《替妥尤单抗治疗甲状腺眼病专家共识》21条推荐意见：
推荐意见1：TED在GD中高发且危害严重，临床应将TED筛查纳入GD的全程管理中。GD患者就诊时建议完善TED筛查与评估，以实现早诊早治。（证据等级：高，推荐强度：强推荐）
推荐意见2：对于伴有突眼和复视的中重度活动期TED患者，建议替妥尤单抗作为优选治疗方式。（证据等级：高，推荐强度：强推荐）
推荐意见3：对于以炎症为主要表现的中重度活动期TED患者，建议替妥尤单抗或糖皮质激素均作为优选治疗方式。临床应依据患者既往病史、药物安全性，结合患者风险-获益情况制定治疗方案。（证据等级：高，推荐强度：强推荐）
推荐意见4：替妥尤单抗目前已获批TED适应证，可作为非活动期TED非手术的药物治疗优选方案；针对非活动期患者，临床建议结合CAS及影像学检查进行综合评估。（证据等级：高，推荐强度：强推荐）
推荐意见5：对于轻度TED患者，若影响生活质量，可考虑选择替妥尤单抗治疗。（证据等级：低，推荐强度：条件性推荐）
推荐意见6：对于伴有DON的TED患者，包括对糖皮质激素反应不佳者，建议使用替妥尤单抗治疗。（证据等级：中，推荐强度：条件性推荐）
推荐意见7：对于其他治疗方案（如糖皮质激素、其他生物制剂、眼眶放疗、手术等）疗效不佳或复发的中重度TED患者，可考虑使用替妥尤单抗治疗。（证据等级：中，推荐强度：强推荐）
推荐意见8：建议按药物说明书及相关高质量研究完成替妥尤单抗8次静脉输注。（证据等级：高，推荐强度：强推荐）
推荐意见9：启动替妥尤单抗治疗前建议完成治疗前评估，同时应排除禁忌证并充分知情沟通，必要时签署知情同意书。（证据等级：高，推荐强度：强推荐）
推荐意见10：建立涵盖治疗期与随访期的全程疗效与安全性监测体系。治疗期间应定期进行多维度指标的动态评估；疗程结束后建议规律随访，以监测远期疗效、疾病复发及迟发性不良事件。（证据等级：高，推荐强度：强推荐）
推荐意见11：采用涵盖医生报告（ClinRO）与患者报告（PRO）的标准化多维体系，于关键治疗节点及随访期进行动态疗效评估；伴有DON的患者需强化视功能专项评估。（证据等级：高，推荐强度：强推荐）
推荐意见12：对于替妥尤单抗初始疗程反应不佳或治疗后疾病复发的活动期TED患者，经多学科综合评估后，可考虑采用替妥尤单抗再治疗策略。（证据等级：中，推荐强度：条件性推荐）
推荐意见13：利妥昔单抗疗效不佳者，应结合血常规、凝血功能等指标个体化启动替妥尤单抗治疗，二者间隔建议至少16周。由托珠单抗转换为替妥尤单抗暂无明确间隔标准，建议替代用药时根据药物半衰期进行个体化评估。（证据等级：低，推荐强度：条件性推荐）
推荐意见14：糖皮质激素和吗替麦考酚酯等免疫抑制剂与替妥尤单抗联合用药时需要关注潜在安全性风险，目前缺乏明确的安全联用及间隔证据。（证据等级：低，推荐强度：条件性推荐）
推荐意见15：对于眼眶减压术或放射治疗后TED仍持续活动、中重度或DON者，建议评估后使用替妥尤单抗。（证据等级：高，推荐强度：强推荐）
推荐意见16：替妥尤单抗治疗TED期间，应实施多系统主动监测与干预：治疗前筛查听力及糖代谢，育龄女性须排除妊娠并充分知情月经异常风险；治疗中动态评估耳部症状、血糖波动、肌肉痉挛、牙龈变化及月经情况；轻中度输液反应可减缓输速并对症处理，严重者立即停药；所有不良反应均需依据严重程度分级管理，必要时进行多学科会诊。（证据等级：高，推荐强度：强推荐）
推荐意见17：少见不良反应以对症支持治疗和密切随访为主；出现粒细胞减少时应加强监测频率，必要时专科会诊。（证据等级：低，推荐强度：条件性推荐）
推荐意见18：替妥尤单抗可用于合并轻、中度肝肾功能不全、控制良好的慢性感染（如肝炎、结核、HIV）或心血管疾病等稳定期慢性病的TED患者。合并糖尿病或糖代谢异常史者，治疗全程需密切监测空腹血糖及HbA₁C，必要时调整降糖方案。病情稳定的IBD患者可在多学科管理下谨慎使用并监测病情变化。线性生长已停止的青少年患者经多学科评估获益风险后可考虑使用。育龄期女性用药前应进行妊娠试验，治疗期间及末次给药后至少6个月内须采取有效避孕措施。（证据等级：高，推荐强度：条件性推荐）
推荐意见19：替妥尤单抗禁用于妊娠期和备孕期女性、未采取有效避孕措施的育龄期女性、哺乳期女性、青春期前儿童及骨骺尚未闭合的青少年，以及活动期IBD和甲状腺危象患者。（证据等级：高，推荐强度：条件性推荐）
推荐意见20：老年患者（>80岁）应用经验有限，应加强听力及基础疾病监测，个体化谨慎应用。（证据等级：低，推荐强度：条件性推荐）
推荐意见21：合并恶性肿瘤者，需由肿瘤科医生共同评估获益与风险后，病情稳定者谨慎使用。（证据等级：低，推荐强度：条件性推荐）
TED and IGF-1
替妥尤单抗治疗甲状腺眼病：从机制到临床的深度思考
——基于《替妥尤单抗治疗甲状腺眼病专家共识（2026）》的学习与思考
【内容提要】
甲状腺眼病（thyroid eye disease, TED）是弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）最常见的甲状腺外表现，传统治疗以糖皮质激素抗炎和手术矫正为主，对突眼、复视及残余结构损害改善有限。替妥尤单抗 N01（teprotumumab N01）是中国首个获批甲状腺眼病（TED）适应证的胰岛素样生长因子 1 受体（IGF‑1R）靶向药物【全球首个获批 TED 适应证的 IGF‑1R 靶向药物为原研 teprotumumab（Tepezza）】通过特异性阻断IGF-1R及其与促甲状腺激素受体（TSHR）的受体串扰，从病理源头干预眼眶成纤维细胞异常活化与组织重塑，实现了TED治疗从“非特异性抗炎”向“精准靶向机制干预”的范式转变。本文基于2026年《替妥尤单抗治疗甲状腺眼病专家共识》及国内外最新循证证据，从药物本质、作用机制、临床地位、适用人群、不良反应、现存问题、历史启示及未来展望八个维度进行系统评述，旨在为临床医生深入理解与规范应用该药物提供参考。
关键词：甲状腺眼病；替妥尤单抗；胰岛素样生长因子1受体；靶向治疗；精准医学
引 言
甲状腺眼病（TED）是一种与甲状腺自身免疫异常密切相关的器官特异性炎症性疾病，也是成人最常见的眼眶疾病之一。Graves病患者中TED患病率达25%-40%[1,2]，临床表现具有高度异质性，轻者可自限，重者可进展为甲状腺功能障碍性视神经病变（DON）而威胁视力，极大影响患者外观、视功能与生活质量。TED的自然病程遵循Rundle曲线规律：早期活动期以炎症、水肿和充血为典型表现，是药物干预的关键窗口期；后期转入非活动期后，炎症逐渐减轻，但眼眶组织纤维化和眶内组织增生等病理改变可持续存在[1]。
长期以来，TED治疗遵循“活动期药物抗炎、静止期手术矫正”的传统序贯模式。糖皮质激素虽可迅速缓解炎症，但对突眼、复视及残余结构损害改善有限，且可导致肝损伤、心血管事件及血糖升高等多系统不良反应[1,6]；手术虽是非活动期结构重建的重要手段，但具有创伤性且难以从病理机制层面逆转眼眶组织重塑。不同阶段和严重程度的TED患者仍面临药物选择有限、手术风险明确及核心眼部结局改善不足的临床困境[1]。
2020年1月，替妥尤单抗获美国FDA批准用于TED治疗，成为全球首个获批TED适应证的靶向药物[3,4]。2025年3月，我国自主研发的替妥尤单抗N01注射液（商品名：信必敏®）正式获批，填补了国内TED领域的治疗空白[1,9]。2026年，中华医学会内分泌学分会和中国医师协会内分泌代谢科医师分会联合发布《替妥尤单抗治疗甲状腺眼病专家共识》，系统阐述了该药的适用人群、用药方案、疗效评估、不良反应管理及特殊人群用药等核心问题[1]。本文以此共识为基础，结合国内外最新研究进展，对替妥尤单抗治疗TED进行全方位深度评述。
一、替妥尤单抗的本质是什么？
（一）分子本质：抗IGF-1R的全人源单克隆抗体
替妥尤单抗（teprotumumab）本质上是一种重组全人源IgG1型单克隆抗体，其核心作用靶点为胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R），属于IGF-1R特异性拮抗剂[1,8]。从分子结构上看，替妥尤单抗包括两条重链和两条轻链，通过二硫键共价连接，分子量约为148.2 kDa。它不是传统糖皮质激素，也不是泛化地压制整个免疫系统的传统免疫抑制剂，而是针对TED关键致病信号节点的受体阻断型靶向生物制剂。
替妥尤单抗结合IGF-1R胞外结构域后，一方面阻断IGF-1/IGF-2与受体结合，另一方面诱导受体—抗体复合物内化、降解，从而显著降低细胞表面的有效IGF-1R密度[1,6,8]。从药代动力学角度看，它是典型的大分子抗体药物，主要经蛋白水解途径代谢，而非依靠肝脏细胞色素酶系统代谢，因此轻中度肝肾功能不全患者无需调整剂量[1]。
（二）治疗学本质：从“非特异抗炎”转向“病理机制干预”
过去TED治疗在很大程度上是“有炎症→抑制炎症；留下突眼、复视→等疾病稳定后做手术”的被动应对模式。替妥尤单抗最大的改变，是第一次让临床真正有能力直接干预眼眶组织异常扩张和重塑的关键生物学通路。因此，说它具有“疾病修饰型治疗（disease-modifying therapy）”的特征是合理的；但需要注意，“疾病修饰”不等于已经证明一次治疗可以永久改写所有TED患者的自然史——复发和再治疗问题仍然存在[1,11,17]。
（三）研发史本质：一次成功的“旧药再定位”
替妥尤单抗原名R1507，最初是作为抗肿瘤IGF-1R抗体开发的。IGF-1R抗癌项目总体效果不理想后，该分子获得了重新定位的机会。当基础研究逐渐发现IGF-1R在TED中的异常作用以及它和TSHR之间的功能性串扰后，R1507被转向TED，最终成为突破性治疗[6,8]。这件事本身值得深思：一个药物在某种疾病中失败，并不意味着这个分子本身没有价值；关键是有没有找到真正“依赖这个靶点”的疾病。中国RESTORE-1研究中的IBI311被描述为与teprotumumab具有相同氨基酸序列、但剂型不同的IGF-1R抑制剂，中国人群Ⅲ期研究进一步验证了这一治疗原则[9]。
（四）国内上市概况
国内上市版本为替妥尤单抗N01注射液（商品名：信必敏®），由信达生物研发，2025年3月经国家药监局批准上市，是中国首个、全球第二款获批TED适应证的IGF-1R靶向药物[1,9]。其与海外原研产品（Tepezza®）氨基酸序列、靶点、适应证、用法用量完全一致，剂型优化为注射液（海外为冻干粉针剂），临床使用更便捷。2025年版国家医保目录已将其纳入，限中重度甲状腺眼病，自2026年1月1日起实施，显著降低了患者支付负担[1]。
二、替妥尤单抗治疗TED的机制原理是什么？
理解替妥尤单抗的作用机制，关键不是简单记住“IGF-1R抑制剂”，而是理解“TSHR—IGF-1R—眼眶成纤维细胞”这条核心病理轴。
（一）TED的核心病理链条
TED的病理链条大致为：自身免疫异常→TRAb/TSHR信号→IGF-1R/TSHR交叉放大→眼眶成纤维细胞异常活化→炎症+透明质酸增加+脂肪生成+肌肉/间质扩张→突眼、复视、眼球运动障碍[1,6,8]。具体而言，TED患者眼眶组织内的成纤维细胞、B细胞及T细胞表面均呈IGF-1R高表达状态[5,7]。当IGF-1R被激活后，会启动下游关键信号通路（如PI3K/AKT和MAPK通路），诱导眼眶成纤维细胞的活化、增殖及向脂肪细胞和肌成纤维细胞的分化，并促进以透明质酸为主的糖胺聚糖合成和促炎细胞因子如IL-6的释放[1,8]。这些病理生理级联反应导致眼眶软组织的炎症、水肿及组织膨胀。
（二）受体串扰：IGF-1R与TSHR的协同放大效应
更重要的是，IGF-1R并非独立工作。它与促甲状腺激素受体（TSHR）在细胞膜上共定位，并形成功能性的异源多聚体复合物[1,6,8]。这种受体间的串扰机制能够放大TSHR自身抗体（TRAb）刺激后引发的病理效应。也就是说，即使TRAb是疾病的始动因素，IGF-1R作为“信号放大器”在病理进程中扮演着不可或缺的角色。
（三）替妥尤单抗的多重阻断效应
替妥尤单抗结合IGF-1R后，通过以下级联机制发挥治疗作用：①阻断IGF-1/IGF-2配体结合→②诱导IGF-1R内化和降解→③抑制IGF-1R自身信号→④削弱IGF-1R/TSHR复合物的信号放大→⑤降低成纤维细胞活化、透明质酸生成、脂肪生成和炎症因子释放→⑥眼眶软组织、脂肪和眼外肌体积缩小→⑦突眼、炎症、复视和生活质量改善[1,6,8]。
因此，它与糖皮质激素最本质的差别在于：糖皮质激素主要擅长“灭火”（非特异性抑制炎症），而替妥尤单抗则同时干预“点火线路”（受体信号）和“组织膨胀/重塑机制”（成纤维细胞分化与糖胺聚糖合成）。这也解释了为什么替妥尤单抗在突眼这个传统免疫抑制治疗不容易改善的硬终点上表现特别突出[1,7]。
图1 TED发病机制与替妥尤单抗作用靶点示意图
三、替妥尤单抗在TED治疗领域中的地位、生态位、价值与意义
（一）行业地位：TED精准靶向治疗的标志性药物
替妥尤单抗是全球首个获批TED适应证的靶向药物（美国2020年获批），也是中国首个获批TED适应证的靶向治疗药物，标志着TED治疗正式从“非特异性抗炎时代”进入“精准靶向时代”，是TED治疗史上的里程碑式药物[1,3,4]。美国现行说明书已将适应证表述为治疗TED，不论疾病活动度或病程长短。中国2026共识同样已把适用范围扩展到中重度活动期、非活动期/长病程、部分DON、糖皮质激素等治疗失败的难治性TED，以及部分严重影响生活质量的轻度/非炎症性TED[1]。这意味着“CAS低＝不能进行药物治疗”的旧思路正在改变。
（二）临床生态位：填补多重治疗空白
1. 打破传统序贯模式：替妥尤单抗打破了“活动期药物抗炎、静止期手术矫正”的传统序贯治疗模式，覆盖活动期、非活动期全病程人群，填补了非活动期TED无有效药物治疗的空白[1,10]。
2. 填补难治性人群空白：填补了DON、激素抵抗型TED等难治性人群的挽救治疗空白[1]。
3. 基础疾病患者的优选：相较于糖皮质激素，在合并肝肾功能不全、心血管疾病、控制良好的慢性感染人群中安全性更优，成为这类基础疾病患者的优选方案[1,15]。
4. 表型生态位分工：ATA/ETA共识给出的定位非常清楚：活动性中重度TED如果存在显著突眼和/或复视，teprotumumab是优选治疗之一[8]。这与糖皮质激素形成了很好的“表型生态位分工”——炎症红、肿、痛明显而突眼/复视不是主要问题→IV糖皮质激素依然非常合理；明显突眼、复视、眼眶组织膨胀是核心问题→IGF-1R治疗的价值明显升高[8]。
（三）核心价值：首次显著改变“眼球突出”这一硬终点
替妥尤单抗是目前唯一被证实可同时显著改善突眼、复视、炎症与生活质量的药物，在以“改善眼部结局”为目标的治疗体系中处于核心地位[1]。多项关键RCT证实了其卓越疗效：
研究
人群
样本量
突眼应答率
平均突眼回退
总应答率
Smith等(2017)[3]
中重度活动期
88
69%(总体应答)
2.46 mm
69% vs 20%
Douglas等(2020)[4]
中重度活动期
83
83% vs 10%
2.82 mm
78% vs 7%
Hiromatsu等(2025)[16]
日本人群
54
89% vs 11%
2.36 mm
78% vs 4%
Zhang等(2026)[9]
中国RESTORE-1
82
85.8% vs 3.8%
2.85 mm
80.2%
Douglas等(2024)[10]
非活动期/长病程
62
62% vs 25%
2.41 mm
—
这里的2-3 mm不是美容意义上的小数字，而是眼眶疾病中相当有临床意义的结构变化。中国RESTORE-1研究显示，24周眼球突出应答率达85.8%，突眼度平均回落2.85 mm，总应答率达80.2%，复视缓解率66%，CAS降至0-1分的比例达83.5%，首次实现药物层面逆转结构性损害[9]。
（四）学科意义：推动治疗理念与诊疗模式转变
替妥尤单抗推动TED治疗理念从“按疾病分期阶梯治疗”向“以患者眼部结局为导向的个体化管理”转变[1,19]，促进内分泌科、眼科、影像科等多学科协作（MDT）诊疗模式的标准化与普及。它的价值不只是一个分子的疗效，还包括：改变医生治疗目标→改变指南→建立TED多学科中心→改变支付体系→改变患者对“只能忍到手术”的预期。
图2 甲状腺眼病(TED)治疗百年历史演进时间轴
四、什么情况下的TED治疗首选替妥尤单抗？
基于2026年专家共识的推荐意见，结合ATA/ETA国际共识，以下场景优先选择替妥尤单抗[1,8]：
（一）伴有突眼和复视的中重度活动期TED
这是替妥尤单抗最典型的首选/优选场景。共识强推荐作为优选治疗，是该人群的一线靶向方案（证据等级：高，推荐强度：强推荐）[1]。
（二）非活动期/长病程TED
强推荐作为非手术药物治疗的优选方案，尤其适用于不愿或不耐受手术、仍有突眼/复视影响生活质量的患者（证据等级：高，推荐强度：强推荐）[1,10]。传统上认为非活动期以纤维化为主、药物治疗无效，但替妥尤单抗在慢性期依然有效，打破了这一定式。
（三）合并基础疾病的TED患者
合并轻中度肝肾功能不全、心血管疾病、控制良好的慢性感染（肝炎、结核、HIV）时，相较于糖皮质激素优先选择替妥尤单抗[1,15]。基于真实世界数据的靶向试验模拟研究证实，与静脉或口服糖皮质激素治疗相比，替妥尤单抗治疗与TED患者较低的全因死亡风险（降幅分别达68%和80%）及较低的新发急性心肌梗死风险相关[15]。
（四）难治性/复发性TED
糖皮质激素、其他生物制剂、眼眶放疗或手术治疗后疗效不佳、疾病仍活动或复发的中重度TED，强推荐评估后使用（证据等级：中，推荐强度：强推荐）[1]。回顾性研究显示，至少完成4次输注后，难治性TED患者眼球突出应答率达85.9%[1]。
（五）术后/放疗后仍活动的TED
眼眶减压术或放射治疗后，疾病仍持续活动、中重度或伴DON的患者，强推荐使用（证据等级：高，推荐强度：强推荐）[1]。
（六）伴有DON的TED
共识建议对伴DON、包括激素反应不佳者，可考虑替妥尤单抗治疗（证据等级：中，推荐强度：条件性推荐）[1]。观察性研究显示DON缓解率可达100%，70%在完成2次输注后即获得客观改善[1]。但需要特别强调：国际成熟指南对于威胁视力的DON仍把它当眼科急症处理——立即给予高剂量静脉甲泼尼龙，如果1~2周内反应不足，应紧急眼眶减压[7]。因此，“明显突眼/复视型中重度TED首选替妥尤单抗”是成立的；“所有DON都首选替妥尤单抗”目前并不成立。
（七）以单纯炎症为主要表现的中重度活动期TED
替妥尤单抗与糖皮质激素均为一线优选，可结合患者基础疾病、不良反应耐受偏好个体化选择（证据等级：高，推荐强度：强推荐）[1]。
图3 替妥尤单抗治疗TED的临床应用决策路径图
五、替妥尤单抗治疗TED存在哪些不良反应？
替妥尤单抗总体耐受性良好，国内研究显示主要不良事件为轻至中度，无严重不良事件报告[9]。真实世界研究显示，不良事件多数为轻至中度，严重不良事件较少[1]。但需要明确：替妥尤单抗不是“没有激素副作用所以就很安全”，而是把安全性问题从传统激素的肝脏、心血管、感染、骨代谢等谱系，部分转换成了IGF-1R系统性阻断特有的听力、代谢、生殖、肠道等风险谱[14]。
（一）听力损害：最值得关注的不良反应
包括耳鸣、听力下降、感音神经性听力损失（主要累及中高频区域）、耳闷、自听增强等。发生机制与IGF-1R在内耳组织（如耳蜗毛细胞、支持细胞）中广泛表达有关，IGF-1对维持毛细胞存活及耳蜗代谢稳态具有重要作用[1,12,14]。GD及TED疾病本身即为听力损害的独立危险因素。数据显示，对于基线听力正常的TED患者，替妥尤单抗治疗相关远期听力损失的发生风险约3%[12]。基线听力异常、高龄（≥65岁）是发生听力受损的显著高危因素[1]。美国说明书明确警告：听力损害可能严重，而且部分病例可能永久存在，因此应在治疗前、治疗中及治疗后评估听力。共识建议治疗前行基线双耳纯音听阈检查[1]。
（二）高血糖
发生机制为IGF-1R抑制使生长激素-IGF-1轴负反馈抑制作用缺失，导致GH、IGF-1增加，干扰胰岛素信号转导，进而加剧胰岛素抵抗，而非破坏β细胞功能[1,13]。通常见于治疗早期（第2~3次输注后），主要表现为轻至中度血糖升高。美国标签中的临床试验数据显示约10%患者发生高血糖，其中约2/3本身已有糖尿病或糖耐量异常；上市后还报告过糖尿病酮症酸中毒（DKA）及高渗性高血糖状态[13]。治疗前应筛查空腹血糖及HbA1c，治疗期间每次输注前监测空腹血糖，高危人群建议6周启动复查HbA1C，血糖监测应持续至疗程结束后6个月[1]。
（三）炎症性肠病（IBD）
替妥尤单抗可能诱发或加重IBD。美国标签已进一步提醒，既往没有IBD诊断的患者也出现过相关病例。出现持续腹泻、便血、明显腹痛时应高度警惕[1,14]。中国共识建议活动期IBD避免使用；稳定期IBD则可在消化科/多学科密切管理下谨慎考虑[1]。
（四）其他常见不良反应
不良反应类别
具体表现
临床特征与处理要点
输液反应
一过性血压升高、发热、头痛、皮肤瘙痒、肌肉疼痛
发生率约1%，多发生于首次输注后1.5h内；轻度可减慢输速，严重者立即停药
月经异常
月经延迟、闭经、子宫异常出血、痛经
育龄期女性多见，多为轻度，停药后可逆；治疗前需排除妊娠
肌肉痉挛
四肢间歇性轻中度痉挛
无电解质异常，多可自行缓解；可预防性补充镁剂
皮肤黏膜反应
弥漫性脱发、口干、口腔溃疡、牙龈萎缩、皮肤干燥瘙痒
停药后多逐渐恢复；牙龈萎缩与IGF-1R抑制牙周成纤维细胞有关
代谢异常
无症状性高尿酸血症、血肌酐一过性升高、肝酶轻中度升高
血肌酐升高为功能性血流动力学波动，非肾毒性；多无需停药
心血管
窦性心动过缓
多数无症状；清醒状态心率<50次/min或症状性心动过缓需心内科评估
少见反应
腹泻、恶心、头痛、粒细胞减少、指甲脆裂/变色
以对症支持治疗为主，多数不影响疗程
（五）特殊人群禁忌
替妥尤单抗禁用于：妊娠期和备孕期女性、未采取有效避孕措施的育龄期女性、哺乳期女性、青春期前儿童及骨骺尚未闭合的青少年、活动期IBD患者、甲状腺危象患者[1]。育龄期女性治疗期间及末次给药后至少6个月内需全程采取有效避孕措施。
六、替妥尤单抗治疗TED领域还存在哪些问题？未来展望？
（一）现存问题
1. 疗效持久性与复发问题：治疗结束后并非所有患者永久缓解。一个完整疗程后复发率约24.4%；在99周内由于病情波动需要额外TED治疗者约17.9%[1,11,17]。复发或首次疗效不佳者可以再次治疗，但最佳再治疗时机、患者筛选和第二疗程长度仍没有完全解决。
2. 精准分型与生物标志物缺乏：TED不是一种单一表型——炎症主导型、脂肪扩张主导型、眼外肌肥大型、纤维化/限制型、突眼主导型、复视主导型、DON高风险型——背后的生物学并不完全相同。未来真正需要的是预测“谁对IGF-1R阻断最敏感”的生物标志物，而不是所有中重度TED都用同一种昂贵药物。
3. CAS评估的局限性：中国人群尤其可能出现CAS偏低、但MRI仍显示眼外肌或眶后组织活跃的情况。共识因此建议CAS和MRI等影像结合，而不是简单用CAS≥3作为唯一生物学界线[1]。
4. 缺少头对头试验：我们非常清楚teprotumumab优于安慰剂，但更实用的问题——teprotumumab vs IV甲泼尼龙+MMF，谁更适合什么表型？谁最终需要更少手术？谁的5年成本更低？谁复发更少？——仍没有被大型直接比较RCT完全回答[8]。
5. 特殊人群证据不足：80岁以上高龄患者、骨骺未闭合青少年、妊娠哺乳期人群缺乏充分临床数据，部分人群属于用药禁忌[1]。
6. 联合治疗循证空白：与糖皮质激素、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂、其他生物制剂联用的疗效与安全性缺乏高级别研究支持[1]。目前不推荐替妥尤单抗与其他生物制剂同时联用。
7. 给药方式仍较“笨重”：标准方案是首次10 mg/kg，以后20 mg/kg，每3周一次，共8次静脉输注，疗程24周[1]。8次静脉输注对患者而言仍有较大的时间和就医成本。
8. 经济学与可及性：作为生物制剂治疗成本较高，虽已纳入医保，但对部分患者仍存在经济负担；基层医疗机构用药经验不足。EUGOGO在2021年仍把teprotumumab放在二线，其中很重要的原因就是长期证据、价格、可及性和医保问题[7]。
（二）未来展望
1. 真实世界长程数据积累：通过登记研究等项目持续收集中国人群的长期安全性与有效性数据，完善特殊人群用药证据，细化风险分层管理[1]。
2. 生物标志物指导的个体化治疗：探索预测疗效的生物标志物，优化联合用药、再治疗策略，提升应答率与疗效持久性。
3. 剂型升级：皮下注射制剂研发，实现居家给药，大幅提升患者治疗依从性。海外替妥尤单抗皮下剂型已完成Ⅲ期临床。
4. 多学科协作标准化：推动内分泌科、眼科、影像科等多学科协作诊疗模式的标准化，建立TED全病程管理体系[1,20]。
5. 拓展机制研究：探索双靶点、多通路联合方案，进一步提升难治性人群的疗效。
七、从替妥尤单抗治疗TED，看TED治疗历史，能够给人怎样的启发与思考？
（一）TED治疗的三代演进
如果把TED治疗史压缩成三代，可以这样理解：第一代——抗炎时代：糖皮质激素、放疗、免疫抑制剂，解决“炎”；第二代——重建时代：眼眶减压、斜视和眼睑手术，解决炎症之后留下的“结构后果”；第三代——机制靶向时代：以替妥尤单抗为代表，试图在疾病演进过程中同时改变“炎症＋组织扩张＋重塑”。而现在，随着veligrotug已获批、satralizumab进入监管审评、TSHR直接阻断和口服IGF-1R药物继续开发，TED正在进入可能的第四阶段：多靶点、表型分层、个体化序贯治疗时代。
（二）核心启发
启发一：基础机制研究是临床突破的核心动力。TED治疗从糖皮质激素非特异性抗炎，到靶向药物精准干预，本质是对发病机制认知的跃迁——从笼统的自身免疫炎症，到明确IGF-1R、TSHR及受体串扰的核心病理。这印证了“机制阐明→靶点发现→药物研发→临床革新”的医学发展规律。
启发二：疾病分期不是疾病机制本身。“活动期”“静止期”是人类基于临床表现作出的分类，但低CAS患者仍可能存在生物学活性、异常成纤维细胞和IGF-1R通路依赖。慢性TED对IGF-1R阻断仍然有效这件事提醒我们：临床看起来“静止”，不代表分子层面真正停止。这不仅适用于TED，对很多慢性免疫性、纤维化性疾病都有启示。
启发三：失败药物可能不是坏药，而是“用错了疾病”。R1507在肿瘤领域没有成为成功抗癌药，但在TED中完成了漂亮的“翻身”。因为癌症中IGF-1R往往只是众多冗余通路之一；而在特定TED患者的眼眶成纤维细胞网络中，IGF-1R可能恰好位于一个关键交汇点[6,8]。这说明药物研发中最重要的问题未必是“这个靶点是不是重要”，而可能是“在哪一种疾病、哪一种患者、哪一个阶段，这个靶点具有不可替代的依赖性”。
启发四：真正的精准医学应该是“表型—机制—药物”三者匹配。突眼主导者、炎症主导者、复视/肌肉限制主导者，理论上不应该自动采用完全相同的治疗路径。替妥尤单抗真正开启的是：从按疾病名称治疗→按TED表型治疗→最终按分子机制治疗。
启发五：突破性药物不会结束一个领域，反而会制造更高级的问题。替妥尤单抗出现以前的问题是“有没有药能把突眼真正缩回去”；出现以后，问题升级成“谁最值得用”“能否少用几次”“听力损伤怎么预测”“谁会复发”“如何和其他机制联用”“能否口服/皮下注射”“能否真正不再手术”。这正是一个领域成熟的标志。
启发六：以患者为中心是研发的最终导向。传统治疗更关注医生评估的客观指标，替妥尤单抗将患者报告的生活质量（GO-QoL）作为核心疗效终点，呼应了医学从“治病”向“治人”的价值回归[1]。
八、未来是否还可能有类似替妥尤单抗的破局创新药物？
答案已经不是“可能”，而是：已经出现第二波，TED正在从“一个突破性药物”进入“多靶点、多剂型竞争时代”。
（一）下一代IGF-1R药物：同一个关键通路，做得更快、更方便
最明确的例子是veligrotug-vvze（Lumvoa®）。FDA已于2026年6月26日批准Lumvoa治疗TED，也就是说，截至目前美国TED领域已经不再只有teprotumumab一种获批靶向药。它仍然靶向IGF-1R，但给药只有5次静脉输注、12周完成。THRIVE Ⅲ期研究中，活动期患者15周突眼应答约70% vs 安慰剂5%，平均突眼减少约2.90 mm vs 0.48 mm，复视改善59% vs 20%。这说明teprotumumab最大的历史价值之一，是验证了IGF-1R这个靶点；一旦靶点被验证，竞争就从“有没有效”进入“谁起效快、谁输注次数少、谁听力毒性低、谁价格低、谁能皮下注射”。
此外，国内MHB018A、NTB003（BCG009）等第二代全人抗IGF-1R抗体也在研发中，部分已获中国临床试验许可。替妥尤单抗皮下剂型海外已完成Ⅲ期临床，可通过随身装置居家给药，疗效与静脉制剂相当，将大幅提升治疗依从性。
（二）IL-6/IL-6R通路：从静脉治疗转向居家皮下注射
Satralizumab（Enspryng®）是IL-6受体抑制剂。2026年6月FDA已接受TED补充申请并给予优先审评，基于两项Ⅲ期SatraGO研究。如果获批，它的重要意义可能不只是一个新靶点，而是有机会成为居家皮下注射的TED疾病修饰治疗，这对长期治疗生态可能非常重要。托珠单抗（同样靶向IL-6R）目前超说明书用于中重度活动期TED。
（三）直接阻断TSHR：理论上可能更“上游”
K1-70是一种人源TSHR阻断性单克隆抗体，能够直接竞争性阻断TSH及刺激性TRAb对TSHR的作用。早期Ⅰ期研究已经显示明确的药效学效应，并观察到部分Graves病和眼病表现改善，但目前远未达到可以与teprotumumab同等评价的证据级别。它的概念非常漂亮：teprotumumab是截断TSHR旁边的IGF-1R放大器；K1-70则试图直接掐住TSHR这个自身抗体的核心受体。如果未来大型RCT成功，这可能是真正意义上的又一次机制升级。
（四）口服IGF-1R小分子
Linsitinib是口服IGF-1R小分子抑制剂，目前TED Ⅱb期研究已完成主要入组。如果最终能做到接近抗体疗效+可口服+可接受安全性+更低治疗成本，它可能从治疗便利性和规模化可及性上形成新的“破局”。
（五）真正的“下一代替妥尤单抗”应该满足什么？
真正能够再次改变格局的药物，至少需要做到其中两三项：①靶点更上游（如TSHR或自身抗体产生本身）；②疗效不低于IGF-1R抗体（尤其突眼和复视）；③少听力、代谢和生殖毒性；④不需要8次输液，可皮下或口服；⑤对慢性/纤维化TED依旧有效；⑥有生物标志物能够提前判断谁有效；⑦更低价格、更高可及性；⑧能真正减少后续眼眶减压和斜视手术。
因此，未来TED治疗很可能不会是“一个神药统治全部患者”，而会逐渐形成：突眼/组织膨胀型→IGF-1R轴；炎症因子主导型→IL-6等通路；自身抗体/TSHR主导型→TSHR直接阻断或抗体清除；纤维化/慢性结构型→抗纤维化+靶向重塑+手术。最终进入真正的机制分型治疗。
结 语
替妥尤单抗的出现，是TED治疗史上的一次范式革命。它不仅是一个有效的新药，更重要的是它证明了TED并非只能“压炎症、等稳定、再手术”，而是可以从疾病机制本身被药物性地重新塑造。从R1507在肿瘤领域的“失败”到teprotumumab在TED领域的“破局”，从“活动期抗炎、静止期手术”到“全病程靶向干预”，从医生评估的客观指标到患者报告的生活质量——替妥尤单抗带给我们的启示远超药物本身。随着第二波靶向药物的涌现和精准医学理念的深入，TED治疗正在进入一个多靶点、表型分层、个体化序贯治疗的新时代。对于临床医生而言，深入理解替妥尤单抗的机制、地位与局限，合理把握适用人群与不良反应管理，将是在这一新时代中为患者提供最优治疗的关键。
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