A Multicenter, Multinational, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3, Maintenance Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Duvakitug in Participants With Moderately to Severely Active Crohn's Disease

This is a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, maintenance, Phase 3 study to evaluate the efficacy and safety of duvakitug in participants with moderately to severely active Crohn's Disease (CD). Study details include:
The study duration may be up to 286 weeks including:
* 40-week Pivotal Maintenance Sub-Study
* 240-week Open-Label Extension (OLE) Sub-Study
* 45-day Follow-Up visit
Note: For the participants who do not enroll into OLE Sub-Study, the duration will be up to 46 weeks, including the 40-week maintenance period and a 45-day follow-up visit.
The treatment duration may be up to 280 weeks including:
* 40 weeks in the Pivotal Maintenance Sub-Study
* 240 weeks in OLE Sub-Study
The total number of on-site visits will be up to 43: - 21 visits in the Pivotal Maintenance Sub-Study - 22 visits in the OLE Sub-Study

开始日期2026-01-22

申办/合作机构

Sanofi

[+1]

NCT07185009

/ Recruiting临床3期

A Multicenter, Multinational, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Maintenance Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Duvakitug in Participants With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis

This is a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 3 maintenance study to evaluate the efficacy and safety of duvakitug in participants with moderately to severely active Ulcerative Colitis (UC).
Study details include:
The study duration may be up to 286 weeks including:
* 40-week Pivotal Maintenance Sub-Study
* 240-week Open-Label Extension (OLE) Sub-Study
* 45-day Follow-up Visit Note: For the participants who do not enroll into OLE Sub-Study, the duration will be up to 46 weeks, including the 40-week maintenance period and a 45-day follow-up visit.
The treatment duration may be up to 280 weeks including:
* 40 weeks in Pivotal Maintenance Sub-Study
* 240 weeks in OLE Sub-Study
The total number of on-site visit will be up to 32:
* 21 visits in the Pivotal Maintenance Sub-Study.
* 11 visits in the OLE Sub-Study.

开始日期2026-01-16

申办/合作机构

Sanofi

[+1]

100 项与 Duvakitug 相关的临床结果

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100 项与 Duvakitug 相关的转化医学

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100 项与 Duvakitug 相关的专利（医药）

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项与 Duvakitug 相关的文献（医药）

2026-06-01·ALIMENTARY PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

Review Article: TL1A Inhibitors in IBD ‐ Mechanistic Rationale and Clinical Evidence

Review

作者: Sharma, Vishal ; Goyal, Manjeet Kumar ; Sehgal, Tanisha ; Sebastian, Shaji ; Srivastava, Harsh ; Bishu, Shrinivas

ABSTRACT:

Background:

Tumour necrosis factor‐like ligand 1A (TL1A) and its receptor DR3 form a pivotal signalling dyad linking immune activation, epithelial barrier dysfunction and fibrogenesis in inflammatory bowel diseases. (IBD).

Aims:

This narrative review summarizes the molecular biology of the TL1A–DR3 axis, its roles in intestinal inflammation, fibrosis, and extraintestinal manifestations, and the emerging therapeutic landscape of TL1A inhibition in IBD.

Methods:

Narrative synthesis of preclinical, translational, and clinical literature on TL1A/DR3 in Crohn's disease and ulcerative colitis.

Results:

TL1A overexpression drives Crohn's‐like ileitis, barrier disruption, and fibrosis in models; blockade attenuates both inflammation and remodelling. TL1A inhibitors show clinical/endoscopic remission in early‐phase moderate–severe IBD trials (e.g., tulisokibart, duvakitug), with phase 3 programs ongoing.

Conclusion:

TL1A–DR3 integrates mucosal immunity with stromal injury, positioning inhibitors as a novel class to overcome IBD therapeutic ceilings by targeting the inflammation‐fibrosis continuum.

2026-05-08·Journal of Crohns & Colitis

TL1A as a therapeutic renaissance in inflammatory bowel disease: a systematic review from molecular mechanisms to clinical translation

Article

作者: Pugliano, Cecilia Lina ; Ghosh, Subrata ; Lo Bello, Antonio ; Hughes, Robert ; Majumder, Snehali ; Liang, Raymond Fueng-Hin ; Iacucci, Marietta

Abstract:

Background and Aims:

Despite major therapeutic advances, many patients with inflammatory bowel disease (IBD) continue to experience inadequate treatment response, progressive disease, and irreversible complications requiring surgery. Current management is constrained by a biological efficacy ceiling and lack of agents directly targeting key drivers of fibrosis and barrier dysfunction. This systematic review synthesizes current knowledge on tumor necrosis factor-like cytokine 1A (TL1A) and death-domain receptor 3 (DR3) signaling pathways, critically evaluates the therapeutic potential of TL1A-targeted interventions, and explores future directions for precision medicine applications in IBD care.

Methods:

A comprehensive systematic search of PubMed, EMBASE, Cochrane library, Web of Science, and ClinicalTrials.gov was conducted according to PRISMA guidelines. Three independent reviewers screened preclinical and clinical studies using Rayyan software. Study selection, data extraction, and quality assessment were performed in duplicate. Eligible studies underwent narrative thematic synthesis.

Results:

Of 250 studies identified, 63 met inclusion criteria. Preclinical data consistently demonstrate TL1A-DR3 signaling drives inflammation, fibrosis, and barrier dysfunction. Phase 2 clinical trials showed anti-TL1A monoclonal antibodies (Tulisokibart, Afimkibart, Duvakitug) achieved clinical remission/response rates between 26% and 66% in patients with moderate-to-severe IBD at 12-14 weeks, with favorable safety profiles. Emerging themes include extended dosing intervals, therapeutic benefit in treatment-refractory populations, potential anti-fibrotic effects, and opportunities for biomarker-guided patient stratification.

Conclusion:

TL1A inhibitors represent a promising novel therapeutic class with dual anti-inflammatory and anti-fibrotic properties, addressing critical unmet clinical needs in IBD. These agents hold the potential to become cornerstone therapies in the evolving landscape of precision medicine for IBD care.

2025-03-01·Revue medicale de Liege

[Intestinal fibrosis in Crohn's disease : towards new therapeutic options?]

Review

作者: Vieujean, Sophie ; Stepniak, Marty ; Meuwis, Marie-Alice ; Louis, Édouard ; Bequet, Émeline

Crohn's disease is a chronic inflammatory bowel disease that can lead to fibrostenotic complications. These strictures result from an imbalance between inflammation and excessive healing, leading to an abnormal accumulation of extracellular matrix and a progressive thickening of the intestinal wall. To date, no specific treatment is available to prevent or reverse intestinal fibrosis. The management of strictures primarily focuses on controlling inflammation and addressing obstructive complications through endoscopic balloon dilation, stricturoplasty, or intestinal resection. Current medical therapies, such as anti-TNF agents, can help reduce inflammation but have no direct impact on fibrosis. New therapeutic strategies are emerging, including TL1A inhibitors (duvakitug, tulisokibart), an ALK5 inhibitor (AGMB-129), and targeted AGR2 therapies (TH-009). Additionally, mesenchymal stem cells are being investigated in our hospital center in combination with endoscopic balloon dilation, aiming to assess their therapeutic potential. The development of effective anti-fibrotic therapies remains a critical medical need to improve the management of intestinal strictures and reduce the need for invasive procedures in Crohn's disease.

223

项与 Duvakitug 相关的新闻（医药）

2026-08-17

·北京医学感染与传染研究

柳叶刀·胃肠病学与肝病学 11卷 7-9期

THE LANCET Gastroenterology & Hepatology. Volume 11Number7 柳叶刀·胃肠病学与肝病学 11卷 7期 https://www.thelancet.com/journals/langas/issue/current Editorial（社论） 1 Rome V: refining the language of gut–brain disorders 罗马Ⅴ：完善肠–脑疾病的术语体系 The Lancet Gastroenterology & Hepatology The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p541 Comment（述评） 2 A changing HIV treatment landscape: what does lenacapavir mean for people living with HBV? HIV治疗格局之变：来那卡帕韦对HBV感染者意味着什么？ Philippa C Matthews,Marion Delphin,Motswedi Anderson,Joanna Redmond,Stuart Flanagan,Maryam Shahmanesh The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p542 3 Alaska Native peoples and colorectal cancer: opportunities for research and prevention 阿拉斯加原住民与结直肠癌：研究与预防的机遇 Diana Redwood,LaRita Laktonen-Ward,Elena Roik The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p544 4 Breaking the cycle: from documenting data scarcity to enabling global IBD research 打破循环：从记录数据匮乏到推动全球IBD研究 Mohammed Nabil Quraishi,Badr Al-Bawardy,Rupa Banerjee,Maiara Brusco De Freitas,David Epstein,Tine Jess The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p546 Correspondence（读者来信） 5 Cyclic exclusive enteral nutrition in paediatric Crohn's disease 儿童克罗恩病的周期性全肠内营养 Aaron S Bancil,Edward M Giles,Jessica Fitzpatrick The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p550 6 Cyclic exclusive enteral nutrition in paediatric Crohn's disease – Authors’ reply 儿童克罗恩病的周期性全肠内营养——作者回复 Bénédicte Pigneur,Frank M Ruemmele The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p550 7 Upfront medical or surgical treatment in Crohn's disease 克罗恩病的初始药物治疗还是手术治疗 Nurulamin M Noor,Phillip R Fleshner,Gil Y Melmed,Corey A Siegel The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p551 8 Upfront medical or surgical treatment in Crohn's disease – Authors’ reply 克罗恩病的初始药物治疗还是手术治疗——作者回复 Lotte Oldenburg,Anouck E G Haanappel,Geert R D’Haens,Willem A Bemelman The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p552 9 Cirrhotic cardiomyopathy and portal hypertension: addressing the full disease spectrum in heart–liver co-management 肝硬化心肌病与门静脉高压：在心–肝协同治疗中关注完整疾病谱 Madeleine Gill,Geoffrey W McCaughan,Anoop N Koshy,John F O’Sullivan,Avik Majumdar The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p553 Corrections（勘误） 10 Correction to Lancet Gastroenterol Hepatol 2026; 11: 355–66 勘误：柳叶刀·胃肠病学与肝病学 2026; 11: 355–66 The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：e9 11 Correction to Lancet Gastroenterol Hepatol 2026; 11: 557–69 勘误：柳叶刀·胃肠病学与肝病学 2026; 11: 557–69 The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：e9 News（新闻） 12 Digestive Disease Week 2026 2026年消化疾病周 Bethany Gomersall The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p555 In Focus（焦点） Theatre（剧场） 13 Wee, Poo, Snot: harnessing bodily functions to inspire budding scientists 尿液、粪便、鼻涕：利用身体功能激发未来科学家的兴趣 Peter Ranscombe The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p556 Articles（论著） 14 Adjuvant chemoradiotherapy versus completion total mesorectal excision after local excision for early rectal cancer (TESAR): a multicentre, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial 辅助放化疗与局部切除后完全全直肠系膜切除术治疗早期直肠癌（TESAR）：一项多中心、随机、对照、3期、非劣效性试验 Laura R Moolenaar,Mahsoem Ali,Theo J Aufenacker,Geerard L Beets,Robbert J I Bosker,Tineke E Buffart,Jacobus WA Burger,Evelien Dekker,Quentin Denost,Pascal G Doornebosch,Peter van Duijvendijk,Hans F J Fabry,Elisabeth D Geijsen,Michael F Gerhards,Wilhelmina M U van Grevenstein,Brechtje A Grotenhuis,Christiaan Hoff,Jeroen W A Leijtens,Koen C M J Peeters,Apollo Pronk,George P van der Schelling,Colin Sietses,Anke B Smits,Boudewijn R Toorenvliet,Anthony W H van de Ven,Emiel G G Verdaasdonk,Ronald J C L M Vuylsteke,Henderik L van Westreenen,Johannes H W de Wilt,David D E Zimmerman,Marilyne M Lange,Nicole C T van Grieken,Barbara A J Bastiaansen,Roel Hompes,Corrie A Marijnen,Marcel G W Dijkgraaf,Leon M G Moons,Pieter J Tanis,Chris Cunningham,J B Tuynmanon behalf of the TESAR Study Group The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p557 15 Effect of one or two cycles of dual immunotherapy with nivolumab and ipilimumab in patients with mismatch repair-deficient rectal cancer (RESET-R): interim results from a multicentre, single-arm, phase 2 trial 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗一或两个周期对错配修复缺陷型直肠癌患者的疗效（RESET-R）：一项多中心、单臂、2期试验的中期结果 Line Schmidt Tarpgaard,Laurids Østergaard Poulsen,Ismail Gögenur,Tobias Freyberg Justesen,Søren Rafael Rafaelsen,Nadia Øgaard,Christina Demuth,Claus Lindbjerg Andersen,Lise Ventzel,Pernille Øhlenschläger Larsen,Anne Ramlov,Ken Ljungmann,Michael Bødker Lauritzen,Laura Vittrup Diness,Jakob Lykke,Vinicius Araújo Barbosa de Lima,Søren Kjær,Søren Salomon,Per Vadgaard Andersen,Per Pfeiffer The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p570 16 The small interfering RNA imdusiran as single and multiple doses in healthy, randomised individuals and non-randomised individuals with chronic hepatitis B (AB-729–001): a phase 1a/b trial 小干扰RNA imdusiran（药物名称）在健康随机个体及慢性乙型肝炎非随机个体中单次及多次给药的研究（AB-729–001）：一项1a/b期试验 Man-Fung Yuen,Edward Gane,Jacinta A Holmes,Simone I Strasser,Apinya Leerapun,Wattana Sukeepaisarnjaroen,Pisit Tangkijvanich,Elina Berliba,Alina Jucov,Yoon Jun Kim,Young-Suk Lim,Emily P Thi,Timothy Eley,Kevin R Gray,Elina Medvedeva,Varun Sharma,Christine Espiritu,Sharie C Ganchua,Bhavna S Paratala,Christina Iott,Heather Sevinsky,Tiffany Fortney,Mark Anderson,Gavin A Cloherty,Michael J Sofia,Ganapati Reddy Pamulapati,Amy C H Lee,Gastón Picchio,Karen D Sims The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p579 17 Intestinal ultrasound to detect postoperative recurrence in patients with Crohn's disease: an international, multidisciplinary, RAND/UCLA appropriateness method study 肠道超声检测克罗恩病术后复发：一项国际多学科RAND/UCLA适宜性方法研究 Christopher Ma,Siwar Albashir,Mariangela Allocca,Anthony de Buck van Overstraeten,Paulo G Kotze,Cathy Lu,Christian Maaser,Giovanni Maconi,Remo Panaccione,Miguel Regueiro,Jordi Rimola,Antonino Spinelli,Stuart A Taylor,Rune Wilkens,Willem Bemelman,Noa Krugliak Cleveland,Krisztina B Gecse,Susan Archer,Soushyant Kiarasi,Linda J Cornfield,Kerri L Novak The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p602 Review（综述） 18 The use of pharmacotherapies in non-cirrhotic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a UK expert consensus 非肝硬化代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的药物治疗：英国专家共识 Jeremy F Cobbold,Hamish Miller,Kate Hallsworth,Pinelopi Manousou,Thomas Marjot,Michael E D Allison,Quentin M Anstee,Matthew J Armstrong,Leah Avery,Vian Azzu,Paul N Brennan,Christopher D Byrne,Tessa M Cacciottolo,Lynsey Corless,Daniel Forton,Timothy Hardy,Vanessa Hebditch,Helen Jarvis,Wenhao Li,Dina Mansour,Stuart McPherson,Yensiew Miao,Joanne Morling,Ashis Mukhopadhya,Benjamin Mullish,Richard Parker,Imran Patanwala,Jay Patel,Michael Pavlides,Tina Reinson,Ian A Rowe,Francesca Saffioti,Faisal Shaikh,Ankur Srivastava,Nwe Ni Than,Emmanuel Tsochatzis,Edvard Volcek,Jeremy W Tomlinson,William Alazawi The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p616 19 Management of colorectal cancer in older adults: an expert panel recommendation to guide daily clinical practice 老年结直肠癌的治疗：指导日常临床实践的专家组建议 Gabor Liposits,Thierry André,Thomas Aparicio,Isacco Montroni,Julien Taieb,Claire Gallois,Eric Van Cutsem,Michel Ducreux,Per Pfeiffer,Sara Lonardi,Geerard L Beets,Karin Haustermans,Naureen Starling,Gerald W Prager,Gunnar Folprecht,Demetris Papamichael The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Jul 2026, Vol 11(7)：p627 THE LANCET Gastroenterology & Hepatology. Volume 11Number 8 柳叶刀·胃肠病学与肝病学 11卷 8期 https://www.thelancet.com/journals/langas/issue/current Editorial（社论） 1 Drugging the undruggable in pancreatic cancer 攻克胰腺癌中“不可成药”靶点的药物研发 The Lancet Gastroenterology & Hepatology The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p645 Comment（述评） 2 Effect of repeated elastography measurements in LiverScreen 肝脏筛查项目中重复弹性检测的临床价值 Hannes Hagström,Ying Shang The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p646 3 Metabolic syndrome myopathy: defining an emerging clinical entity in patients with MASLD 代谢综合征肌病：代谢相关脂肪性肝病患者一类新兴临床疾病的确立 Melinda Wang,Jennifer C Lai The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p647 4 All in her head: dismantling medical misogyny in disorders of gut–brain interaction 一切皆源于主观臆症：破除肠脑互动疾病诊疗中的医学厌女偏见 Tiffany H Taft,Tina Aswani-Omprakash,Johannah Ruddy The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p650 Correspondence（读者来信） 5 COLOR III: widespread TaTME dissemination demands a LAPCO-equivalent framework COLOR III研究：经肛全直肠系膜切除术广泛推广亟需建立等同腹腔镜结直肠手术协作组的规范体系 Shazad Q Ashraf,Andrew D Beggs The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p653 6 The spectrum of steatotic liver disease in the USA 美国脂肪性肝病疾病谱 Kartik Jaidka,Naveen Bhagat,Arka De,Ajay Duseja The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p653 7 The spectrum of steatotic liver disease in the USA 美国脂肪性肝病疾病谱 Hans Scherübl The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p654 8 The spectrum of steatotic liver disease in the USA – Authors’ reply 《美国脂肪性肝病疾病谱》——作者答复 James M Paik,Zobair M Younossi The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p655 9 Lessons from a ransomware crisis and its effect on adult liver transplant services 勒索软件网络危机及其对成人肝移植诊疗服务的影响与启示 Abdul Rahman Hakeem,Karen Mercer,Bu Hayee,Oliver Long,Abid Suddle,Wayel Jassem,Parthi Srinivasan,Krishna Menon,Anneliese Rigby,Miriam Cortes-Cerisuelo,Varuna Aluvihare The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p655 Corrections（勘误） 10 Correction to Lancet Gastroenterol Hepatol 2025; 10: 998–1012 《柳叶刀-胃肠病学与肝病学》2025年第10卷998–1012页文章勘误 The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：e10 11 Correction to Lancet Gastroenterol Hepatol 2026; 11: 546–49 《柳叶刀-胃肠病学与肝病学》2026年第11卷546–549页文章勘误 The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：e10 News（新闻资讯） 12 EASL Congress 2026 2026年欧洲肝脏研究协会年会 Rob Brierley The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p658 13 Research in Brief 研究简讯 Holly Baker The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p659 Articles（论著） 14 HLA-DRB1*01:03 in patients with inflammatory bowel disease: a genotype–phenotype association study 炎症性肠病患者HLA-DRB1*01:03基因型：基因型-表型关联研究 Qian Zhang,Eathar Shakweh,Mohmmed Tauseef Sharip,Benjamin Zare,Christopher Roberts,Nicola J Wyatt,Jennifer Clough,Claire Bewshea,Omar El Garwany,Robert Lees,Saima Mukhtar,Hameed Rehman,Hollie Thistle,Robert Mulligan,Melanie Taylor,Parizade Raymode,Benjamin Hamilton,Nurulamin M Noor,Francesco Morda,Madeleine Taylor,Mina Gyanwali,Ogwa Tobi,Stefanos Kateroglou,Sean Von Hagt,UK IBD Genetics Consortium,NIHR IBD BioResource,Shaji Sebastian,Ailsa Hart,Laura Keylock,Laetitia Pele,Charlie W Lees,Tim Raine,Christopher A Lamb,Carl A Anderson,Tariq Ahmad,Holm Uhlig,Miles Parkes,Laura Fachal,Nicholas A Kennedy,James C Lee The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p660 15 Dupilumab versus placebo in adults and adolescents with eosinophilic gastritis (DEGAS): a double-blind, placebo-controlled, phase 2, multicentre, randomised controlled trial 度普利尤单抗对比安慰剂治疗成人及青少年嗜酸性粒细胞性胃炎（DEGAS研究）：一项Ⅱ期、双盲、安慰剂对照、多中心随机对照临床试验 Nirmala P Gonsalves,Evan S Dellon,Kara L Kliewer,Tetsuo Shoda,Regina Yearout,Seema S Aceves,Nicoleta C Arva,John A Besse,Julie M Caldwell,Mirna Chehade,Amaziah Coleman,Margaret H Collins,Sara Anvari,Gary W Falk,Sandeep K Gupta,Girish Hiremath,David A Katzka,Paneez Khoury,John Leung,Calies Menard-Katcher,Paul Menard-Katcher,Kathryn A Peterson,Maria A Pletneva,Amanda K Rudman Spergel,Jonathan M Spergel,Tatyana Vaysman,Joshua B Wechsler,Benjamin L Wright,Guang-Yu Yang,Xue Zhang,Meijian Zhou,Ashish Bansal,Bram P Raphael,Amr Radwan,Jennifer Maloney,Antonio Martin,Yamo Deniz,Glenn T Furuta,Lisa J Martin,Marc E Rothenbergfor The Consortium of Eosinophilic Gastrointestinal Disease Researchers (CEGIR) Investigators The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p672 16 Liver stiffness dynamics in European populations (LiverScreen): a longitudinal, multicentre, prospective, population-based cohort study 欧洲人群肝脏硬度动态变化研究（肝脏筛查项目）：一项基于人群、多中心、前瞻性纵向队列研究 Jesse Pustjens,Katrine Tholstrup Bech,Guillem Pera,Laurens A van Kleef,Helle Lindholm Schnefeld,Robert J de Knegt,Sarwa Darwish Murad,Harry L A Janssen,Peter Andersen,Johanne Kragh Hansen,Llorenç Caballeria,Carla Chacon,Ingrid Arteaga,Pere Toran,Anita Arslanow,Anna Soria,Marta Cervera,Aleksander Krag,Isabel Graupera,Pere Ginès,Willem Pieter Brouwer,Maja Thieleon behalf of the LiverScreen Consortium Investigators The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p689 17 Addition of ipilimumab to atezolizumab plus bevacizumab in advanced hepatocellular carcinoma (PRODIGE 81-FFCD 2101-TRIPLET HCC): phase 2 results from a randomised, multicentre, open-label, phase 2–3 trial 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗基础上加用伊匹木单抗治疗晚期肝细胞癌（PRODIGE 81-FFCD 2101-TRIPLET HCC研究）：一项多中心、开放标签Ⅱ/Ⅲ期随机临床试验Ⅱ期研究结果 Philippe Merle,Jean-Frederic Blanc,Karine Le Malicot,Jean-Marie Peron,Vincent Bourgeois,Mohamed Bouattour,Yann Touchefeu,Carole Vitellius,Faiza Khemissa Akouz,Alexandra Heurgué,Paul Girot,Eric Assenat,Eric Nguyen-Khac,Jean-Pierre Bronowicki,Juliette Viaud,Meher Ben Abdelghani,Sylvain Manfredi,Julien Edeline,Jean-Marc Phelipfor the TRIPLET-HCC study investigators The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p700 Viewpoint（观点） 18 Breaking the therapeutic ceiling in inflammatory bowel disease: myth or reality? 突破炎症性肠病治疗瓶颈：空想还是现实？ Virginia Solitano,Vipul Jairath,Fernando Magro,Alessandro Armuzzi,Laurent Peyrin-Biroulet,Silvio Danese The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p713 19 Balancing benefit and burden: rethinking post-polypectomy colonoscopy surveillance strategies 权衡获益与医疗负担：重新思考息肉切除术后结肠镜随访监测策略 Joep E G IJspeert,Michael Bretthauer,Rodrigo Jover,Evelien Dekkeron behalf of the Dutch colonoscopy surveillance working group The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Aug 2026, Vol 11(8)：p720 THE LANCET Gastroenterology & Hepatology. Volume 11Number 9 柳叶刀·胃肠病学与肝病学 11卷 9期 https://www.thelancet.com/journals/langas/issue/current Editorial（社论） 1 A decade in gastroenterology and hepatology 胃肠病学与肝病学十年回顾 The Lancet Gastroenterology & Hepatology The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p727 Comment（评述） 2 Low‑dose aspirin: effective cancer chemoprevention in Lynch syndrome 低剂量阿司匹林：林奇综合征有效的癌症化学预防方案 Kevin J Monahan The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p728 3 RELIEVE UCCD: one pathway, two diseases, and a glimpse into the future of IBD trial design RELIEVE‑UCCD研究：同一条通路、两类疾病，窥探炎症性肠病临床试验设计的未来方向 Bram Verstockt The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p729 4 Combination therapy in metabolic dysfunction‑associated steatohepatitis 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的联合治疗 Oren Shibolet,Helena Katchman The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p732 5 The central role of primary care in liver health 基层医疗在肝脏健康管理中的核心作用 Rob Brierley,Hugh Thomas The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p733 6 A decade in inflammatory bowel disease: progress, plateaus, and perspectives 炎症性肠病十年发展：进展、瓶颈与展望 Britta Siegmund The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p735 7 A decade of transformation in MASLD: from nomenclature to novel therapies 代谢功能障碍相关脂肪性肝病十年变革：从命名更新到新型疗法 Jörn M Schattenberg,Mazen Noureddin The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p737 8 Dietary management of gastrointestinal disease: progress over the last decade and opportunities for the next 胃肠道疾病的膳食干预：近十年进展与未来机遇 Kevin Whelan,Heidi M Staudacher The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p738 9 The decade that changed hepatocellular carcinoma: shaping a new treatment paradigm 改写肝细胞癌诊疗格局的十年：构建全新治疗模式 Antonio D’Alessio,Antonella Cammarota,Stephen L Chan,Lorenza Rimassa The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p741 10 Ten years of advances in disorders of gut–brain interaction 肠‑脑互动相关疾病十年研究进展 Alexander C Ford,Nicholas J Talley The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p743 11 Progress and prospects in viral hepatitis elimination 病毒性肝炎消除工作的进展与前景 C Wendy Spearman,Mark W Sonderup The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p745 12 A decade of progress in cholestatic liver diseases: navigating a new era 胆汁淤积性肝病十年进展：迈入全新发展阶段 Vincenzo Ronca,Maria Buzias,Ana Lleo The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p748 13 Translating the gut microbiome: where are we? 肠道微生物组的临床转化：当下发展现状 Jeroen Raes The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p750 14 A decade of artificial intelligence in endoscopy: from proof of concept to clinical reality 人工智能内镜应用十年：从概念验证走向临床落地 Masashi Misawa,Yuichi Mori The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p752 15 A decade of diversity, equity, and inclusion in gastroenterology and hepatology: a US perspective 胃肠肝病领域多元、公平与包容建设十年——美国视角 Pascale M White,Nikki Duong,Laura E Targownik,Sophie Balzora The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p754 Correspondence（通信） 16 Therapeutic drift or formulation drift: avoiding misconceptions about rifaximin and antimicrobial resistance in cirrhosis 药效偏移还是制剂差异：厘清肝硬化患者利福昔明与抗菌耐药性的认知误区 Carmelo Scarpignato,Manuel Romero‑Gómez The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p757 17 Therapeutic drift or formulation drift: avoiding misconceptions about rifaximin and antimicrobial resistance in cirrhosis –Authors' reply 药效偏移还是制剂差异：厘清肝硬化患者利福昔明与抗菌耐药性的认知误区——作者回复 Rajiv Jalan,Vishal C Patel,Saeed Shoaie The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p758 18 Ethnicity, diversity, and inclusion in gastroenterology: from representation to system performance 胃肠病学领域种族、多元与包容建设：从人员覆盖到体系效能 Ajay M Verma,Debbie L Shawcross,Neeraj Bhala The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p758 Articles（论著） 19 Aspirin for cancer prevention in individuals with Lynch syndrome: first results from the CaPP3 multicentre, randomised, double‑blind, non‑inferiority trial 阿司匹林用于林奇综合征人群癌症预防：CaPP3多中心随机双盲非劣效性试验初步结果 John Burn,Gillian M Borthwick,Faye Elliott,Finlay Macrae,Kai Ren Ong,Alison C Kraus,Nadir Arber,Jukka‑Pekka Mecklin,Angel Alonso,Emma R Woodward,D Gareth Evans,Alex Murray,Katie Snape,Ruth E Cleaver,Adam Shaw,Huw J W Thomas,Ajith V Kumar,Dorothy Halliday,Lucy E Side,Rachel E Harrison,Rosemarie Davidson,Ruth Armstrong,Jackie Cook,Rachel Hart,Patrick J Morrison,Julian G Barwell,Alan Donaldson,Zoe Kemp,Jennie Murray,Zosia Miedzybrodzka,Caroline Pottinger,Jonathan Berg,Richard Gallon,D Timothy Bishopon behalf of the CaPP3 co‑investigators The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p760 20 Efficacy and safety of duvakitug in patients with ulcerative colitis (RELIEVE UCCD): a phase 2b, randomised, placebo‑controlled trial Duvakitug治疗溃疡性结肠炎的疗效与安全性（RELIEVE‑UCCD）：2b期随机安慰剂对照试验 Walter Reinisch,David Stepek,Radoslaw Kempinski,Silvio Danese,Bruce E Sands,Bogdan Ratiu‑Duma,Rajendra Singh,Phillip Levine,Hadas Barkay,Nicholas Gross,Ken Abrams,Vipul Jairath The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p775 21 Efficacy and safety of duvakitug in patients with Crohn's disease (RELIEVE UCCD): a phase 2b, randomised, placebo‑controlled trial Duvakitug治疗克罗恩病的疗效与安全性（RELIEVE‑UCCD）：2b期随机安慰剂对照试验 Vipul Jairath,Jaroslaw Kierkuś,George Aaron Duvall,Silvio Danese,Bruce E Sands,Bogdan Ratiu‑Duma,Rajendra Singh,Phillip Levine,Hadas Barkay,Nicholas Gross,Ken Abrams,Walter Reinisch The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p786 22 Efficacy and safety of zalfermin co‑administered with semaglutide in participants with fibrosis and cirrhosis due to metabolic dysfunction‑associated steatohepatitis: a phase 2, dose‑ranging, double‑blind, randomised controlled trial 扎弗明联合司美格鲁肽治疗代谢相关脂肪性肝炎所致肝纤维化与肝硬化受试者的疗效及安全性：2期剂量探索双盲随机对照试验 Rohit Loomba,Jacob George,Laurent Castera,Sven Francque,Eric Lawitz,Ahsan Shoeb,Jesper Ole Clausen,Birgitte Andersen,Anna Bille Larsen,Lise Lotte Gluud The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p797 23 The Rome V criteria for the diagnosis of irritable bowel syndrome in secondary care: a diagnostic accuracy study 二级医疗机构中罗马V标准诊断肠易激综合征的诊断准确度研究 Kyle Staller,Vivek C Goodory,Mais Khasawneh,Christopher J Black,Alexander C Ford The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p812 The Lancet Gastroenterology & Hepatology Commission（《柳叶刀‑胃肠病学和肝病学》专题委员会报告） 24 The role of primary care in response to the global liver disease syndemic: a Lancet Gastroenterology & Hepatology Commission 基层医疗应对全球肝病共病流行的作用——《柳叶刀‑胃肠病学和肝病学》专题委员会报告 Helen Jarvis,Paul N Brennan,Teresa Casanovas,Kelly Casler,Monica Desai,Philip H Evans,John F Dillon,Ignazio Grattagliano,Kate Hallsworth,Vanessa Hebditch,Sema Mandal,Alisa E Pedrana,Jen‑Kuei Peng,Andrew D Schreiner,Abdel‑Aziz Shaheen,Maja Thiele,Patricia C Valery,Julia Verne,Shlomo Vinker,David Whiteley,Martin C S Wong,Shira Zelber‑Sagi The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Num 2026, Vol 11(9)：p821

2026-08-14

·泽维生物

140亿美元的赌注：AbbVie为什么要押注一个"从未被真正理解过"的肠道靶点？

在炎症性肠病（IBD）的竞争格局中，TNF-α、IL-12/23和JAK抑制剂似乎已经瓜分了天下。然而，这背后隐藏着一个残酷的临床现实：现有的所有重磅炸弹药物，都对导致患者最终走向手术台的"肠道纤维化"束手无策。正因如此，TL1A（肿瘤坏死因子样配体1A）异军突起，在短短三年内吸引了超过190亿美元的疯狂并购。这标志着制药界对"炎症-纤维化双重驱动"机制的重新觉醒。一场190亿美元的并购浪潮 2024年6月，AbbVie宣布以2.5亿美元收购Celsius Therapeutics及其处于早期临床阶段的抗TL1A抗体CEL-001。对于这家凭借修美乐（Humira）称霸免疫领域多年的巨头而言，这笔交易的金额或许微不足道，但其释放的战略信号却震耳欲聋——它意味着全球排名前五的制药公司，已经悉数在TL1A靶点上完成了布局。在AbbVie入局之前，这一领域已经上演了惊心动魄的资本狂欢。2023年4月，默克（Merck）豪掷108亿美元收购Prometheus Biosciences，将tulisokibart（MK-7240）收入囊中，这是当年全球制药领域金额最大的并购案之一。仅半年后，罗氏（Roche）以71亿美元将Telavant（RVT-3101）收入囊中，而Telavant本身是Roivant Sciences与辉瑞（Pfizer）联合持有的合资公司。同月，赛诺菲（Sanofi）与Teva宣布达成5亿美元合作，共同推进抗TL1A单抗duvakitug的开发。进入2026年，Blackstone生命科学更是为duvakitug的后续开发注入了4亿美元的战略融资，将这场资本盛宴推向了新的高潮。粗略计算，在过去三年里，围绕这个原本冷门的靶点，全球制药巨头已经砸下了超过190亿美元。这一数字，已经超过了许多中等规模国家的年度医疗卫生总支出。图1：TL1A靶点资本竞争格局（2023-2026）来源：各公司公告在竞争已经白热化的IBD领域，为什么巨头们愿意为一个尚未有产品获批的新靶点支付如此高昂的溢价？答案隐藏在现有生物制剂一个致命的缺陷中。折戟的重磅炸弹：无法跨越的纤维化鸿沟全球约有700万IBD患者，其中溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）各占一半。过去二十年，从抗TNF-α单抗（英夫利昔单抗、阿达木单抗）、抗整合素α4β7单抗（Vedolizumab）到抗IL-12/23单抗（Ustekinumab），生物制剂极大地改变了IBD的治疗格局。然而，这些年销售额动辄数十亿美元的药物，却共同面临着一个令人沮丧的临床现实。真实世界数据显示，高达30%至40%的患者对这些生物制剂存在原发性无响应（Primary Non-Response）。更严重的是，在初始产生应答的患者中，有近一半会在一年内出现继发性失应答（Secondary Loss of Response），不得不面临换药或剂量升级的困境。而对于克罗恩病患者而言，尽管使用了最先进的免疫抑制疗法，仍有40%至50%的患者在确诊十年内不得不接受肠切除手术，这一比例在过去二十年间几乎没有实质性改变。导致这一困局的核心元凶，是肠道纤维化（Intestinal Fibrosis）。现有的生物制剂，无论是阻断炎症因子，还是阻止免疫细胞向肠道归巢，其作用机制都局限于"抗炎"。但IBD的病理进展并非单纯的炎症反应，而是炎症与组织修复异常（即纤维化）交织的恶性循环。当持续的炎症刺激导致成纤维细胞（Fibroblast）过度活化，大量胶原蛋白沉积形成瘢痕组织时，肠道狭窄（Stricture）和梗阻便不可避免。这一过程一旦启动，便具有相当程度的不可逆性，任何抗炎药物对此都无能为力。抗炎药物对已经启动的纤维化进程毫无作用。这就好比试图通过扑灭明火来修复已经被烧毁的房屋结构——两者是完全不同的问题。医学界迫切需要一种能够同时干预炎症和纤维化双重通路的药物。这正是TL1A被寄予厚望的根本原因。图2：IBD现有生物制剂的疗效瓶颈与纤维化盲区来源：数据综合自各药物关键III期临床试验及真实世界研究 TL1A的双重身份：炎症驱动者与纤维化推手 TL1A（由TNFSF15基因编码）是TNF超家族的一员，其唯一已知的功能性受体是死亡受体3（DR3，TNFRSF25）。与主要由巨噬细胞和T细胞产生的TNF-α不同，TL1A在肠道微环境中的表达更为广泛，包括抗原递呈细胞、内皮细胞、血小板，乃至肠道上皮细胞本身。这种广泛的表达模式，使其成为一个处于炎症级联反应更上游的调控节点。在炎症通路上，TL1A通过激活DR3，促进Th1细胞分泌IFN-γ、Th17细胞分泌IL-17，并增强先天性淋巴样细胞（ILC）的活性，从而驱动肠道黏膜的持续炎症损伤。这一机制与现有靶点（TNF-α、IL-12/23）存在部分重叠，但并不完全相同。然而，真正让TL1A与众不同的，是它对纤维化通路的直接作用。2018年，Jacob等人在《JCI Insight》上发表了一项具有决定性意义的研究。他们通过构建TL1A过表达转基因小鼠模型，证实了TL1A不仅能通过免疫通路间接促进纤维化，更能直接作用于表达DR3受体的肠道肌成纤维细胞（Myofibroblast），诱导其增殖并分泌大量胶原蛋白，导致肠壁增厚和肠腔狭窄。图3：在无菌（Germ Free）小鼠中，TL1A过表达仍能独立驱动肠道胶原沉积（马松三色染色）来源：Jacob et al., JCI Insight, 2018 (PMC6162160) 该研究的一项关键发现是，即使在无菌（Germ Free）环境下，缺乏肠道微生物引发的典型炎症反应，TL1A的过表达依然能够独立驱动肠道纤维化的发生。研究证实，TL1A介导的纤维化通路在很大程度上独立于炎症通路——阻断TL1A，不仅是在"灭火"，更是在直接阻止"房屋结构的不可逆破坏"。与此同时，流行病学数据也为TL1A的临床相关性提供了有力佐证。TNFSF15基因存在多个与疾病风险相关的单倍型（Haplotype）。携带高风险单倍型的患者，其TL1A表达水平显著更高，患克罗恩病的风险更大，且更容易发生肠道纤维化和狭窄，最终需要手术干预的概率也更高。这一遗传学证据，直接为后来的伴随诊断开发奠定了基础。图4：TL1A在肠道炎症和纤维化中的双重驱动机制示意图来源：Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 5017 无可辩驳的临床证据：ARTEMIS-UC与精准医疗的胜利 2024年9月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布了默克旗下抗TL1A单抗tulisokibart治疗中重度溃疡性结肠炎的Phase 2期临床试验（ARTEMIS-UC）结果。数据一出，业界哗然。在12周的诱导治疗后，接受tulisokibart治疗的患者临床缓解率达到26%，而安慰剂组仅为1%，差值高达25个百分点（95% CI: 14-37，P<0.001）。在内镜改善率（34% vs 8%）和黏膜愈合率（22% vs 4%）这两个极为严苛的客观终点上，tulisokibart同样展现出压倒性的优势。值得注意的是，这是一项在未经Biomarker筛选的"全人群"中进行的试验，意味着即便在未经选择的患者中，TL1A抑制剂也能展现出如此显著的疗效差异。更具战略意义的是，默克在ARTEMIS-UC试验中同步引入了基于TNFSF15基因单倍型的伴随诊断（Companion Diagnostic）。研究发现，在携带高风险基因型的Biomarker阳性亚组（Cohort 1+2合并，n=75）中，tulisokibart的临床缓解率进一步提升至32%，而安慰剂组为11%。这一数据表明，通过基因分型精准筛选高响应人群，有望将TL1A抑制剂的临床价值最大化。与此同时，赛诺菲与Teva合作开发的duvakitug在2026年2月公布的RELIEVE UCCD长期维持期（LTE）数据中，进一步证明了这种疗效的持久性。在响应诱导治疗的患者中，高达58%（900mg剂量组）的UC患者和55%的CD患者在44周的维持期后依然保持了临床缓解或内镜应答。这是迄今为止TL1A抑制剂在IBD领域最长期、最有说服力的疗效数据。图5：Tulisokibart ARTEMIS-UC Phase 2（左）与Duvakitug RELIEVE UCCD LTE Phase 2b（右）临床数据来源：各公司关键临床试验及公告，2024-2026对比目前，默克已启动tulisokibart治疗UC和CD的Phase 3临床试验，并同步开展Phase 2b扩展研究，涵盖全身性红斑狼疮（SLE）、特应性皮炎（AD）和嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）等适应症。赛诺菲与Teva的duvakitug也已进入UC和CD的Phase 3阶段。巨头们花140亿美元买下的，不仅是一个高效的单抗，更是一个通过基因分型精准锁定高响应人群、从而在拥挤市场中撕开突破口的完整商业闭环。 TL1A的下一个战场：两条战略扩展轴线在IBD领域证明价值后，制药巨头们迅速将目光投向了更广阔的适应症。基于最新的管线进展和机制研究，TL1A的跨疾病扩展呈现出两条清晰的战略轴线，以及一个值得警惕的失败案例。 ▌纤维化轴（Fibrosis Axis）：既然TL1A能直接驱动肠道纤维化，那么它是否也能逆转其他器官的纤维化？在特发性肺纤维化（IPF）和SSc相关肺病（SSc-ILD）的研究中，这一假设得到了有力支持。Herro等人在《Journal of Immunology》（2020）上证实，人肺成纤维细胞和支气管上皮细胞同样表达DR3，TL1A刺激可诱导其增殖并产生胶原蛋白和骨膜素等纤维化分子。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，阻断DR3可完全消除肺纤维化和气道重塑。目前，tulisokibart针对SSc-ILD的Phase 2临床试验（ATHENA-SSc-ILD）正在推进，并已获得FDA快速通道资格，初步人体数据显示可降低细胞外基质重塑相关基因的表达。 ▌2型炎症轴（Type 2 Inflammation Axis）：作为一种"上皮警报素"，TL1A与IL-33协同，在过敏反应的上游激活先天性淋巴样细胞2（ILC2），驱动IL-5、IL-13、IL-9的大量释放，从而启动2型炎症反应。这一机制使其在特应性皮炎（AD）和哮喘中展现出巨大潜力。目前，罗氏的afimkibart和默克的tulisokibart均已进入AD的Phase 2b阶段，Teva的duvakitug在哮喘Phase 2b中显示出快速且持续的游离TL1A抑制效果，安全性良好。这与赛诺菲神药Dupixent（度普利尤单抗）的成功路径高度相似——从AD出发，逐步覆盖哮喘、嗜酸性粒细胞性食管炎等一系列2型炎症疾病。在关节炎领域，TL1A通过增强Th17细胞分化产生IL-17，延长滑膜成纤维细胞（FLS）存活，并通过TNFR2轴损害FLS线粒体功能，促进其向软骨迁移，从而驱动关节炎症和骨侵蚀。默克的tulisokibart已进入IIb期RA和AS临床试验，Teva的duvakitug也在PsA中推进，为TNF抑制剂失应答患者提供了新的选择。图6：TL1A靶点跨疾病扩展战略版图来源：各公司临床试验注册及公告，2024-2026 然而，并非所有的探索都一帆风顺。在肿瘤免疫领域，TL1A/DR3通路存在一个致命的"DR3悖论"：在结直肠癌和肝细胞癌中，DR3的剪接变体可激活NF-κB-MMP9通路，反而促进肿瘤侵袭和转移（Fang et al., Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2026）。Shattuck Labs曾寄厚望于DR3拮抗剂SL-172154治疗肿瘤，但最终因生存数据惨淡而在2024年黯然终止项目，随即将研发重心转向IBD领域。这一失败案例再次印证了生物学机制的复杂与残酷：同一个靶点，在不同的疾病背景下，可能扮演截然相反的角色。模型之困：为什么传统动物无法预测纤维化？ TL1A的崛起，也暴露出新药研发中一个深刻的方法论危机。为什么这样一个机制如此明确的靶点，直到近几年才迎来爆发？为什么早期的TL1A研究在临床前阶段推进如此缓慢？核心原因在于，传统的临床前模型根本无法准确评估"抗纤维化"疗效。DSS（葡聚糖硫酸钠）诱导的小鼠肠炎模型，只能模拟急性炎症的表象，其病理特征与人类慢性IBD中复杂的免疫-基质细胞互作大相径庭。小鼠模型中缺乏人类特有的TNFSF15基因多态性，更无法重现人类肠道中成纤维细胞在长期炎症刺激下不可逆的胶原沉积过程。当制药公司试图在这些失真的动物模型中寻找能同时解决炎症和纤维化的药物时，结果往往是误导性的。一个在小鼠模型中表现优异的抗纤维化候选药物，到了人体临床试验中可能毫无效果，反之亦然。这种"翻译失败"（Translational Failure）的代价，往往是数亿美元的研发投入和多年的时间损耗。要真正理解TL1A在人类肠道微环境中的作用，验证伴随诊断Biomarker的有效性，研究TL1A抑制剂如何在分子层面逆转纤维化进程，我们需要的是一个能够完整保留人类肠道上皮细胞、免疫细胞和肌成纤维细胞三维空间结构与信号连接的体外模型。这正是全息肠道类器官（Holographic Organoids）不可替代的价值所在。传统类器官技术虽然能够重现肠道上皮细胞的部分功能，但往往在构建过程中丢失了与纤维化密切相关的间质细胞（包括肌成纤维细胞）和免疫细胞。而全息类器官通过精准保留患者来源组织中全部细胞类型的空间结构、细胞连接和信号传导，首次让研究人员能够在高度接近人类真实生理状态的尺度上，直接观察TL1A抑制剂如何阻断成纤维细胞的活化，如何逆转已经发生的胶原沉积，以及不同TNFSF15基因型的患者对TL1A抑制剂的响应差异。从临床到实验室：类器官模型如何加速TL1A评价要真正理解TL1A在人类肠道微环境中的作用，验证伴随诊断Biomarker的有效性，研究TL1A抑制剂如何在分子层面逆转纤维化进程，我们需要的是一个能够完整保留人类肠道上皮细胞、免疫细胞和肌成纤维细胞三维空间结构与信号连接的体外模型。这正是全息肠道类器官（Holographic Organoids）不可替代的价值所在。传统的二维细胞培养或动物模型往往无法真实反映人类肠道的复杂结构和免疫微环境。而泽维生物（TRiCBiO）基于其Integrated Discovery-to-Clinic Platform（FDA NAM-Aligned），成功构建了高度拟真的IBD全息类器官模型。通过在类器官培养体系中引入TNF-α、IL-1β和IL-6等关键炎症因子，研究人员能够精准模拟IBD患者肠道内持续的炎症风暴。实验数据显示，在炎症因子刺激下，类器官的形态和出芽能力显著下降，完美重现了IBD病理状态下的组织损伤。图7：IBD全息类器官模型：炎症刺激导致肠道屏障通透性显著升高（FITC-Dextran实验）来源：泽维生物（TRiCBiO）更为关键的是，该模型在分子和细胞层面精确再现了IBD的核心病理特征。FITC-Dextran通透性实验（图7）证实，炎症处理组的肠道屏障通透性极显著升高（p<0.001），成功模拟了IBD患者典型的"漏肠"（Leaky Gut）表型。同时，免疫荧光染色显示紧密连接蛋白（ZO-1）和细胞骨架（F-actin）结构发生严重紊乱。图8：IBD全息类器官模型：炎症刺激导致杯状细胞显著减少及黏液层破坏（阿辛蓝染色）来源：泽维生物（TRiCBiO）在组织学层面，阿辛蓝（Alcian Blue）染色结果（图8）揭示了令人震撼的细节：与对照组相比，炎症处理组的杯状细胞数量急剧减少，酸性黏液分泌显著降低（p<0.001）。定量分析进一步表明，类器官上皮壁厚度从正常的约20μm萎缩至约11μm。这些数据不仅证明了模型在空间结构和时间尺度上的高度拟真性（即"全息"的真正含义），更展示了其在评价抗纤维化药物（如TL1A抑制剂）疗效时的巨大潜力。通过这种一体化全流程（End-to-End）的类器官药物发现平台，研发人员可以直观地观察TL1A抑制剂如何阻断成纤维细胞的活化，如何修复受损的肠道屏障，以及不同TNFSF15基因型的患者模型对药物的响应差异。这不仅加速了药物筛选，更为临床转化提供了更高的确定性。从TNF-α到TL1A的靶点变迁，本质上是人类对疾病认知分辨率的提升——从"炎症"到"炎症+纤维化"，从"全体患者"到"基因分型精准亚组"。而这种认知的跃升，必须依赖于底层评价模型的代际进化。在这个动辄百亿美元的创新药赌局中，拥有最接近人类真实生理状态的评价模型，就拥有了最核心的筹码。关于泽维生物 (TRiCBiO) 泽维生物是一家致力于通过源自人类的先进生物模型，加速新药研发的平台型生物技术公司。我们利用全息类器官（Holographic Organoids™）等前沿技术，为全球制药企业提供更精准、更高效的临床前药物筛选和转化医学研究服务，旨在解决新药研发中长期存在的模型失真和临床转化率低等问题。联系我们公司名称：南京泽维生物科技有限公司公司地址：江苏省南京市浦口区新锦湖路3-1号中丹生态生命科学产业园A栋14楼公司邮箱：info@tricbio.com 公司官网：www.tricbio.com 联系电话：400-880-3160 参考文献 [1]Sands BE, et al. Phase 2 Trial of Anti-TL1A Monoclonal Antibody Tulisokibart for Ulcerative Colitis. New England Journal of Medicine. 2024;391:1119-1129. DOI: 10.1056/NEJMoa2314076 [2]Jacob N, et al. Inflammation independent TL1A-mediated intestinal fibrosis is dependent on the gut microbiome. Mucosal Immunol. 2018. DOI: 10.1038/s41385-018-0055-y [3]Herro R, et al. TL1A and DR3 promote epithelial cell and fibroblast activation in pulmonary fibrosis. Journal of Immunology. 2020. DOI: 10.4049/jimmunol.1901491 [4]Solitano V, et al. TL1A inhibition for inflammatory bowel disease treatment. Cell Reports Medicine. 2024. DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101523 [5]Pellino G, et al. TL1A as a Target in Inflammatory Bowel Disease. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 5017. DOI: 10.3390/ijms26115017 [6]Sanofi/Teva Press Release. Duvakitug phase 2b maintenance data demonstrated clinically meaningful durable efficacy in UC and CD. February 17, 2026. [7]Xu WD, et al. Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases. Frontiers in Immunology. 2022. DOI: 10.3389/fimmu.2022.891328 [8]Fang et al. DR3 in tumor immunology. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2024. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2024.104278 长按关注泽维生物

2026-08-13

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一只药扛起四成营收：赛诺菲断腕式转身与未竟棋局

当一家公司36%的营收来自一款药，它究竟是在享受增长的盛宴，还是在悬崖边起舞？ 2025年，赛诺菲交出了一份看上去颇为亮眼的成绩单：全年净销售额436.26亿欧元，固定汇率下增长9.9%；业务每股收益7.83欧元，增长15%。第四季度营收增速更是飙到13.3%，年内新高。但翻开这份300页的20-F年报，繁荣的底色远比数字本身复杂。 Dupixent引擎：157亿欧元背后的单极依赖把赛诺菲2025年的故事压缩成一句话：Dupixent（度普利尤单抗）卖得越多，赛诺菲就越是焦虑。这款与Regeneron联合开发的全人源单克隆抗体，2025年全球销售额达到157.14亿欧元，同比增长25.2%（固定汇率），占公司总营收的36%。仅第四季度就贡献42亿欧元，增速32.2%，势头还在加速。过去一年，使用Dupixent的患者数量增长了30%以上。它的适应症版图已经扩张到令人咋舌的程度：特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎、结节性痒疹、慢阻肺（COPD）、大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹——从皮肤到呼吸道，从儿童到成人，几乎横跨了整个2型炎症通路。2025年，COPD适应症在美国、欧盟、日本和中国相继获批，这是全球首款用于COPD的生物制剂。过敏真菌性鼻窦炎的III期临床也达到主要终点，正在美国接受优先审评。问题恰恰出在这里。一款药贡献了全公司超过三分之一的收入，任何关于Dupixent的风吹草动——专利挑战、竞品威胁、安全性信号——都可能引发地震式的连锁反应。年报中，赛诺菲自己也没有回避，将"对关键产品的依赖"列为重大风险因素。Apogee Therapeutics等生物技术公司正在开发潜在替代品（APG777、APG279），虽然距离上市尚有距离，但市场的记忆是短的：当年修美乐的专利悬崖，也是从"不可撼动"开始的。断腕Opella：100亿欧元兑现的纯粹赌注 2025年4月30日，赛诺菲完成了一笔酝酿已久的交易：将消费者保健业务Opella（欧彼乐）50%的控股股权出售给美国私募基金Clayton, Dubilier & Rice（CD&R），净现金收益约100亿欧元。Opella旗下拥有Doliprane（多利潘）、Allegra（艾利敏）、Dulcolax（乐可舒）等知名OTC品牌，是全球第三大非处方药企业，覆盖超过5亿消费者。这笔交易的本质是什么？赛诺菲在用一块稳定但增长有限的业务，换取全部弹药押注处方药创新。交易完成后，赛诺菲正式转型为一家"纯粹的生物制药公司"。从财务角度看，账算得并不差。Opella剥离带来26亿欧元净收益，100亿欧元现金到手，为后续并购提供了充足弹药。但战略上，这是一场豪赌：赛诺菲放弃了一个能产生稳定现金流的"压舱石"，把全部身家押在了研发驱动的创新药赛道上。在法国国内，这笔交易引发的政治波澜不小。CEO韩保罗（Paul Hudson）将法国国民药品Doliprane的控股权卖给美国基金，一度招致政府干预，最终以保留董事会席位和就业承诺收场。这件事为后来的CEO更替埋下了伏笔。豪购Blueprint：91亿美元落子免疫新棋盘手握Opella套现的弹药，赛诺菲在2025年开启了密集并购模式。最大的一笔是7月完成的Blueprint Medicines收购——91亿美元预付款，加4亿美元里程碑条款，总交易价值约95亿美元。核心资产是Ayvakit（avapritinib），一款已在美国和欧盟获批的系统性肥大细胞增多症（SM）治疗药物——该领域目前唯一获批的药物。2025年，Ayvakit为赛诺菲贡献了3.05亿欧元销售额（自7月并表起）。更关键的是，Blueprint还带来了elenestinib（下一代KIT D816V抑制剂，已进入III期）和BLU-808（口服野生型KIT抑制剂，处于早期开发），为赛诺菲在肥大细胞相关免疫疾病领域构建了纵深管线。收购逻辑很清晰：赛诺菲正在将免疫学从"Dupixent一个产品"扩展为"一个平台"。肥大细胞生物学与2型炎症通路存在交叉，Blueprint在过敏科、皮肤科和免疫科医生中已建立的渠道网络，可以反哺赛诺菲不断扩张的免疫管线。这不止是买一个药，更是买一张进入新治疗领域的入场券。 2025年，赛诺菲还完成了对Vigil Neuroscience、Vicebio的收购，5月拿下DR-0201（Dren Bio的双特异性抗体），12月宣布将收购Dynavax Technologies（约18亿欧元），后者带来了疫苗佐剂技术平台。全年至少五笔并购，弹药消耗不可谓不大。 MFN协定：与华盛顿的博弈——妥协还是先手 2025年12月19日，赛诺菲做了一件让整个行业侧目的事：与美国特朗普政府签署了"最惠国"（MFN）自愿协议。根据协议，赛诺菲承诺将部分自有药品在Medicaid项目中的价格与其他高收入国家对齐——特定糖尿病、心血管、神经和肿瘤药品平均降价61%。同时通过TrumpRx.gov等直购平台，消费者可获得近70%的折扣。作为交换，赛诺菲获得三年免征Section 232关税的待遇。赛诺菲是首批与特朗普政府签署MFN协议的大型药企之一。当时17家药企收到特朗普7月31日的"降价信"，大多数选择了观望。赛诺菲率先签字，是妥协还是先手？短期看，代价可控。赛诺菲明确表示，协议不影响三年期内的增长战略和财务指引。其美国产品组合在政府渠道的敞口有限，Dupixent在2031年前也不会受到IRA谈判影响。三年关税豁免为供应链争取了确定性。但长远看，MFN协议打开了潘多拉魔盒。一旦"价格对标其他高收入国家"成为常态，赛诺菲在全球的定价策略将面临系统性约束。年报坦承：如果无法在某些市场获得与MFN义务一致的定价条件，公司可能不得不延迟甚至放弃在该市场的产品上市。 Hudson在签约后说了一句意味深长的话："这些对美国药品定价格局的全面改变，凸显了发达经济体认可创新价值、大胆投资未来的紧迫性。"言下之意：降价可以，但总得有人为创新买单。管线阵痛：tolebrutinib折戟与断舍离如果说Dupixent是赛诺菲的光，那么管线深处的阴影同样不容忽视。 2025年12月，FDA对tolebrutinib治疗非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS）的新药申请发出了完整回复函（CRL）。这款被寄予厚望的BTK抑制剂，此前在III期PERSEUS研究中未能达到主要终点。赛诺菲随即对其计提了16.63亿欧元的减值损失。 tolebrutinib并非孤例。2025年，赛诺菲对管线进行了一轮力度不小的"断舍离"：与Denali Therapeutics合作的RIPK1抑制剂eclitasertib被终止——这是2018年合作启动后仅存的临床项目，也意味着赛诺菲彻底退出了RIPK1赛道，而GSK、百时美施贵宝、礼来等此前也先后缩编或退出了同一靶点；多个免疫学和神经科学早期项目被砍；mRNA季节性流感疫苗项目（SP0237）被降优先级。但管线并非全是坏消息。amlitelimab（抗OX40L单抗）在特应性皮炎的III期研究（COAST 1/2、SHORE）中交出积极数据；duvakitug（抗TL1A单抗）在溃疡性结肠炎IIb期达到主要终点，已进入III期；ALTUVIIIO（血友病A）全年销售11.6亿欧元，固定汇率增长77.6%，成为新的十亿级产品。2025年全年，赛诺菲拿下了10项监管批文，上市了3款新产品（Qfitlia、Wayrilz、Nuvaxovid）。研发支出在2025年不降反升，达到78.42亿欧元，占净销售额的18%。管线清洗更像是一次资源重新分配——把筹码从希望渺茫的项目转移到更有胜算的赌注上。换帅迷局：Hudson离场，赛诺菲的下一程 2026年2月11日，赛诺菲董事会做出决定：不再续任Paul Hudson的董事职务。这位英国籍CEO在掌舵六年后正式离场，2月17日为最后一天。接棒者是65岁的西班牙人Belén Garijo（葛丽鹤），曾任德国默克集团CEO，此前在赛诺菲工作过15年。 Hudson的离任并不令人意外，但时机耐人寻味。他主导了赛诺菲近年来几乎所有重大战略决策：剥离Opella、加码AI、推动Dupixent适应症扩张、签署MFN协议、发起密集并购。业绩数据也并不难看——2025年营收增长近10%，业务EPS增长15%。但一位熟悉董事会的人士私下评论："Hudson做了所有正确的事，除了学会如何在这里生存。" 与法国建制派的关系始终是Hudson的软肋。2020年暗示"美国可能更早获得疫苗"触怒爱丽舍宫；2024年出售Doliprane控股权引发政治风波；公开抨击欧洲药价机制在医疗体系由国家买单的法国并不讨喜。2026年初，赛诺菲退出法国制药行业协会Leem，Hudson本人则准备出任美国PhRMA主席——一位越来越"美国化"的CEO，在一家法国国民企业中，终究难以长久。 Garijo的任命传递了明确信号：董事会要的是"对本公司文化了如指掌"的人。她的首要任务被定义为"加强研发效率、治理水平和创新能力"——直指赛诺菲最被市场诟病的研发产出问题。但65岁的年龄、在默克集团任内制药部门增长乏力的事实，也让市场心存疑虑。为此，赛诺菲甚至修改了公司章程，将CEO任命年龄上限上调——一项明显"量身定做"的调整。赛诺菲2026年的展望是：营收高个位数增长，业务EPS增速略快于营收。公司计划执行10亿欧元股票回购，提议股息每股4.12欧元（增长5.1%）。这是一家仍在增长中的公司，但增长的含金量——能否摆脱对单一产品的依赖、管线能否接续、新CEO能否驾驭这台复杂的机器——才是真正的考验。赛诺菲的2025年，像极了一场走钢丝：左手卖掉压舱石，右手买入新筹码，脚下是越来越窄的专利悬崖，头顶是变幻莫测的政策风云。而走钢丝的人，刚刚换了。

100 项与 Duvakitug 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
溃疡性结肠炎	临床3期	美国	Sanofi	2025-10-08
溃疡性结肠炎	临床3期	中国	Sanofi	2025-10-08
溃疡性结肠炎	临床3期	日本	Sanofi	2025-10-08
溃疡性结肠炎	临床3期	保加利亚	Sanofi	2025-10-08
溃疡性结肠炎	临床3期	加拿大	Sanofi	2025-10-08
溃疡性结肠炎	临床3期	捷克	Sanofi	2025-10-08
溃疡性结肠炎	临床3期	法国	Sanofi	2025-10-08
溃疡性结肠炎	临床3期	德国	Sanofi	2025-10-08
溃疡性结肠炎	临床3期	匈牙利	Sanofi	2025-10-08
溃疡性结肠炎	临床3期	立陶宛	Sanofi	2025-10-08

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05499130 (RELIEVE UCCD, CTgov)	临床2期	克罗恩病 \| 溃疡性结肠炎	290	placebo+TEV-48574 (Placebo (UC))	襯選製齋憲鹽選網選範 = 繭糧網壓繭衊衊鹹夢鑰鹹餘蓋憲觸製壓淵衊齋 (醖獵醖範艱範鹽衊糧糧, 淵襯窪積餘蓋遞築鏇壓 ~ 構餘膚艱窪網憲範觸遞) 更多	-	2025-12-05
				TEV-48574 (TEV-48574 450 mg (UC))	襯選製齋憲鹽選網選範 = 衊鏇簾簾積鬱醖鬱遞鑰鹹餘蓋憲觸製壓淵衊齋 (醖獵醖範艱範鹽衊糧糧, 觸願築選鑰鏇構觸壓顧 ~ 範鏇顧鏇壓鑰蓋夢繭獵) 更多
NCT05499130 (RELIEVE UCCD, NEWS \| Company_Website 1 \| Company_Website 2) 人工标引	临床2期	克罗恩病 \| 溃疡性结肠炎	240	duvakitug (UC + 450 mg)	鬱糧廠顧齋憲餘簾繭鹽(憲築構淵簾淵餘顧簾膚) = 醖積窪衊壓網鹹鑰艱範鑰淵鹹蓋繭艱膚鑰顧簾 (夢製蓋鏇網醖簾蓋窪繭 ) 达到更多	积极	2024-12-17
				duvakitug (UC + 900 mg)	鬱糧廠顧齋憲餘簾繭鹽(憲築構淵簾淵餘顧簾膚) = 獵襯積糧鬱憲淵製窪鏇鑰淵鹹蓋繭艱膚鑰顧簾 (夢製蓋鏇網醖簾蓋窪繭 ) 达到更多
NCT04545385 (CTgov)	临床2期	哮喘	65	Placebo (Placebo)	顧願襯膚壓襯衊簾遞遞 = 淵簾築網衊積顧齋淵淵鹹餘鏇鏇窪窪膚齋襯積 (廠糧襯願襯觸繭襯選製, 壓蓋蓋淵遞鹽蓋築願選 ~ 衊積簾衊壓網艱觸鹹鹹) 更多	-	2023-03-13
				TEV-48574 (TEV-48574)	顧願襯膚壓襯衊簾遞遞 = 顧窪餘艱鹹構膚衊齋鏇鹹餘鏇鏇窪窪膚齋襯積 (廠糧襯願襯觸繭襯選製, 齋獵衊鑰壓製築範鏇淵 ~ 範築鹽鑰鏇鹹醖製淵襯) 更多