SION-719

FDA 以加速批准的方式批准百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的 Zenbexus（iberdomide）联合方案，用于既往接受过治疗的多发性骨髓瘤，随机试验中微小残留病阴性的完全缓解率接近对照组的两倍；英国成为欧洲第一个批准礼来（Eli Lilly）口服 GLP-1 Foundayo（orforglipron）的国家，私立处方可以先行，公立体系的使用还要等 NICE 评估。临床端，zipalertinib在一线 EGFR 20 号外显子插入突变肺癌的三期中期分析中达到无进展生存终点，DT120的三期焦虑研究全部疗效目标达成，divesiran 在真性红细胞增多症二期公布69% 的安慰剂校正应答率并带动 1.75 亿美元融资；另一侧，Tenax的口服左西孟旦三期失败，Sionna 中止 SION-719 的叠加策略，Zynlonta 的确证性试验出现死亡失衡。交易端最大的一笔是Jazz 以 8.2 亿美元首付、最高 13.2 亿美元总价收购 Actio。整体看，资金继续投向有差异化的晚期项目，而安全性和确证性证据，越来越决定早期批准和平台型公司的价值能不能站得住。 监管获批：Zenbexus 联合方案获加速批准，英国率先批准口服 GLP-1 FDA 以加速批准的方式批准百时美施贵宝的 Zenbexus（iberdomide）联合方案，用于既往接受过治疗的多发性骨髓瘤。依据是随机试验 EXCALIBER-RRMM：Zenbexus 联合方案组微小残留病阴性的完全缓解率为 41%，含硼替佐米的对照方案为 21%。微小残留病是替代终点，这条批准能不能延续，取决于后续对临床获益的验证。iberdomide 属于新一代 cereblon 调节剂（CELMoD），机制上是来那度胺和泊马度胺之后的下一代产品；在对现有免疫调节剂耐药的人群里能不能保持同样的缓解深度，会决定它的实际使用范围。 英国批准礼来的 Foundayo（orforglipron），适应症覆盖体重管理、减重后的体重维持，以及控制不佳的 2 型糖尿病，英国由此成为欧洲第一个批准这款口服 GLP-1 的国家。私立渠道的处方可以先开，NHS 内的使用要等 NICE 的评估结论。口服片剂在产能和配送上比注射剂容易扩大，英国先批之后，其他欧洲国家的审评和定价谈判会陆续展开；私立市场的定价和处方量，会给口服 GLP-1 的商业化提供第一批可观察的数据。 晚期临床：zipalertinib 与 DT120 达标，divesiran 二期带动 1.75 亿美元融资 大鹏药品（Taiho）与 Cullinan 宣布，zipalertinib 联合化疗在一线 EGFR 20 号外显子插入突变的非小细胞肺癌三期中通过中期分析，无进展生存的改善有统计学显著性、也有临床意义，具体数字没有披露。这类突变对经典 EGFR 抑制剂应答差，一线可用的方案有限；详细数据公布之前，它和现有一线方案还没法直接比较，后续要看完整数据和申报安排。 Definium 的 DT120 在三期焦虑研究中达到全部疗效目标。单次给药、由治疗师引导，12 周时汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）评分较安慰剂多改善 5.4 分，起效出现在给药后几天内，没有出现新的安全性问题。第二项三期焦虑研究的结果预计 9 月公布。单次给药、几天内起效，这个产品形态和现在每天口服的抗焦虑药完全不同；两项三期都成立的话，注册需要的疗效证据基本完整，届时要看的是治疗师引导这种给药场景如何写进说明书和支付体系。 Silence 的 divesiran 在真性红细胞增多症二期中公布 69% 的安慰剂校正应答率，安全性上描述了两例轻度贫血。数据公布后公司完成 1.75 亿美元融资。divesiran 的作用点在铁调素通路，和已经处于三期的 rusfertide 未来会竞争同一批患者；二期规模有限，69% 这个数字能不能在三期保持，以及贫血这类机制相关反应在更长用药时间里的表现，是下一步的关键。 未达标与风险：口服左西孟旦三期失败，Zynlonta 确证性试验出现死亡失衡 Tenax 的口服左西孟旦（levosimendan）在三期 LEVEL 研究中未达到主要终点，六分钟步行距离和症状评分都没有改善。预设的重度亚组里有信号，但整体结果是阴性的，亚组不能替代主分析，下一步只能与监管机构讨论。左西孟旦的静脉剂型用于急性心衰已经多年，口服剂型此前的开发方向，是射血分数保留型心衰合并肺动脉高压这个没有获批药物的领域，LEVEL 之后这条思路需要重新论证。 Sionna 中止了 SION-719 的叠加开发策略。这家公司的方向是囊性纤维化的 CFTR 调节，SION-719 原本的思路是在现有标准方案之上叠加使用；策略中止之后，剩余项目和现有疗法之间的差异还有多少可以证明，需要重新回答。 Zynlonta 在确证性试验 LOTIS-5 中出现死亡失衡：用药组 13.2% 的患者死亡，对照组为 4.6%；无进展生存有改善，总生存没有获益。Zynlonta 目前在弥漫大 B 细胞淋巴瘤的适应症是加速批准，确证性数据本来是转为完全批准的依据，现在这组数字让这条路复杂化。替代终点改善、生存没有跟上、安全性又出现反向信号，这是加速批准通道里监管最难处理的一类情形，FDA 怎么处理，对同样走加速批准的血液肿瘤产品都有参照意义。 并购与授权：Jazz 最高 13.2 亿美元收购 Actio，Sobi 最高 5.8 亿美元引进 lacutamab Jazz 同意收购 Actio，首付 8.2 亿美元，另有最高 5 亿美元的里程碑，总对价最高 13.2 亿美元。核心标的是处于临床早期的 KCNT1 抑制剂 ABS-1230，适应症为 KCNT1 相关癫痫，一种目前没有任何获批疗法的罕见遗传性癫痫；Actio 其余神经科学项目将拆分到一家独立公司，不在这笔交易之内。为一个临床早期项目付 8.2 亿美元首付，买的是靶点和人群的明确程度：致病基因清楚，患者可以通过基因检测确诊，发作负担重，试验设计和注册路径都相对可预期。 Sobi 承诺最高 5.8 亿美元，从 Innate Pharma 引进 lacutamab。这是一个针对 KIR3DL2 的抗体，方向为皮肤 T 细胞淋巴瘤，处于后期临床阶段。罕见淋巴瘤可选方案少，Sobi 的商业化网络本来就集中在罕见病，这笔授权和它现有业务的匹配度比较高。 Revolution Medicines 与百济神州（BeOne Medicines）达成合作，把自家 RAS 抑制剂与对方产品做联合开发，并包含亚洲权益的安排。RAS(ON) 系列此前以单药和自家联合方案为主，引入外部联合方案和区域伙伴，说明这一系列在胰腺癌之外，正在同时扩大适应症和地理范围。 融资与上市：Vogenx 上调后 IPO 募资 8130 万美元，五笔私募合计 4.82 亿美元 Vogenx 完成上调后的 IPO，募资 8130 万美元，高于此前 7500 万美元的目标，在纳斯达克上市。资金投向 mizagliflozin，覆盖减重手术后低血糖、胃轻瘫和 GIP 依赖性库欣综合征三个适应症，进度最靠前的处于 2b 期。三个方向都是目前几乎没有针对性药物的代谢类小适应症，单个市场不大，注册路径相对短；把几个小适应症放在同一个分子上的做法，在近两年的 IPO 里出现得越来越多。 一级市场同周有五笔私募融资，合计 4.82 亿美元。加上上周连续定价的几笔 IPO，发行窗口保持开放；方向上，资金仍然集中在有差异化数据、离注册比较近的晚期项目。 AI 与研发：从示范合作转向基础设施和自有产品 诺和诺德（Novo Nordisk）与 AWS 共同建立了一个以 AI 智能体为核心的药物发现中心，把智能体形式的 AI 用于药物发现流程。Aizen 签署一笔口服多肽合作，按靶点计价，每个靶点最高 1 亿美元。Vivodyne 推出机器人化的人体组织实验平台，设计产能是每年 310 万次人体组织实验，目标是用规模化的人体组织数据替代一部分动物实验。 这三条的共同点，是 AI 在药物研发里的组织方式变了：算力和智能体进入研发流程，实验平台按年产能计量，合作按靶点计价。评价它们的口径也应该跟着换：有没有具体的项目，有没有可复现的实验结果，开发时间有没有实际缩短；基础设施的规模本身不构成临床验证。 下一周看什么 下周需要关注以下几件事：Zenbexus 的说明书细节和确证性试验安排，Foundayo 在英国私立渠道的启动情况和 NICE 的时间表；zipalertinib 和 DT120 的完整数据何时公布，DT120 的第二项三期结果在 9 月；Zynlonta 死亡失衡的监管后续，这会影响一批靠加速批准上市的血液肿瘤产品的确证性设计；交易端，Jazz 收购 Actio 的交割条件，以及 PTC 和礼来竞购 Sangamo 资产的破产法庭裁决；资本市场看 Vogenx 上市后的早期表现，以及五笔合计 4.82 亿美元私募的具体投向；临床端还要评估三件事：Tenax 在整体阴性之后能不能论证重度亚组这条路，Sionna 剩余的 CFTR 项目是否还有差异化，以及 Vykat XR 上市后报告的死亡和严重事件有没有因果关系；监管日程上有 GRAIL Galleri 9 月 23 日的专家委员会评审、EMA 对莱姆病疫苗的审评，以及 ITM 的生产整改进展；AI 方向，对诺和诺德与 AWS、Aizen 和 Vivodyne，后续要看的是具体项目、可复现的实验和开发时间的实际变化，基础设施的规模不能当成临床验证。 www.polaristerminal.com