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点击蓝字关注 《中国肿瘤临床》公众号 综述 KRAS突变型晚期结直肠癌靶向治疗的研究进展 周柯, 路平, 徐洪丽, 梁新军 (华中科技大学同济医学院附属湖北肿瘤医院) 摘要 KRAS突变在转移性结直肠癌中发生率约为40%，曾长期被视为“不可成药”靶点。近年来，KRAS靶向治疗取得重要进展。第一代KRAS G12C抑制剂在结直肠癌中单药疗效有限，机制研究证实表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）代偿性反馈激活是关键耐药机制，由此确立的联合EGFR抑制剂策略将客观缓解率由不足20%提升至40%以上。第二代抑制剂通过结构优化实现更高结合亲和力，多款药物已进入关键临床阶段，治疗策略正逐步向前线拓展。针对G12D、G12V等非G12C亚型的靶向策略取得重要进展，泛KRAS抑制剂及蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera，PROTAC）技术为克服耐药、覆盖更广泛突变人群提供了新方向。随着基础研究与临床转化的协同推进，KRAS突变型晚期结直肠癌有望逐步向精准管理的慢性病转变。本文对KRAS突变型晚期结直肠癌靶向治疗的研究进展进行综述，以期为临床靶向治疗提供参考。 前言 结直肠癌是全球常见的消化道恶性肿瘤之一，疾病负担沉重。2020年全球新发病例数约190万例，死亡病例数约93.5万例[1]。中国发病与死亡率亦持续居于恶性肿瘤前列[2]。20%～25%的患者在初诊时已发生远处转移，进入转移性结直肠癌阶段[3]。 克里斯汀鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）是恶性肿瘤中最常发生突变的癌基因之一，因其蛋白表面缺乏传统小分子结合口袋而长期被视为“不可成药”靶点。在转移性结直肠癌中，KRAS突变发生率为40%[4]，其中以G12C、G12D及G12V亚型最为常见。该突变多见于右半结直肠癌，常与微卫星稳定型相关。这类患者预后较差，对标准治疗反应有限[5]。 本文系统梳理KRAS突变型晚期结直肠癌靶向治疗的研究进展，重点阐述第一代及第二代KRAS G12C抑制剂的临床数据与联合策略、耐药机制、非G12C突变亚型靶向药物的研发突破，以及泛KRAS抑制剂和蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera，PROTAC）等前沿技术的应用前景，以期为该人群的精准治疗提供理论依据与临床参考。 01 KRAS G12C抑制剂的临床突破与局限 1.1   第一代KRAS G12C抑制剂 索托雷塞和阿达格拉西布通过不可逆共价结合将突变蛋白锁定于非活性状态，但在结直肠癌中单药疗效有限，CodeBreaK100中客观缓解率（objective response rate，ORR）为9.7%，KRYSTAL-1中ORR为19%，远低于非小细胞肺癌，机制研究证实上游表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）代偿性反馈激活是核心耐药原因[6-7]。基于此，联合EGFR抑制剂显著提升疗效：索托雷塞联合帕尼单抗使ORR升至30%；阿达格拉西布联合西妥昔单抗达43%，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）延长至6.9个月，CodeBreaK 300研究证实联合方案优于传统化疗[8-10]。除联合EGFR抑制剂外，CodeBreaK 101研究中索托雷塞+帕尼单抗+FOLFIRI方案使ORR为57.5%，mPFS为8.2个月，Ⅲ期CodeBreaK 301研究已启动一线治疗验证。联合免疫治疗方面，临床前研究显示KRAS G12C抑制可上调MHC-Ⅰ类分子和PD-L1表达，促进T细胞浸润[11]；相关临床试验正在开展中，结果尚未公布。 在KRAS G12C抑制剂的全球研发浪潮中，国产药物的表现亦值得关注。氟泽雷塞在晚期结直肠癌Ⅰ期研究中，推荐剂量组ORR为45.8%，联合西妥昔单抗的Ⅲ期临床试验已启动[12]。戈来雷塞验证了联合治疗的必要性：单药ORR为22.7%，联合西妥昔单抗后提升至50.0%[13]。格索雷塞同样在联合西妥昔单抗的经治患者中展现出45.2%的ORR和7.5个月的mPFS[14]。国产药物国际化布局已取得进展。戈来雷塞的国际化进程最为全面深入，其联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变晚期结直肠癌的注册性Ⅲ期研究已获监管部门批准，有望成为首个进入注册性阶段的国产联合方案[13]。氟泽雷塞单药治疗KRAS G12C突变转移性结直肠癌的Ⅲ期试验已获美国食品药品监督管理局许可，联合西妥昔单抗的全球多中心研究亦在推进中，格索雷塞在结直肠癌领域仍处于追赶阶段，三款药物共同印证联合阻断EGFR通路的核心价值。第一代KRAS G12C抑制剂在结直肠癌中的临床试验数据见表1。 1.2   第二代KRAS G12C抑制剂的兴起 第一代抑制剂的临床应用证实了靶向治疗的可行性，但也暴露出获得性耐药及单药疗效有限等局限。不同于仅能结合失活构象（OFF-state）的第一代抑制剂，第二代抑制剂通过优化分子骨架显著提高了与“开关II口袋”的结合亲和力，部分药物还具备结合激活构象（ON-state）的双重抑制能力，从而提升单药疗效、延长应答，并延缓适应性反馈激活所致耐药。目前，包括MK-1084、奥洛莫拉司、D3S-001在内的多个第二代候选药物已进入关键临床阶段。MK-1084在结直肠癌中联合西妥昔单抗治疗的ORR达46%，优于单药治疗的38%，联合方案已推进至一线治疗的Ⅲ期临床[15]。奥洛莫拉司在结直肠癌后线联合治疗中ORR为42%[16]。D3S-001在Ⅰ期研究中显示，针对未经KRAS G12C抑制剂治疗的实体瘤患者整体ORR为73.5%，其中结直肠癌患者达88.9%，与一代抑制剂单药不足20%的历史数据形成显著差异，但仍需更大样本验证[17]。Divarasib在结直肠癌中单药ORR仅为29.1%，联合EGFR抑制剂仍为结直肠癌治疗的关键策略。第二代KRAS G12C抑制剂在结直肠癌中的临床试验数据见表2。 02 KRAS G12C抑制剂的关键耐药机制 2.1   靶点内耐药机制 获得性二次突变是KRAS G12C抑制剂耐药的重要机制。研究显示，获得性RAS/MAPK通路改变在结直肠癌中的发生率显著高于非小细胞肺癌（69% vs. 26%，P<0.001）。这些突变多位于KRAS G12C抑制剂的结合位点（Switch-II口袋）[18]。与非小细胞肺癌以H95、Y96位点突变为主不同，结直肠癌的靶点内耐药更具异质性，除上述突变外，还常见KRAS G12C基因拷贝数扩增，以及非G12C位点的KRAS、NRAS、HRAS激活突变（如G12V、G13D、Q61H等）[19-20]。 2.2   靶点外耐药机制 EGFR信号轴的反馈性激活是结直肠癌中最关键的靶点外耐药机制。KRAS G12C抑制剂可解除MAPK通路对上游EGFR的负反馈调节，导致EGFR及其配体表达上调，激活的EGFR通过野生型NRAS/HRAS重新启动下游信号[21]。这一机制解释了结直肠癌中单药疗效显著劣于非小细胞肺癌（索托雷塞ORR：9.7% vs. 41%）的现象[22]。临床已据此确立联合EGFR抑制剂的策略，使ORR提升至30%～40%[23]。此外，MET、FGFR等其他受体酪氨酸激酶代偿性激活，以及PTEN失活导致的PI3K-AKT通路持续激活，亦参与耐药形成[21]。 2.3   其他耐药机制 除上述主要机制外，部分耐药肿瘤出现上皮-间质转化特征[24]，细胞表型的改变伴随着对靶向药物敏感性的显著下降。这些非经典机制进一步增加了临床耐药的复杂性与异质性。 03 靶向非G12C突变亚型 随着KRAS G12C抑制剂在临床取得突破，研究者将目光投向覆盖更广泛患者群体的其他突变亚型。KRAS G12D作为结直肠癌中最常见的KRAS突变亚型，已成为研发热点；KRAS G12V作为第二常见突变，其靶向治疗亦逐步突围。 3.1   KRAS G12D抑制剂 与G12C不同，G12D突变不涉及半胱氨酸残基，无法采用共价结合策略，药物开发难度更大。MRTX1133作为全球首个进入临床的KRAS G12D抑制剂，其临床开发在完成Ⅰ期试验后遭遇挫折。然而，一项临床前研究证实，MRTX1133联合西妥昔单抗可有效抑制 KRAS G12D 突变结直肠癌细胞的生长并增强抗肿瘤活性，为后续药物确立了“KRAS G12D抑制剂联合EGFR抑制剂”的核心策略[25]。 新一代KRAS G12D抑制剂从研发之初便将联合治疗纳入考量。RMC-9805（zoldonrasib）通过与亲环蛋白A形成三元复合物，特异性地靶向并抑制处于活化状态的KRAS G12D蛋白，在胰腺癌中已展现出良好的抗肿瘤活性[26-27]。针对结直肠癌，该药正在开展广泛的联合用药探索。此外，HRS-4642是全球首个进入Ⅲ期临床的KRAS G12D抑制剂。其在结直肠癌中聚焦于联合EGFR抑制剂以应对耐药问题，Ⅰ期试验已观察到初步临床活性[28]。 3.2   KRAS G12V抑制剂 KRAS G12V是结直肠癌中第二常见的KRAS突变亚型，长期以来被视为“不可成药”，全球尚缺乏直接靶向G12V的获批疗法。近年来，该靶点治疗已发展为小分子抑制剂、RNA干扰疗法及合成致死等多路径并进的局面。在研代表药物中，QTX3544作为口服小分子抑制剂已进入临床Ⅰ期（NCT06715124），临床前研究显示其与西妥昔单抗联用能显著增强抗肿瘤效果。EFTX-G12V作为全球首个进入临床前阶段的G12V特异性siRNA药物，通过EGFR导向的精准递送在结直肠癌模型中实现了较好的肿瘤抑制率[29]。这些进展标志着KRAS G12V靶向治疗正从实验室走向临床验证阶段。 04 泛KRAS抑制剂与PROTAC技术 4.1   泛KRAS抑制剂 泛KRAS抑制剂旨在实现对多种KRAS突变体（如G12C、G12D、G12V、G13D等）的广谱抑制。其核心作用机制主要包括两类：1）靶向激活状态（RAS-ON）的抑制剂，以daraxonrasib（RMC-6236）为代表，其通过招募亲环蛋白A（CYPA）形成三元复合物，变构阻断KRAS与下游效应蛋白的结合[30]；2）能同时结合失活（OFF）与激活（ON）双状态的抑制剂，如MCB-294和JAB-23E73，通过更全面的构象覆盖来提升抑制效果并克服耐药。目前的关键研究数据显示，进展最快的daraxonrasib（RMC-6236）已在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中取得突破性疗效，将经治的KRAS突变晚期胰腺癌患者的mOS延长至14.5个月[31]。这一进展对临床实践意义重大，泛KRAS抑制剂有望惠及超90% KRAS突变患者，改变治疗格局。 4.2   蛋白降解靶向嵌合体 PROTAC技术为KRAS靶向治疗开辟了一条区别于传统抑制剂的全新路径[32]。传统抑制剂通过占据KRAS蛋白的活性位点来阻断其功能，属于“占据驱动”模式，而PROTAC则利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统，通过“事件驱动”机制将KRAS蛋白彻底清除。其优势在于：克服二次突变耐药、靶向难成药亚型（如G12D、G12V）以及低剂量持久抑制。目前针对G12D的PROTAC分子（如ASP3082[33]）及泛KRAS降解剂（如ACBI3[34]）均在临床前及转化研究中展现出强大活性；此外，降解KRAS还可能重塑肿瘤微环境，为与免疫检查点抑制剂联用提供了理论基础。尽管多数PROTAC尚处早期，但其“消除”策略为克服耐药指明新方向。 05 结语与展望 KRAS靶向治疗近年取得重要进展，逐步改变了该靶点“不可成药”的固有认识。第一代KRAS G12C抑制剂证实了直接靶向的可行性，并揭示了结直肠癌中EGFR介导的适应性耐药机制，由此形成的联合治疗方案已将ORR由不足20%提升至40%以上。第二代抑制剂在分子结构与选择性方面进一步优化，多款药物相继进入临床。针对非G12C突变亚型，G12D、G12V等靶向策略及泛KRAS抑制剂、蛋白降解靶向嵌合体等新技术亦在加速推进，推动KRAS突变肿瘤治疗格局持续演变。 然而，在精准筛选获益人群方面尚存挑战。KRAS G12C抑制剂联合EGFR抗体的客观缓解率仅40%～50%，如何筛选潜在获益人群是临床转化的重要方向。1）治疗早期循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）动态监测具有预测价值，ctDNA中KRAS G12C等位基因分数的快速下降与更好疗效相关。2）EGFR配体双调蛋白（AREG）和表皮调节素（EREG）高表达及左半结直肠癌可能提示对联合方案更敏感，但尚需前瞻性验证。3）共突变谱（如TP53、TGF-β通路等）亦与疗效相关。未来需整合多维度生物标志物，构建精准预测模型，以实现从“靶向治疗”到“精准筛选”的跨越。随着基础研究、药物研发与临床转化的协同推进，KRAS突变型晚期结直肠癌有望逐步从难治性疾病向可精准管理的慢性病转变，使更多患者从该领域的持续创新中获益。 （参考文献略） End #结直肠癌 #KRAS突变 #靶向治疗 #KRAS G12C 抑制剂 #联合治疗 引用本文： 周柯, 路平, 徐洪丽, 梁新军. KRAS突变型晚期结直肠癌靶向治疗的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2026, 53(9): 470-474. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2026.20260395 版权声明： 本文为《中国肿瘤临床》原创文章，其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请在本文留言中获得授权，并在转载文章开头显示注明“原文刊发于《中国肿瘤临床》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！ 封面图片来源：magnific 编辑：武斌 校对：范娟 排版：孙悦 审核：刘惠琴 中国肿瘤临床 更多肿瘤领域前沿资讯，尽在《中国肿瘤临床》公众号，点击左侧二维码，快来关注吧！