolpho, Jôiciglecia Pereira dos Santos, Camila de Paula Siqueira, ... Ana C. Gales Article 107766 International Journal of Antimicrobial Agents Volume 67, Issue 6 国际抗微生物制剂杂志 67卷 6期 https://www.sciencedirect.com/journal/international-journal-of-antimicrobial-agents/vol/67/issue/6 1 Title Page & Editorial Board 目录及编委会 Article 107853 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page（国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息页） 2 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page 国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息页 Article 107829 Editor's Choice（编辑推荐） 3 Mobile colistin resistance in New Zealand without local agricultural colistin use: Genomic insights into mcr-carrying plasmids and their global context, 1984–2024 新西兰本地未使用粘菌素农业用药却出现粘菌素耐药菌移动现象：关于携带mcr基因质粒及其1984-2024年全球背景的基因组学见解 Jenny Szeto, Rhys T. White, Hermes Perez, Allan Hardaker, ... Zuyu Yang Article 107801 Hot Topic（热点） 4 Access to new antibacterials in 10 Asian countries: An Asian network for surveillance of resistant pathogens study 10个亚洲国家获得新型抗菌药物的情况：一项亚洲耐药病原体监测网络研究 Young Ho Lee, Helmi bin Sulaiman, Visanu Thamlikitkul, David Chien Lye, ... Kyungmin Huh Article 107769 AI strategies to combat AMR（应对抗菌药物耐药性的人工智能策略） 5 Surgical MAchine learning model for predicting Risk of postoperative infecTions in general elective surgery (SMART): A modelling study 用于预测普通择期手术术后感染风险的手术机器学习模型（SMART）：一项建模研究 Nehal Hassan, Robert Slight, Graham Morgan, Daniel Weiand, ... Sarah P. Slight Article 107768 Reviews（综述） 6 Prophylactic and therapeutic efficacy of monoclonal antibodies against avian influenza H5N1 virus 抗禽流感H5N1病毒单克隆抗体的预防和治疗功效 Antonios-Periklis Panagiotopoulos, Cleo Anastassopoulou, Kyriaki Ranellou, Ilias Mariolis, Athanasios Tsakris Article 107784 Full Length Articles（长篇论著） 7 Broad-host-range Kayvirus phages preferentially infect Staphylocococcus aureus cells with β-glycosylated WTA, the most common bacterial form in the human host 广泛宿主范围卡伊病毒噬菌体优先感染携带β-糖基化壁磷壁酸（WTA）的金黄色葡萄球菌细胞，此为人类宿主中最常见的细菌形式 Andrea Jurado, Carlos C. Gómez-Cambronero, Ana Rodríguez, Daniel Lopez, ... Lucía Fernández Article 107755 8 Characterization of KPC-176, an S171P variant derived from KPC-2, associated with ceftazidime-avibactam resistance in ST11-KL64 Klebsiella pneumoniae KPC-176的特征分析，该变异体源自KPC-2，其S171P变异与ST11-KL64型肺炎克雷伯菌对头孢他啶-阿维巴坦的耐药性相关 Yinyin Hu, Lufei Yuan, Zhaoxin Xia, Tian Wan, ... Jilu Shen Article 107773 9 Development and validation of a predictive model for profiling antibiotic resistance phenotypes of Acinetobacter baumannii strains via clinical MALDI-TOF mass spectra: A multicenter study 通过临床基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）建立并验证预测鲍曼不动杆菌菌株抗生素耐药表型的模型：一项多中心研究 Quan Yuan, Su-Ling Liu, Luan Luan, Yue-Ting Jiang, ... Liang Wang Article 107760 10 Human serum albumin and biological fluids reduce cefiderocol activity in carbapenem-resistant gram-negative bacteria 人血清白蛋白及生物体液会降低头孢地尔对碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌的活性 Azadeh Varnado, Samyar Moheb, Shayra D. Sanchez, Cecilia Rodriguez, ... Maria S. Ramirez Article 107781 11 Minor non-fermenting Gram-negative bacilli in Europe, 2020–2024 (MINOFEu) 2020 - 2024年欧洲非发酵型革兰氏阴性杆菌情况（MINOFEu） Gabriele Bianco, Paulo Bastos, Konstantina Gartzonika, Eirini Christaki, ... Matteo Boattini Article 107772 12 Amphotericin B ameliorates obesity through modulating gut mycobiome dysbiosis and brown adipose tissue thermogenesis in high-fat diet-induced mice 两性霉素B通过调节高脂饮食诱导小鼠的肠道真菌群失调和棕色脂肪组织产热来改善肥胖 Yinghan Xiang, Zhouyi Wang, Jiaxin An, Qianrui Wei, ... Huajun Li Article 107780 13 Repurposing sulfamethoxazole via gold nanocluster modification for antibacterial and anti-biofilm activity against multidrug-resistant Gram-negative bacteria 通过金纳米簇修饰重新利用磺胺甲恶唑以获得针对多重耐药革兰氏阴性菌的抗菌和抗生物膜活性 Yiwen Xue, Yujing Wang, Congcong You, Yanlei Zheng, ... Tieli Zhou Article 107757 14 Do predictors of vancomycin trough concentration non-attainment differ for subtherapeutic and supratherapeutic levels? A 9-year stratified analysis in critically ill patients 对于万古霉素谷浓度未达标情况，亚治疗水平（浓度过低）与超治疗水平（浓度过高）的预测因素是否不同？一项针对危重症患者为期9年的分层分析 Yun Yang, Ying Zhu, Jun You, Jiali Zhang, ... Ping Wang Article 107779 15 Ceftazidime/avibactam-resistant carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in China: A nationwide multicenter study 中国耐头孢他啶/阿维巴坦的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌：一项全国多中心研究 Rongqi Lu, Yun Wu, Ruirui Ma, Rongxiang Feng, ... Yali Liu Article 107774 16 Population pharmacokinetics and dosing regimen optimization of ceftazidime in plasma and cerebrospinal fluid of neonatal sepsis patients 新生儿败血症患者血浆及脑脊液中头孢他啶的群体药代动力学与给药方案优化 Zuo Wang, Yingying Xin, Ying Deng, Ting Xia, ... Yang Wang Article 107783 17 Global burden of antimicrobial resistance in lower respiratory infections: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021 下呼吸道感染中抗菌药物耐药性的全球负担：2021年全球疾病负担研究的系统分析 Weidong Qin, Hao Wang, Kunpeng Lv, Sa Liu, ... Yuguo Chen Article 107786 18 Spontaneous mutations to delamanid and pretomanid resistance in Mycobacterium tuberculosis: SNPs confer high-level resistance 结核分枝杆菌对德拉马尼和普托马尼自发产生耐药性的突变：单核苷酸多态性（SNPs）导致高水平耐药性 Qian Zhang, Peng Xu, Xuecong Zhang, Rui Pi, ... Qian Gao Article 107789 19 ESBL-producing Escherichia coli bacteraemic urinary tract infections: Clinical and economic burden and antimicrobial stewardship opportunities in a retrospective cohort study 产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌致血行性尿路感染：一项回顾性队列研究中的临床与经济负担及抗菌药物管理机遇 Silvia Gómez-Zorrilla, Grethel Rodríguez-Cabalé, Inmaculada López Montesinos, Soukaina Sara Alanti, ... Juan P. Horcajada Article 107787 20 Distribution of piperacillin-tazobactam into cerebrospinal, peritoneal, and pleural fluid in children aged 0–18 years 0至18岁儿童哌拉西林-他唑巴坦在脑脊液、腹水和胸腔积液中的分布情况 Jinglei Wang, Wenyu Yang, Alice Lei, Kiera Harwood, ... Amanda Gwee Article 107793 21 Letermovir for CMV prophylaxis after haploidentical HSCT: A prospective study of direct and indirect effects 来特莫韦用于单倍体相合造血干细胞移植后巨细胞病毒预防：一项关于直接和间接效应的前瞻性研究 Tong Cui, Chengsen Cai, Shiyuan Zhou, Yuejun Liu, ... Xiaojin Wu Article 107790 22 Efficacy, safety, and population pharmacokinetics of eravacycline for carbapenem-resistant organism infections in immunocompromised hosts: A multicenter prospective cohort study 依拉环素治疗免疫功能低下宿主碳青霉烯类耐药菌感染的疗效、安全性及群体药代动力学：一项多中心前瞻性队列研究 Yifu Hou, Lijuan Zhang, Hong Li, Linhong Zhong, ... Lingai Pan Article 107795 Short Communications（简讯） 23 Early risk stratification in Staphylococcus aureus bacteraemia: External validation of the FEN-AUREUS classification in a UK cohort 金黄色葡萄球菌菌血症的早期风险分层：FEN-AUREUS分类在英国队列中的外部验证 Belén Gutiérrez-Gutiérrez, Luis Eduardo López-Cortés, Giulia Zumbo, Jesús Rodríguez-Baño, Clark D. Russell Article 107778 24 Global genomic surveillance of tigecycline resistance gene tet(X) in Salmonella enterica 全球范围内对肠沙门氏菌中替加环素耐药基因tet(X) 的基因组监测 Jing Wang, Wenyi Li, Jia-Qing Hou, Peng-Yun Shao, ... Qiuchun Li Article 107794 25 Plasma and subcutaneous interstitial fluid vancomycin and gentamicin concentrations in three patients undergoing open abdominal aortic aneurysm repair 三例接受开放性腹主动脉瘤修复术患者血浆及皮下组织间液中万古霉素和庆大霉素的浓度 Rochelle Ryan, Paul Jarrett, Melissa Lassig-Smith, Steven C. Wallis, ... Jason A. Roberts Article 107796 Letters to the Editor（致编辑的信） 26 Comment on “Antibiotic class comparisons for the treatment of pyelonephritis and complicated urinary tract infections: A systematic review and meta-analysis” 《肾盂肾炎及复杂性尿路感染治疗中不同类别抗生素的比较：一项系统综述与荟萃分析》述评 Chandana Maji, Hariharan Srinivasan, Aishwarya Biradar, Reenoo Jauhari Article 107771 27 Clonal spread of NDM-1-producing Moellerella wisconsensis between cattle farm and mutton 产NDM-1的威斯康星莫勒氏菌在养牛场与羊肉之间的克隆传播 Ludan Xiao, Xingxing Zhang, Chao Yue, Zhongpeng Cai, ... Yi-Yun Liu Article 107748 28 In reply to the letter to editor regarding ‘Pharmacokinetics of ampicillin, sulbactam, and combined ampicillin/sulbactam in subcutis, muscle, and plasma: A microdialysis trial in healthy volunteers’ 回复关于“氨苄西林、舒巴坦及氨苄西林/舒巴坦联合用药在皮下、肌肉和血浆中的药代动力学：一项健康志愿者微透析试验”的致编辑信 Anselm Jorda, Markus Zeitlinger, Valentin al Jalali Article 107752 29 Reply to the letter to the editor regarding ‘Acute kidney injury associated with colistin sulfate vs. polymyxin B sulfate therapy: A real-world, retrospective cohort study’ 回复：关于“硫酸黏菌素与硫酸多黏菌素B治疗相关急性肾损伤：一项真实世界回顾性队列研究”的致编辑的信 Yanfang Zhang, Ziqi Ye, Saiping Jiang Article 107763 30 In reply to the letter to editor regarding: Effect of probiotic strain, duration, and dose on preventing ICU-acquired infection: A scoping review 回复关于《益生菌菌株、疗程及剂量对预防重症监护病房获得性感染的影响：一项范围综述》一文致编辑的来信 Aqdar Mufareh Al-Aklabi, Sara Muteb Alotaishan, Yasmin Youssuf Al-Gindan, Rabie Yousif Khattab Article 107782 31 Comment on “Beneficial effects of a compound probiotic in Helicobacter pylori-infected patients aged over 40 years: An open-label randomized clinical trial” 对“复合益生菌对40岁以上幽门螺杆菌感染患者的有益作用：一项开放标签随机临床试验”的评论 Palavardhan Peddapalegani, Raghav Gupta, Priyanka Bansal, Pankaj Nainwal, Hariharan Srinivasan Article 107785 32 Comment on ‘Antibiotic class comparisons for the treatment of pyelonephritis and complicated urinary tract infections: A systematic review and meta-analysis’ 对“用于治疗肾盂肾炎和复杂性尿路感染的抗生素类别比较：一项系统综述和荟萃分析”的评论 Congyao Wang, Jinwen Chen, Huizhong Yang, Mengjin Jiang Article 107777 33 In reply to the Letter to Editor regarding “Antibiotic class comparisons for the treatment of pyelonephritis and complicated urinary tract infections: A systematic review and meta-analysis” 回复关于“治疗肾盂肾炎和复杂性尿路感染的抗生素类别比较：一项系统综述和荟萃分析”的致编辑信 Itay Zahavi, Digbijay Kunwar, Judit Olchowski, Hagar Dallasheh, Mical Paul Article 107791 34 In Reply to the Letter to Editor Regarding "Phage Therapy for KPC-Producing Klebsiella pneumoniae Decolonization in High-Risk Patients: The KIDNAP Study Protocol - A Prospective Feasibility and Proof of Concept Study in the Brazilian Context" 回复关于“噬菌体疗法用于高危患者产KPC肺炎克雷伯菌的根除：《KIDNAP研究方案》——巴西背景下的一项前瞻性可行性及概念验证研究”的致编辑信 Iris Najjar, Larissa Simão Gandolpho, Jôiciglecia Pereira dos Santos, Camila de Paula Siqueira, ... Ana C Gales Article 107788 International Journal of Antimicrobial Agents Volume 67, Issue 7 国际抗微生物制剂杂志 67卷 7期 https://www.sciencedirect.com/journal/international-journal-of-antimicrobial-agents/vol/67/issue/7 1 Title Page & Editorial Board 目录与编委会 Article 107862 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page（国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息页） 2 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page 国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息页 Article 107845 Full Length Articles（长篇论著） 3 Targeting the human protein disulfide isomerase A3 as a broad-spectrum antiviral approach against human respiratory viruses 以人蛋白二硫键异构酶A3为靶点，开发针对人类呼吸道病毒的广谱抗病毒方法 Giulia Sibille, Arianna Maggiora, Giorgia Cimato, Anna Luganini, Giorgio Gribaudo Article 107802 4 Comparative outcomes of daptomycin and linezolid in vancomycin-resistant enterococcal intra-abdominal infections with bacteraemia 达托霉素与利奈唑胺治疗耐万古霉素肠球菌所致伴菌血症的腹腔内感染的疗效比较 Tsung-Yu Tsai, Yu-Chung Chuang, Jia-Ling Yang, Chi-Ying Lin, ... Shan-Chwen Chang Article 107792 5 Synthetic quinolone-tethered aminoguanidine derivatives exhibit potent anti-plasmodial activity 合成的喹诺酮连接氨基胍衍生物表现出强效的抗疟原虫活性 Nanang R. Ariefta, Richard M. Beteck, Lesetja J. Legoabe, Yoshifumi Nishikawa Article 107797 6 Association between antimicrobial resistance and in-hospital mortality in adults with bacterial infective endocarditis: A nationwide cohort study 抗菌药物耐药性与成人细菌性感染性心内膜炎住院死亡率之间的关联：一项全国性队列研究 Iván Oterino-Moreira, Francisco Javier Candel-González, Montserrat Pérez-Encinas, Susana Lorenzo-Martínez Article 107805 7 Machine learning-based prediction of multi-level anti-microbial resistance in Klebsiella pneumoniae using whole-genome sequencing data 基于全基因组测序数据，利用机器学习预测肺炎克雷伯菌的多层级抗菌药物耐药性 Xinmiao Jia, Jingjia Zhang, Jing Chen, Jun Wang, ... Qiwen Yang Article 107807 8 Investigating the role of novel alphatectiviruses in reducing carriage and transfer of antimicrobial resistance plasmids 新型α干扰病毒在减少耐药质粒携带和转移中的作用研究 Mattis Kreins-Irle, Michael Berger, Ágnes Solti-Hodován, Krishnendu Mukherjee, ... Ulrich Dobrindt Article 107806 9 A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Imipenem/Cilastatin-Controlled Clinical Study of Cefiderocol for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections Caused by Gram-Negative Pathogens in Chinese Adults 关于头孢地尔治疗中国成人由革兰氏阴性菌引起的复杂性尿路感染的多中心、随机、双盲、以亚胺培南/西司他丁为对照的临床研究 Jinyi Yuan, Deyong Fan, Henglan Wu, Bei Jia, ... Yingyuan Zhang Article 107812 10 Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii Pneumonia in Clinical Therapy: A Systematic Review and Network Meta-analysis on Effectiveness and Safety of Different Antibiotic Combination Regimens 多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎的临床治疗：不同抗生素联合用药方案有效性和安全性的系统综述与网络荟萃分析 Shao-Yuan Hao, Hau-Yu Lin, Po-I Yeh, Hui-Chuan Hsiao, ... Po-Liang Lu Article 107815 11 Population pharmacokinetics of polymyxin B in critically ill patients with multi–drug-resistant (MDR) Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa infections 多药耐药（MDR）鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌感染危重患者中多粘菌素B的群体药代动力学 Puteri Juanita Zamri, Saskia A. Wölky, Maria P. Hernandez-Mitre, Xin Liu, ... Mohd Hafiz Abdul-Aziz Article 107816 Short Communications（短讯） 12 Model-informed cefepime dosing in paediatric patients receiving continuous renal replacement therapy 接受连续性肾脏替代治疗的儿科患者的头孢吡肟模型指导给药 Ronaldo Morales Junior, Shannon Reinert, Emily Diseroad, Erin Schuler, ... H. Rhodes Hambrick Article 107809 13 Aggressive joint pharmacokinetic/pharmacodynamic target attainment of TDM-guided continuous infusion meropenem-vaborbactam monotherapy: A valuable strategy for maximizing the microbiological outcome of documented KPC-producing Enterobacterales infections? TDM指导下美罗培南-韦博巴坦持续输注单药治疗的积极联合药代动力学/药效学目标达标：一种最大化KPC产肠杆菌科细菌感染微生物学结局的有价值策略？ Milo Gatti, Cecilia Bonazzetti, Benedetta Secci, Beatrice Giorgi, ... Federico Pea Article 107811 14 Efficacy and pharmacokinetics of a stepwise isolated phage cocktail against carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in a murine pneumonia model 逐步分离噬菌体鸡尾酒疗法对抗碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的疗效和药代动力学：小鼠肺炎模型研究 Xin Yin, Huan Luo, Yu Feng, Qingqing Fang, Zhiyong Zong Article 107810 15 In vivo emergence of cross-resistance to ceftazidime/avibactam and cefiderocol through selection of KPC variants in Klebsiella pneumoniae clinical isolates 肺炎克雷伯菌临床分离株通过选择KPC变异株，在体内对头孢他啶/阿维巴坦和头孢地尔产生交叉耐药性 Gabriele Bianco, Jacqueline Findlay, Sara Comini, Cristina Costa, ... Matteo Boattini Article 107808 Letters to the Editor（致编辑的信） 16 In reply to the letter to the editor regarding “Antibiotic class comparisons for the treatment of pyelonephritis and complicated urinary tract infections: A systematic review and meta-analysis” 回复致编辑关于“治疗肾盂肾炎和复杂性尿路感染的抗生素类别比较：一项系统综述和荟萃分析”的来信 Itay Zahavi, Digbijay Kunwar, Judit Olchowski, Hagar Dallasheh, Mical Paul Article 107800 17 Comment on “Enhancing meropenem therapy in critical care: A retrospective study of PK/PD target attainment and therapeutic drug monitoring” 对“加强重症监护病房美罗培南治疗：一项关于药代动力学/药效学目标达成情况和治疗药物监测的回顾性研究”的评论 Xuefeng Yu Article 107804 18 Analytical feasibility of linezolid quantification by LC–MS/MS using dried plasma spot microsampling 采用干血浆斑微量采样法通过液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）技术定量测定利奈唑胺的分析可行性研究 Anisa Bardhi, Bochra Mansour, Dimitri Schlemmer, Pascal Robidou, ... Noël Zahr Article 107799 19 Beyond parasite clearance: Three unresolved methodological challenges in cross-regional PKDL trials 突破寄生虫清除：跨区域皮肤型黑热病（PKDL）试验中三个尚未解决的方法学挑战 Ciyu Zhao, Shanshan Yuan Article 107798 20 Comment on “Nanomedicine for phage therapy: Encapsulation strategies for enhanced antimicrobial efficacy” 对"噬菌体治疗的纳米医学：增强抗菌疗效的包封策略"的评论 Wenhao Wang, Ziyu Zhao, Zhengwei Huang Article 107814 21 Comment on “ESBL-producing Escherichia coli bacteremic urinary tract infections: Clinical and economic burden and antimicrobial stewardship opportunities in a retrospective cohort study” 对"产ESBL大肠埃希菌血源性尿路感染：一项回顾性队列研究中的临床和经济负担及抗菌药物管理机会"的评论 Neeraj Singh, Monika Srivastav Article 107820