前言 2026年7月21日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，信达生物制药集团申报的1类新药IBI3042临床试验申请正式获得受理。这一消息迅速在医药圈引发广泛关注，因为IBI3042并非普通的GLP-1受体激动剂，而是全球范围内首款进入临床阶段的小分子GLP-1周制剂——意味着未来糖尿病和肥胖患者有望实现每周口服一片的便捷治疗。从每日注射到每周口服，GLP-1赛道的每一次迭代都在重塑代谢疾病的治疗格局。信达生物此次率先突破口服小分子周制剂的技术壁垒，不仅彰显了中国创新药企在全球代谢领域的研发实力，更可能为亿万患者带来前所未有的治疗体验。本文将从药物定义、作用机制、适用人群、疾病危害、筛查诊断及未来展望等维度，全面解读IBI3042的临床价值与行业意义。 - 01 - IBI3042是什么：全球首款口服周制剂小分子GLP-1受体激动剂（一）药物基本定义 IBI3042是由信达生物自主研发的一款新型口服非肽小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）。所谓1类新药，是指未在国内外上市销售的、通过合成或者半合成方法制得的原料药及其制剂，代表着全新的化学实体和自主知识产权。IBI3042的核心创新点在于三个关键词的叠加：口服、小分子、每周一次。当前已上市的GLP-1药物主要分为两大类：一类是多肽类注射剂，如司美格鲁肽、替尔泊肽等，需要皮下注射给药；另一类是口服小分子GLP-1，如礼来的Orforglipron，虽实现了口服给药，但仍需每日服用。IBI3042则直接瞄准了口服加周制剂这一空白领域，试图在给药便利性上实现跨越式突破。（二）GLP-1受体：代谢疾病治疗的核心靶点要理解IBI3042的价值，首先需要认识GLP-1受体这一靶点。GLP-1全称为胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1），是人体肠道L细胞在进食后分泌的一种肠促胰素。它通过与胰腺β细胞上的GLP-1受体结合，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素释放，从而发挥降糖作用。除了调节血糖，GLP-1受体还广泛分布于中枢神经系统、胃肠道、心血管系统等多个组织。激活GLP-1受体可以延缓胃排空、增加饱腹感、减少食欲，进而实现体重下降；同时还具有保护心血管、改善肾脏功能等多重获益。正是由于GLP-1受体的多效性，GLP-1受体激动剂已从单纯的降糖药发展为覆盖糖尿病、肥胖、心血管疾病等多个适应症的代谢领域超级靶点。 - 02 - IBI3042的作用机制与临床前数据：偏向激动带来的安全与疗效优势（一）分子作用机制 IBI3042作为非肽小分子GLP-1受体激动剂，其作用机制与传统多肽类GLP-1RA既有共通之处，也存在显著差异。在分子层面，IBI3042能够高效结合并激活人GLP-1受体，刺激细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的产生，这是GLP-1受体激活后介导胰岛素分泌的经典信号通路。值得关注的是，在NanoBiT实验中，IBI3042表现出极低的β-arrestin募集水平。β-arrestin是G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路中的重要负调控因子，其募集往往与受体内吞、脱敏以及部分不良反应相关。IBI3042这种G蛋白偏向性激动的特征，意味着它在激活cAMP通路的同时，可能减少β-arrestin介导的不良反应，从而在人体中展现出更好的安全性和耐受性。这一偏向信号特征是小分子GLP-1相较于多肽类药物的潜在优势之一。（二）临床前研究数据 2026年6月，信达生物在美国糖尿病学会（ADA）科学年会上首次公布了IBI3042的临床前研究数据（摘要编号：2543-P），系统评估了该药物在人GLP-1受体敲入小鼠及肥胖食蟹猴模型中的药代动力学与药效学特征。在降糖效果方面，人GLP-1受体敲入小鼠实验显示，IBI3042以0.4mg/kg剂量口服给药后，能够维持显著的降糖效果至少7天，且优于同剂量下的Orforglipron。这一结果直接验证了IBI3042实现每周一次给药的药代动力学基础。在减重效果方面，饮食诱导肥胖（DIO）的人源化GLP-1受体敲入小鼠模型中，IBI3042以1mg/kg剂量每周两次口服给药，其减重疗效与礼来小分子Orforglipron每日口服15mg/kg相当；而IBI3042 3mg/kg剂量组则表现出更优的减重效果。在更接近人类生理的肥胖食蟹猴模型中，IBI3042每周一次给药的减重效果同样与每日给药的竞品相当甚至更优。这些临床前数据共同表明，IBI3042有望以每周一次的口服给药方案，为糖尿病及肥胖患者提供兼具疗效优势与用药便利性的治疗选择。当然，临床前数据能否成功转化为临床获益，还需要后续人体试验的进一步验证。 - 03 - 适用人群：2型糖尿病与肥胖患者的双重获益（一）2型糖尿病患者 IBI3042的首要适应症为2型糖尿病。2型糖尿病是一种以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退为特征的慢性代谢性疾病，占所有糖尿病患者的90%以上。GLP-1受体激动剂凭借其葡萄糖依赖性降糖机制（即仅在血糖升高时促进胰岛素分泌，低血糖风险低），已成为国内外指南推荐的2型糖尿病二线及以上治疗的重要选择，尤其适用于合并心血管疾病、慢性肾病或肥胖的2型糖尿病患者。 IBI3042作为口服周制剂，对于2型糖尿病患者的意义在于：一方面，口服给药避免了注射带来的疼痛、恐惧和注射部位反应，提高了患者的治疗接受度；另一方面，每周一次的给药频率大幅降低了漏服风险，有助于维持稳定的血药浓度和血糖控制。对于需要长期用药的慢性病患者而言，给药便利性直接关系到治疗依从性和临床结局。（二）超重与肥胖患者 IBI3042的另一大适应症为超重和肥胖。近年来，GLP-1受体激动剂在减重领域的应用取得了革命性进展，司美格鲁肽、替尔泊肽等药物的临床试验显示出显著的减重效果，推动了肥胖治疗从生活方式干预向药物治疗的范式转变。 IBI3042针对的肥胖人群主要包括：体质指数（BMI）≥30kg/m²的肥胖患者，以及BMI≥27kg/m²且伴有至少一种体重相关合并症（如高血压、2型糖尿病、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停等）的超重患者。临床前数据显示，IBI3042在减重疗效上不逊于甚至优于现有口服小分子竞品，若临床数据得以验证，将为肥胖患者提供一种更加便捷的治疗选择。 - 04 - 2型糖尿病与肥胖的疾病危害：不容忽视的健康杀手（一）2型糖尿病的危害 2型糖尿病被称为沉默的杀手，其危害不仅在于血糖升高本身，更在于长期高血糖导致的多系统并发症。在微血管方面，糖尿病可引发糖尿病肾病（终末期肾病的首要原因）、糖尿病视网膜病变（工作年龄人群致盲的首要原因）和糖尿病周围神经病变（非创伤性截肢的首要原因）。在大血管方面，糖尿病患者发生心脑血管疾病的风险是普通人群的2至4倍，冠心病、脑卒中和外周动脉疾病是糖尿病患者的主要死亡原因。此外，2型糖尿病还与多种癌症风险增加相关，包括肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌和乳腺癌等。糖尿病患者的免疫系统功能也可能受损，更容易发生感染且愈合缓慢。可以说，2型糖尿病是一种累及全身的系统性疾病，其疾病负担贯穿患者的整个生命周期。（二）肥胖的危害肥胖已被世界卫生组织列为一种慢性疾病，其危害同样涉及全身多个系统。在代谢方面，肥胖是2型糖尿病、血脂异常、高尿酸血症和代谢综合征的首要危险因素。在心血管方面，肥胖可导致高血压、冠心病、心力衰竭和心房颤动等多种心血管疾病。在呼吸系统方面，肥胖是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和肥胖低通气综合征的重要病因，严重影响患者的睡眠质量和日间功能。肥胖还与多种癌症的发生风险增加密切相关，包括乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌和肾癌等。在骨关节方面，肥胖可加速膝关节、髋关节等负重关节的退行性变，导致骨关节炎。在心理健康方面，肥胖患者更容易出现抑郁、焦虑和自卑等心理问题，社会歧视也会进一步加重其心理负担。值得注意的是，肥胖与2型糖尿病之间存在密切的双向关系。肥胖（尤其是腹型肥胖）是2型糖尿病最重要的可预防危险因素，而2型糖尿病患者中约有60%至80%合并超重或肥胖。因此，能够同时实现降糖和减重的GLP-1受体激动剂，在治疗这两类疾病时具有独特的协同优势。 - 05 - 代谢疾病的筛查与诊断：早发现、早干预是关键（一）2型糖尿病的筛查与诊断 2型糖尿病的诊断主要依据血糖检测结果，包括空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2小时血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）。根据我国指南，空腹血糖≥7.0mmol/L、OGTT 2小时血糖≥11.1mmol/L或HbA1c≥6.5%，即可诊断为糖尿病（需重复确认）。空腹血糖在6.1至6.9mmol/L之间为空腹血糖受损，OGTT 2小时血糖在7.8至11.0mmol/L之间为糖耐量异常，两者统称为糖尿病前期。对于2型糖尿病的高危人群，应定期进行筛查。高危因素包括：年龄≥40岁、超重或肥胖、久坐生活方式、一级亲属有糖尿病史、有妊娠期糖尿病史、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化性心血管疾病史、多囊卵巢综合征等。建议高危人群每年至少检测一次空腹血糖和HbA1c，必要时进行OGTT。（二）肥胖的筛查与诊断肥胖的诊断主要依据体质指数（BMI）和腰围。我国成人BMI≥28kg/m²定义为肥胖，BMI在24.0至27.9kg/m²之间为超重。腰围是评估腹型肥胖的重要指标，男性腰围≥90cm、女性腰围≥85cm即可诊断为腹型肥胖。此外，还可以通过体脂率、腰臀比等指标辅助评估肥胖程度和脂肪分布。对于超重和肥胖患者，应进一步评估是否存在代谢并发症和心血管危险因素，包括血压、血糖、血脂、肝功能、肾功能、心电图等。必要时还应进行睡眠呼吸监测、肝脏超声等检查，以全面评估肥胖相关健康风险。需要强调的是，代谢疾病的筛查和诊断只是第一步，后续的规范治疗和长期管理同样重要。IBI3042等新型药物的出现，为代谢疾病的治疗提供了更多选择，但药物治疗应在生活方式干预的基础上进行，并遵循个体化治疗原则。 - 06 - 代谢疾病的综合管理与未来展望（一）生活方式干预是基石无论是否使用药物，生活方式干预都是2型糖尿病和肥胖治疗的基石。在饮食方面，应控制总热量摄入，减少精制碳水化合物和饱和脂肪的摄入，增加蔬菜、全谷物、优质蛋白质和健康脂肪的比例。建议采用地中海饮食或得舒饮食（DASH）等经过循证验证的饮食模式。在运动方面，建议每周至少进行150分钟中等强度有氧运动（如快走、慢跑、游泳、骑行等），并配合每周2至3次的抗阻训练。减少久坐时间，每坐30分钟应起身活动片刻。在睡眠方面，应保证每晚7至9小时的高质量睡眠，睡眠不足或睡眠呼吸暂停均会加重胰岛素抵抗和体重增加。在心理方面，应关注情绪健康，必要时寻求专业心理支持，因为压力和情绪问题往往会通过影响食欲和代谢来加重疾病。（二）从注射到口服周制剂：代谢治疗的未来方向 GLP-1赛道的发展历程清晰地展示了代谢治疗向更便捷、更长效、更安全方向演进的趋势。从第一代每日注射的艾塞那肽，到每周注射一次的度拉糖肽和司美格鲁肽，再到口服司美格鲁肽和口服小分子Orforglipron，给药方式的每一次进步都显著提升了患者的治疗可及性和依从性。 IBI3042作为全球首款进入临床的口服小分子GLP-1周制剂，代表了这一演进方向的最新里程碑。如果后续临床试验能够验证其每周一次口服给药的安全性和有效性，将意味着代谢治疗真正迈入每周一片的时代。这不仅会大幅提升患者的生活质量，还有望降低医疗系统的整体负担——更好的依从性意味着更好的疾病控制，进而减少并发症的发生和医疗资源的消耗。（三）竞争格局与信达生物的代谢管线布局在GLP-1口服周制剂赛道上，信达生物并非唯一的玩家。2026年7月22日，甘李药业的GZC8072片临床试验申请也获得了NMPA受理，同样瞄准口服GLP-1周制剂方向。国际巨头方面，诺和诺德和礼来的口服给药GLP-1制剂已于2026年初先后获批上市，商业化进展迅速。可以预见，未来几年口服长效GLP-1赛道的竞争将日趋激烈。信达生物在代谢领域采取了梯度推进的管线布局策略。每日一次的口服小分子GLP-1 IBI3032已完成I期临床，为后续产品积累了宝贵的临床经验和数据；IBI3042则直接切入周制剂赛道，瞄准更高的技术壁垒和更大的差异化空间。此外，信达生物还布局了IBI3040（新型胰淀素类似物，胰淀素受体与降钙素受体双重激动剂）等其他代谢靶点药物，形成了多靶点、多机制的代谢疾病产品矩阵。这种梯度布局和多管线并进的策略，体现了信达生物在代谢领域的长期战略眼光。IBI3042的获批临床只是一个起点，后续I期、II期、III期临床试验的推进和数据读出，将真正决定这款药物的临床价值和商业前景。对于关注创新药领域的投资者和从业者而言，IBI3042的后续进展值得持续跟踪。结语从全球首款口服周制剂小分子GLP-1的概念提出，到临床前数据在ADA年会亮相，再到如今临床试验申请正式获得受理，信达生物IBI3042的每一步都在创造历史。这款药物不仅代表着中国创新药企在全球代谢领域研发实力的跃升，更承载着亿万糖尿病和肥胖患者对更便捷、更有效治疗方案的期盼。当然，获批临床只是新药研发漫长征程中的第一步。从I期临床的安全性评估，到II期临床的剂量探索，再到III期临床的确证性试验，IBI3042还需要经历多重考验。临床前的优异数据能否在人体中成功复制，每周一次口服给药的便利性能否转化为实实在在的临床获益，这些问题都需要时间和数据来回答。但无论如何，IBI3042的获批临床已经释放出一个明确的信号：代谢治疗的口服化、长效化时代正在加速到来，中国创新药企正在从跟跑者转变为并跑者乃至领跑者。让我们共同期待IBI3042在后续临床试验中取得优异表现，为全球代谢疾病患者带来新的治疗选择，也为中国创新药的全球化征程书写新的篇章。

2026-08-17

·BioHub侦探社

环肽药物：走出注射时代的分子设计革命

口服、长效与靶点版图 2026 年 3 月，强生口服 IL-23 环肽 Icotyde 获批；2026 年 7 月，默沙东口服 PCSK9 环肽 Lipfendra（恩利西肽）获批—一年两款，全球环肽药物正式进入"成药元年"。与此同时，翰森制药的HS-20118"每周一片"口服长效环肽已完成 I 期验证：半衰期拉到约 100 小时，停药后疗效不减反增。口服、长效这两条曾经各自为战的研发路线，正在同一个分子上合流。01 | 一枚"被钉死的肽"，凭什么成为新药宠儿讲环肽之前，先讲一个比喻。线性多肽像一条绳子，两头露着、随风摇摆—胃里的蛋白酶随时能咬住两端和中间的任何一节，把它撕碎。而环肽，是把这条绳子的两端钉在一起、扣成一个环的分子。别小看这一"扣"。它带来了三重红利：抗酶解：首尾共价闭合，外切酶"无处下嘴"，分子在体内的半衰期大幅延长；构象锁定：环状骨架让分子的三维形状被"焊死"，与靶蛋白结合时不需要付出巨大的构象调整成本，亲和力往往比线性肽强几个数量级；更强的结合界面：与小分子相比，环肽分子量更大（1000-5000 道尔顿），能覆盖更大、更平的蛋白-蛋白相互作用界面—这是小分子几乎无法企及的地带。位置也决定了它的想象空间：比小分子大，所以能打小分子打不动的靶点；比抗体小，所以有可能做成口服药。但"刚刚好"的分子，走了整整几十年的弯路。早年的奥曲肽、兰瑞肽等环肽，疗效没问题，却只能靠注射给药，长期困守小众适应症。环肽若要真正跻身主流药物之列，必须先闯过两关：口服和长效。02 | 口服：环肽的第一道天堑口服吸收障碍，是环肽药物公认的技术难关。分子量过千、氢键供体多、极性表面积大—这些"分子属性"决定了环肽很难穿过肠上皮这道生物膜；而胃酸和消化酶，又在消化道里布下了第二道绞杀网。在相当长的时间里，"口服环肽"四个字几乎等同于"异想天开"。破局靠的是两条路：改造分子本身，或者改造制剂工艺。今天回头看，四代产品恰好勾勒出一条完整的"递送技术进化史"： SNAC 促渗（2019）：口服司美格鲁肽（Rybelsus）首创—吸收促进剂在胃局部升高 pH、保护肽链，并促进跨细胞转运，把每日一针变成每日一片； C8 油性混悬（2020）：口服奥曲肽（Mycapssa）改用辛酸/油性混悬体系，靠"制剂功夫"实现口服； C10 癸酸钠促渗（2026）：默沙东 Lipfendra 用癸酸钠暂时打开肠上皮紧密连接，走"旁细胞通路"；零促进剂，纯分子设计（2026）：强生 Icotyde 不依赖任何辅料，完全靠环化骨架、疏水侧链和分子内氢键网络"自我屏蔽"极性基团，实现肠道被动吸收—代表口服环肽从"制剂时代"进入"分子设计时代"。一个残酷的数字可以说明这场突围有多难：目前已上市口服环肽的生物利用度普遍在 2% 以下。默沙东的恩利西肽更是低至 1%~2%—98% 的药量在消化道里"牺牲"了。但为什么还能起效？因为它的亲和力强到离谱（对 PCSK9 的抑制常数低至皮摩尔级）。药效足够强，漏进血里的那 2%，也够用了。这就是口服环肽的逻辑：用"极致的药效"对冲"糟糕的吸收"。03 | 2026：成药元年，一年两款口服环肽接连获批 2026 年，环肽药物迎来了其发展过程中的关键里程碑。第一款：Icotyde（icotrokinra，强生 × Protagonist 联合开发） 2026 年 3 月获 FDA 批准，用于中重度斑块状银屑病（成人及 12 岁以上、体重≥40kg 青少年），是全球首个也是目前唯一的口服 IL-23 受体靶向药物。200mg、每日一次、晨起空腹一片。如何量化它的临床价值？4 项 III 期研究、约 2500 例患者：第 16 周约 70% 的患者达到皮损清除或几乎清除（IGA 0/1），55% 达到 PASI 90；与口服竞品 deucravacitinib 头对头比较全面占优；不良事件发生率与安慰剂相差不到 1.1 个百分点。意义不止于银屑病。这是自免大适应症第一次同时拥有"生物药级疗效"和"口服剂型"—长久以来，银屑病中重度患者要么接受注射类生物制剂，要么因"惧针"干脆不治。口服环肽把这扇门推开了。第二款：Lipfendra（enlicitide/恩利西肽，默沙东） 2026 年 7 月获 FDA 批准，全球首款口服 PCSK9 抑制剂，适应症为高胆固醇血症，20mg 每日一次。这款药的来历本身就是技术传奇：通过 mRNA 展示平台，从 10 的 14 次方量级的候选库中筛出，再经结构优化而来。III 期 CORALreef 项目数据显示，每日一次口服 24 周，经安慰剂校正的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降幅达 55.8%~59.7%，逼近注射型 PCSK9 单抗的降幅。背景故事更能说明口服的意义：PCSK9 单抗疗效毋庸置疑，但最大单品年销售额长期徘徊在 30 亿美元上下—"每 2~4 周打一针"的依从性门槛，把大量患者挡在门外；而他的汀类药物巅峰期年销曾逼近百亿美元，靠的就是"每天一粒"的便利。默沙东估计，恩利西肽的峰值销售可达 50 亿美元。把降脂革命从"去医院打针"变成"每天吃药"，这就是口服形态的魔力。第三只靴子也已悬在半空：武田 × Protagonist 的 rusfertide—一款每周一次皮下注射的 hepcidin 模拟环肽，治疗真性红细胞增多症—2026 年 3 月 NDA 获 FDA 受理并授予优先审评，PDUFA 目标日期定在 2026 年第三季度。这是 first-in-class 药物，直击"靠定期放血维生、无药可用"的空白适应症，且已获得突破性疗法、孤儿药、快速通道三重认定。行业全景同步给出印证（券商数据）：全球环肽在研管线从 2021 年的 72 项增至 2026 年至今的 93 项，2026 年首次实现从"临床申请"到"获批上市"的全阶段覆盖；2026 年至今，全球环肽领域 BD 交易总额达 61.7 亿美元，创历史新高；适应症结构上，肿瘤之外，肥胖（8 项）、炎症性肠病（6 项）、银屑病（6 项）、高脂血症（6 项）等慢病正在快速涌入—这些都是"需要长期服药"的场景，与口服环肽的剂型优势高度契合。04 | 长效：从"每周打针"到"每周一片" 口服解决了"愿不愿意吃"，长效解决的是"多久吃一次"。对慢病患者来说，依从性就是疗效—药效再好，三天打鱼两天晒网等于零。长效化环肽的历史答案，写在注射端：奥曲肽 LAR、兰瑞肽等环肽通过微球缓释技术做到每月一次；Lutathera 更是把放射性核素挂上环肽，开创放射配体疗法。而在分子端，现代答案则是脂肪酸酰化—给肽分子接上一段脂肪链，让它"搭车"血清白蛋白，借白蛋白的长循环半衰期延长体内驻留时间（司美格鲁肽正是这条路的代表）。 2026 年，两个答案开始合流："每周一片"的口服长效环肽来了。主角是翰森制药自主研发的 HS-20118（海外实体为 Avere Therapeutics，代号 AVR-001），一个靶向 IL-23 受体的口服环肽。分子设计上，在环肽骨架中引入 C16 脂肪酸修饰，增强白蛋白结合，半衰期拉至约 100 小时（6~7 天），支撑每周一次口服给药——“口服”与“长效”在同一个分子上同时成立。 I 期数据非常惊艳（SID 2026 会议披露）：每周一次给药组，4 周 PASI 改善约 39%~46%；停药 4~6 周后疗效不减反增，加深至 58%~68%——这种“停药后持效”的洗脱曲线，正是长效药物的理想形态。每日一次剂量组表现更猛：10 周 PASI 改善达 90.5%，第 8 周 IGA 0/1 应答率 87.5%。资本用真金白银投票：2026 年 7 月，翰森将 HS-20118 海外权益注入旗下子公司 Avere Therapeutics，并引入外部投资，潜在资产总价值最高达 23 亿美元；随后 Avere 完成 5 亿美元私募（累计约 8.2 亿美元现金，可支撑运营至 2029 年），并与 NextCure 全股票合并，预计年内以“AVRX”登陆纳斯达克；II 期数据预计 2027 年读出。 2026 年 7 月底，HS-20118 片获 CDE 拟纳入突破性治疗品种。如果这条路走通，银屑病、炎症性肠病这些慢病的管理方式将彻底改写：每周一片，无需注射，也无需每日服药—从“给药方式”跃迁到“给药习惯”。 05 | 最新进展：AI、平台与钱，三股力量同向发力口服与长效之外，环肽赛道 2026 年的面貌，是由三股力量共同塑造的。第一股：AI 设计。2024 年诺贝尔化学奖颁给 David Baker（计算蛋白质设计）与 AlphaFold 团队（蛋白质结构预测），直接点燃了环肽的"从头设计"热潮。Baker 团队最新的 RFpeptides 框架，用扩散模型为 MCL1、MDM2 等经典"不可成药"蛋白从头设计高亲和力大环肽；AlphaFold3 可预测多肽-蛋白复合物结构；针对环肽结构预测的 HighFold 等工具也已落地。"设计一个环肽"的周期，从过去的数年压缩到数月。第二股：筛选平台。mRNA 展示（单次可筛选 10 的 14 次方库容）已成为环肽发现的工业级标准——恩利西肽、中外制药的 KRAS 环肽 LUNA18 皆出自此类平台。值得一提的是 LUNA18：11 个氨基酸的环肽，不借助任何促进剂，跨四个物种口服生物利用度高达 21%~47%（同类最佳），证明"口服环肽"的分子天花板远未被摸到——尽管它因治疗窗过窄于 2025 年 7 月被罗氏终止，接棒者 AUBE00 已在路上。第三股：钱与差异化物种。除了 61.7 亿美元的 BD 总额，单笔交易规模也在跃升：从 2001 年达托霉素授权的 0.44 亿美元，到 2024 年武田 × Protagonist 最高 17 亿美元的合作，20 多年翻了近 40 倍；诺华 2024 年更以约 10 亿美元首付款收购放射性药物公司 Mariana Oncology。形态上，Bicycle 的双环肽毒素偶联物（BT8009）已推进至 I/II 期，Circle Pharma 的口服细胞周期抑制剂进入 I 期，罗氏的"系链大环肽"zosurabalpin 被视为 50 年来首个针对耐药鲍曼不动杆菌的新抗生素类别——环肽的玩法，远不止"口服"一种。中国军团同样在列：翰森制药（HS-20118，II 期 + 23 亿美元出海 + 突破性疗法）、石药集团（PCSK9 环肽）、祥根生物（SG6001）、海思科、天印健华等均已入局。从跟随到同台，国产环肽正在挤进全球牌桌。06 | 从两点到一张网：自免与代谢的靶点版图 Icotyde 与 Lipfendra 不是孤例，而是两条线的"先头部队"。它们证明的是同一件事：大环肽能把"只能靠注射抗体打的靶点"，变成一片药。真正值得盯的，是这张版图接下来能铺多大。自免线：IL-23 之后，下一站 IL-17 Icotyde 获批的那一刻起，它就不再是"一个药"，而是一个平台的起点。强生正把同一个分子推向更多自免适应症：银屑病关节炎（ICONIC-PsA 1/2，III 期）、溃疡性结肠炎（III 期已启动，基于 IIb 期 ANTHEM-UC—最高剂量组 12 周临床缓解率30.2%、临床应答率63.5%，均显著优于安慰剂）、克罗恩病（ICONIC-CD，II/III 期）；还开展了ICONIC-ASCEND 头对头研究，让口服 Icotyde 直接对阵自家注射剂 Stelara（乌司奴单抗），要把"口服不输注射"从口号变成数据。自免的第二个口服环肽靶点也已浮出水面：Protagonist 自有管线PN-881，口服 IL-17 拮抗剂环肽，I 期完成，预计 2027 年 Q1 初进入 IIb 期银屑病。IL-17 是银屑病、强直性脊柱炎领域销量最大的注射靶点（诺华 Cosentyx 年销超 60 亿美元）—若能口服化，想象空间不亚于 IL-23。中国军团同步跟跑：翰森 HS-20118 已拟纳入 CDE 突破性疗法并计划拓展 IBD、PsA 适应症；赛诺菲、海思科、天印健华等处于临床前。一句冷静话：同为 Protagonist 平台、已上市的重症肌无力药 zilucoplan（补体 C5 环肽）至今仍需皮下注射—"是环肽"不等于"能口服"，口服化依然是稀缺能力，谁手里握着递送与分子设计技术，谁才有资格上牌桌。代谢线：PCSK9 之后，口服 GLP-1 上演百团大战 Lipfendra 的后续不止 CVOT（心血管结局研究）：在 PCSK9 这个靶点上，小分子正与环肽赛跑—阿斯利康口服小分子 PCSK9 抑制剂 AZD0780，IIb 期 LDL-C 降幅约 51%，2025 年已进入 III 期。口服 GLP-1 战场更热闹，两条路线并行：环肽路线：Protagonist PN-477 系列—GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂口服环肽，预计 2026 年中至 2027 年陆续进入 I 期，是口服环肽在代谢领域最值得盯的早期管线；小分子路线：礼来 orforglipron 已获批（2026 年 4 月）；信达 IBI3042、甘李 GZC8072 两款"每周一次"口服小分子 GLP-1 于 2026 年 7 月先后完成 IND（受理/申报）；海思科考格列汀更早证明了"双周口服降糖"可行。由此看清一个关键分野：自免赛道里，口服环肽暂时没有小分子对手（IL-23/IL-17 的界面太大，小分子够不着）；代谢赛道里，环肽要与口服小分子正面竞争。这解释了为什么环肽在自免的确定性更高—它打的是小分子打不动的蛋白-蛋白相互作用靶点。横向看，"口服长效"正在成为国产创新药的集体命题：2026 年 7 月那一周，HS-20118（IL-23R 环肽，23 亿美元出海）、IBI3042、GZC8072 三款"周制剂"密集亮相—环肽与小分子，三条技术路线，同一个方向。更大的图景：环肽的边界，正超出自免与代谢感染：罗氏 zosurabalpin（III 期）—50 年来首个针对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌的新机制抗生素；神经肌肉：UCB zilucoplan——补体 C5 大环肽，2023 年获批治疗重症肌无力；肿瘤：Circle Pharma 口服细胞周期抑制剂进入 I 期；中外制药 LUNA18 曾创 21%~47% 的口服生物利用度纪录（虽因治疗窗被终止）；KRAS-SOS1 等胞内靶点仍是"硬骨头"；平台交易：Unnatural Products 接连拿下默沙东、argenx、诺华的合作（2026 年 2 月，诺华心血管靶点大环肽）；默沙东再花 4.93 亿美元收购 Cyprumed 的口服递送技术，为下一代口服环肽铺路。如何跟进：四个时间点 + 两把尺子 2026 Q3：rusfertide PDUFA 揭晓—环肽第三个 NDA 能否兑现（hepcidin 模拟肽，血液病新机制）； 2026 Q4：PN-881 进入 II 期—首个口服 IL-17 环肽，能否复制 IL-23 的成功； 2027 年：HS-20118 国内 II 期读出 + 全球 II 期启动，"每周一片"银屑病环肽疗效揭盲；Icotyde 银屑病关节炎 III 期主要终点完成；持续追踪：MK-0616 的 CVOT 与 AZD0780 的 III 期—PCSK9 上环肽 vs 小分子的赛跑；两把尺子：一看口服生物利用度能否从 <2% 突破向 10%（LUNA18 已证明分子层面做得到）；二看"零促渗剂"分子能否批量出现（Icotyde 已开了头）。07 | 挑战与展望：奔跑到终点线之前当然，一路狂奔不等于一路坦途。环肽要成为主流药物形态，还有四道硬关卡：生物利用度天花板：口服环肽普遍 <2%，只能靠"极致药效"对冲，药量上去了，成本和安全性压力也随之而来；食物效应：Icotyde 要求晨起空腹服用、服药后 30 分钟再进食—"这顿饭什么时候能吃"是依从性的隐形杀手，也是各大口服肽平台正在攻克的课题； CMC 与成本：大环肽合成难、非天然氨基酸贵，规模化生产是商业化的生死线（恩利西肽的背后，是 13 个工程改造酶加 AI 辅助工艺放大才撑起的产能）；对手内卷：口服小分子 GLP-1 已经获批（礼来 orforglipron，2026 年 4 月），每周一次的口服小分子 GLP-1（信达 IBI3042、甘李 GZC8072）也在冲刺—在代谢这条黄金赛道上，小分子路线可能比环肽跑得更快。但这些挑战，恰恰是下一个十年的机会所在。AI 设计 × 展示平台 × 递送技术三引擎持续叠加，大药企资本持续涌入，环肽的"不可成药地图"正被一格格点亮。从 1970 年代环孢素的偶然发现，到 2026 年一年两款口服环肽获批；从每周打针，到每周一片；从"能在体外结合靶点"，到"能在人体里成为习惯"—环肽药物一路奔波向前。 2027 年，HS-20118/AVR-001 的 II 期数据、rusfertide 的获批结果、口服 IL-17 环肽 PN-881 与口服三激动剂 PN-477 的早期数据，将是下一批路标。终局未定，但路，已经走通了。

2026-08-17

·药物研发资讯

减重天花板再刷新｜三靶点激动剂深度拆解Retatrutide 28.7% vs Ribupatide 23.6%

多肽药物前沿 · 深度专题减重天花板再刷新｜三靶点激动剂深度拆解Retatrutide 28.7% vs Ribupatide 23.6% 2026年8月17日 · 多肽药物前沿过去十年，减重药物的演进遵循一个清晰的规律：每多打一个受体，天花板就往上推3-5个百分点。司美格鲁肽打一个受体——减重约15%；替尔泊肽打两个——推到21-25%。如今，两款三靶点（GLP-1/GIP/胰高血糖素）激动剂将天花板推到了前所未有的高度：礼来的Retatrutide在III期减重28.7%，恒瑞/Kailera的Ribupatide在II期注射剂减重23.6%、口服减重12.1%。 30%的减重天花板还能再往上推吗？本文从机制、数据、管线和商业化四个维度拆解这场三靶点竞赛。减重药物"阶梯"：从单靶点到三靶点靶点组合代表药物减重幅度 GLP-1单靶点司美格鲁肽~15% GLP-1 + Amylin CagriSema20-23% GLP-1 + GIP 替尔泊肽21-25% GLP-1 + GIP + GCGR Retatrutide28.7% 01三靶点机制：为什么第三个受体如此关键？三靶点激动剂同时激活三个肠道激素受体，每个受体打开代谢响应的不同维度： GLP-1受体（食欲控制）——主要分布于下丘脑和胃肠道。激活后抑制食欲、延缓胃排空、改善餐后胰岛素应答。这是司美格鲁肽的核心靶点。 GIP受体（脂肪组织+耐受性）——分布于后脑、下丘脑、脂肪细胞和骨骼。激活后通过不同于GLP-1的中枢通路抑制食欲，同时直接影响脂肪细胞。关键附加价值：GIP可部分抵消GLP-1引发的恶心反应，让患者耐受更高有效剂量。胰高血糖素受体（能量消耗）——主要分布于肝脏和棕色脂肪组织。激活后促进肝脏脂肪分解，增加能量消耗（产热效应）。单独激活会升高血糖，但与GLP-1联合时，GLP-1控制血糖，胰高血糖素燃烧脂肪——两者在血糖维度相互抵消，在减重维度叠加增效。关键洞察 GLP-1、GIP和Amylin都通过大脑和肠道减少能量摄入；而胰高血糖素是唯一的"能量支出"机制——通过肝脏和棕色脂肪增加消耗。"减少摄入+增加消耗"的双向调控，正是三靶点突破双靶点天花板的机制基础。 02Retatrutide：III期数据创下减重药物历史纪录礼来的Retatrutide是目前临床进展最快的三靶点激动剂，每周一次皮下注射。其III期项目TRIUMPH覆盖多个适应症，2026年预计完成7项数据读出，计划2026年底至2027年向FDA递交BLA。 TRIUMPH III期关键数据研究人群核心数据TRIUMPH-1 肥胖（不伴T2D）68周减重28.7% (12mg)TRIUMPH-4 肥胖+膝骨关节炎减重28.7%WOMAC疼痛-75.8%1/8患者完全无痛待读出 T2D / OSA / 腰痛 / 心肾代谢 2026-2027年陆续公布 TRIUMPH-4的骨科意义值得关注：肥胖患者的膝骨关节炎通常最终走向关节置换，而Retatrutide同时消除了体重负荷和疼痛本身——如果完整的III期安全数据支持，这一适应症有望改写骨科治疗路径。时间表：如全部TRIUMPH数据稳健，FDA预计2027-2028年批准，届时Retatrutide将成为史上减重幅度最大的药物疗法。 03Ribupatide：中国源头创新，口服+注射双线并进 Ribupatide由恒瑞医药原研，后将中国以外权益（美国、欧洲等）授权给美国Kailera Therapeutics（NASDAQ: KLRA）。恒瑞保留中国权益并独立推进国内临床。这一"中外双轨"架构是中国GLP-1出海的典型模式。 Ribupatide临床数据汇总剂型阶段剂量/周期减重幅度注射剂 II期 8mg / 36周23.6% 口服 II期 25-50mg / 26周12.1% 口服 II期 ≥15%减重达标率38.6%受试者口服Ribupatide的战略价值：虽然口服减重幅度（12.1%）低于注射剂（23.6%），但"口服三靶点"这一组合本身就具有颠覆性——它将三靶点的机制优势带入了口服市场。参考先例：礼来口服Orforglipron（Foundayo）Q2销售额已达9800万美元，减重幅度仅7.5-11.2%。后续节奏：Kailera已有活跃IND，计划2027年上半年启动全球III期口服试验；注射剂高剂量IIb期数据预计2027年中读出。分析师共识"强烈买入"，12个月目标价$42.60（当前$18附近，潜在上涨空间约82%）。 04天花板在哪里？30%之后靠什么？三靶点激动剂的减重天花板预计在30-35%区间。这不是受体组合不够——而是受限于三个"硬约束"：减重天花板三大硬约束 ① 瘦体重流失——所有减重药都伴随肌肉丢失。司美格鲁肽减掉的总重量中约25%为瘦体重。快速减重缺乏肌肉保护→肌力下降→跌倒风险上升。 ② 心血管耐受性——快速减重对心血管系统形成压力。老年患者和已有心脏基础疾病的亚组风险更高。 ③ 长期依从性——真实世界数据显示GLP-1类药物依从性在第一年内持续下降。胃肠道副作用、费用和停药后饥饿回归都是障碍。这意味着：突破30-35%不再依赖于"增加第四个肠促胰素受体"，而是需要完全不同的机制——甲状腺受体β激动剂、解偶联蛋白激活剂、或全新的能量消耗通路。另一个方向是制剂创新：月度注射、口服周制剂等提高依从性。 05赛道全景：不止Retatrutide和Ribupatide 三靶点竞赛之外，下一代减重管线正在多路径同步推进：诺和诺德Zenagamtide（GLP-1/Amylin单分子）——AMAZE 9 II期启动，950人，口服剂型。I/II期注射剂36周减重24.3%，为双通路协同提供验证。信达生物IBI3042——全球首创口服小分子GLP-1周制剂，已申报临床。临床前减重疗效与Orforglipron相当甚至更优。甘李药业GZC8072——口服GLP-1周制剂（基于博凡格鲁肽），已申报临床。默沙东恩利西肽——口服环肽PCSK9抑制剂，拟纳入优先审评，降脂赛道的新突破。 Amgen MariTide（月度GLP-1拮抗/GIP激动双靶点）——6项III期同步推进。 Viking VK2735/VK3019——VK2735（GLP-1/GIP类似替尔泊肽）III期已入组完成，2027年读出；VK3019（Amylin+降钙素受体双激动）进入I期。联邦制药UBT251——GLP-1/GIP/GCG三靶点，诺和诺德以20亿美元引进全球权益。II期24周减重19.7%（中国人群数据），已收到诺和诺德1350万美元里程碑付款。今日快讯｜Aizen AI设计口服多肽 8月17日，Aizen Therapeutics宣布与一家圣地亚哥上市生物科技公司达成多项目合作，利用其DaX基础模型AI设计口服多肽药物。合作提供数百万美元前期收入，每个靶点里程碑最高1亿美元。DaX平台已在数百万标注分子和受体上训练，探索非天然氨基酸（ncAA）多肽化学空间的规模是传统方法的10倍。编辑观察减重药物的"受体堆叠"策略已接近药理极限。Retatrutide的28.7%可能已经接近"食欲抑制+能量消耗"双通路组合的天花板。未来的竞争将不再只是"打更多受体"，而是围绕三个维度展开：制剂创新（口服、月度、超长效）、依从性工程（更低副作用、更便捷给药）和新机制突破（瘦体重保护、非胰高血糖素能量消耗通路）。对于中国多肽药物研发而言，恒瑞Ribupatide的口服三靶点布局、信达和甘李的口服周制剂、联邦制药与诺和诺德的20亿美元合作，都表明中国力量正在从"fast-follow"向"并行竞争"甚至"差异化领跑"转变。信息来源：Eli Lilly Investor Relations（TRIUMPH-1/4公告）、Kailera Therapeutics Q2 2026财报、Peptide News Digest（2026.08.15）、ADA 2026会议摘要、CDE官网、Aizen Therapeutics官方公告（2026.08.17）关注「多肽药物前沿」每周追踪多肽药物领域核心进展与深度解读

临床3期临床2期临床失败

100 项与 GZC8072 相关的药物交易

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