Golimumab biosimilar (Bio-Thera)

近期，多起GMP检查案例暴露出一个值得警惕的趋势——无菌灌装环节正在成为检查的“重灾区” 。 从国内创新药企百奥泰到全球制药巨头辉瑞，检查缺陷高度集中在无菌保障、设备设计、污染控制等维度。当检查从“符合性”走向“有效性”，灌装设备的设计逻辑正面临前所未有的审视。 01 辉瑞Hospira：全球巨头的“硬件之困” 2026年7月，FDA披露了辉瑞旗下Hospira, Inc.的483检查观察表。这份报告暴露了无菌灌装、洁净区设施、设备维护等多方面的严重GMP缺陷。  *内容根据FDA 483检查观察表及多家行业媒体报道整理 与灌装直接相关的核心缺陷包括： 胶塞斗上方无高效过滤器。检查人员发现，无菌生产灌装线的胶塞斗正上方未设置高效空气过滤器。该公司在风险评估中虽已确认该区域气流流型状态不佳，但FDA指出，该风险评估并未考量风险控制措施，该工作平面上方的非活性粒子总浓度处于偏高水平，公司也未对该位置开展微生物限度环境监测。 设备老化与维护缺位。压胶塞部件出现大面积划痕磨损；层流罩内部出现锈迹；配电箱渗漏仅用吸附垫草率处理。 同类故障反复发生。报告指出，该公司在2024至2026年间，共发生6起均涉及药品生产灌装线故障的偏差，且故障类型高度相似，证明此前采取的纠正措施未能有效防止问题重复出现。 这些缺陷并非高深的技术难题，而是最基础的设施配置与维护验证失效。胶塞斗上方无高效过滤器、气流流型不佳——这些是灌装线设计的硬件层面问题，一旦设计定型，后期整改成本极高。 02 百奥泰：33项缺陷，原液过关、制剂失分 如果说辉瑞的案例反映了全球顶级药企在硬件设计层面的系统性问题，那么百奥泰的案例则说明：国内创新药企在出海过程中，灌装环节同样是高频失分点。 2026年2月4-12日，法国国家药品与健康产品安全局（ANSM）依据EU GMP对百奥泰广州永和工厂开展了为期九天的现场检查，检查范围覆盖该公司已在欧盟上市的四款生物类似药——乌司奴单抗、贝伐珠单抗、托珠单抗、戈利木单抗的生产线及全流程质量体系。 近日，欧洲药品管理局（EMA）通告了检查结果：原液部分符合EU GMP要求，GMP证书已更新；制剂部分则不符合要求，共查出33项缺陷，包含1项关键严重缺陷和8项主要缺陷。缺陷涉及生产偏差调查、未评估偏差影响、洁净区清洁消毒流程不达标、无菌灌装人工目视检查偏离欧洲药典标准等多个方面。  *内容根据南方日报、华夏时报等多家媒体报道整理 基于上述违规问题，EMA决定撤销该工厂现有欧盟GMP证书，全面禁止涉事批次及后续产品向欧洲市场供应；同时要求企业完成整改后接受复核，若再次核查不通过，将面临更长时间的欧洲市场禁入处罚。 百奥泰在公告中表示，已针对缺陷进行整改和回复，包括升版偏差管理规程、聘请前GMP检查官进行第三方审计和咨询、引入具有跨国药企服务经验的第三方GMP咨询机构等。但这一事件的核心警示在于：同一工厂、同一质量体系，原液过关而制剂失分——制剂（灌装）环节的特殊风险，决定了它对设备设计和操作逻辑有着更高的要求。 03 国内无菌药品检查：灌装环节的典型缺陷 在无菌附录修订的背景下，国内药品检查同样聚焦于灌装环节的系统性风险。 根据海南省药品查验中心发布的2025年药品生产环节检查常见问题，无菌生产操作不规范是突出问题之一——如灌封工序生产时操作人员打开隔离门清理瓶体，上半身及手臂穿过瓶体上方，未采取措施避免受污染的瓶子用于生产。 更值得关注的是，烟雾试验（气流流型测试）不全面或不规范已成为高频缺陷：动态模拟测试不完整，未能涵盖无菌生产的设备组装、环境监测及各类干预操作；烟雾试验仅开展静态测试，未进行动态气流流型测试。 而国内无菌药品检查揭示的典型缺陷还包括：冻干机装载区动态气流流型严重缺失；操作人员在组装器具时上半身探入A级区，长时间遮挡层流保护；观察到水雾经过操作人员身体后飘落进入冻干机箱内，动态流型保护失效等。  *内容根据海南省药品查验中心2025年药品生产环节检查通报、行业信息整理 这些缺陷的一个共同特征是：设备设计未能充分考虑操作的人因工程——操作人员被迫做出“不规范”动作，往往是因为设备本身的设计迫使如此。 04 三个案例的共同指向：灌装设备选型需要重新审视 三个案例看似问题各异，但共同指向一个核心议题：无菌灌装设备的设计逻辑和选型标准需要重新审视。 当灌装设备的设计本身就容易产生偏差、存在硬件短板、迫使人员违规操作时，后期的“整改”和“规范”都只能是补救措施。正如业内人士所指出的，偏差管理之所以成为国内药企出海的高频失分点，根源在于国内外质控理念差异——国内偏向事后整改，而欧盟要求建立偏差调查、纠正预防、趋势分析的全闭环体系。 在污染控制策略（CCS）框架下，灌装环节的每一个操作细节都将被审视。如果设备设计本身就需要“开门操作”或“人员探入”，CCS的有效性评估将面临挑战。说到底，设备选型阶段的选择，决定的不仅是当下的采购成本，更是产线未来十年的合规成本。 05 国内企业的创新探索：无泵灌装技术的兴起 面对灌装环节日益严格的合规挑战与污染控制，国内部分制药装备企业开始从原理层面进行创新探索。湖南执先科技有限公司研发的无泵灌装系统是这一探索的代表性成果——它从灌装原理上重构了传统逻辑。 传统柱塞泵和蠕动泵之所以在无菌附录修订的框架下面临越来越大的合规压力，根源恰恰在于它们的工作原理——柱塞泵必须通过活塞往复运动完成吸液和排液，结构决定了它必然存在密封件、螺纹连接和清洗死角；蠕动泵通过滚轮挤压软管推进液体，原理决定了它必然产生高频压缩和微粒脱落风险。 执先科技的无泵灌装系统提供了一种不同的思路：采用医用级硅胶软管作为唯一流体通道，通过双滚轮对称挤压软管做直线往复运动，将软管内的液体精准灌装到容器中。流体通路完全可视，药液只接触软管内壁，不与任何运动部件直接接触——没有螺纹、没有密封圈、没有泵腔，自然也不存在传统泵体结构中难以验证的卫生死角。 在挤压方式上，该系统采用同步对称挤压，两个滚轮从管路两侧同时、等量施力。软管受力均匀，经历的是弹性恢复而非撕裂型磨损，微粒产生量大幅降低，较同类产品同等条件减少94%。在分子保护方面，该系统单次灌装周期只挤压一次，分子剪切破坏可以减少90%。 日常操作同样体现了设计的底层逻辑：更换管路仅需8分钟，操作人员在A级层流下戴手套即可完成安装，不再涉及传统柱塞泵“开门即违规”的合规困境。 ...... 这套方案的价值不在于某一项指标的提升，而在于它从原理上回应了无菌附录修订的核心逻辑——污染控制策略（CCS）不是对现有工艺的“查漏补缺”，而是要求企业在工艺设计阶段就将风险源系统性地排除在外。 当设备的工作原理本身已将开门操作、清洗死角、微粒脱落等风险源消除时，合规便不再是“需要反复证明”的难题，而成为设计之下的自然结果。 06 合规的下半场，选型决定成本 辉瑞Hospira、百奥泰、国内检查案例共同说明一个趋势：检查正在穿透质量管理体系的表层，直达设备设计的底层。 当“整改”难以根治“设计缺陷”，当“规范操作”难以弥补“硬件短板”，药企在灌装设备选型阶段的审慎考量变得尤为关键。从胶塞斗上方的过滤器配置，到灌装操作的开门频率，再到管路清洗的难易程度——这些在设备选型阶段做出的决定，将在未来十年持续影响产线的合规成本。 国内制药装备企业的创新探索，如执先科技的无泵灌装系统，为行业提供了更多元的选择。在无菌附录修订的合规压力下，一次审慎的设备选型，或许能为产线未来十年的合规运营降低大量隐形成本。 END 往 期 回 顾 1、无菌附录修订在即：你的灌装产线，经得起“开门检查”吗？ 2、陶瓷柱塞泵的进阶之路：生物制药灌装技术的突破点在哪？ 3、浅析生物制剂泵送过程的分子聚集及分子剪切问题 | 执先科技无泵灌装系统相比同类产品，可将分子聚集和剪切破坏现象减少约90% 4、药品监管国际化加速，无菌操作迎挑战，执先无泵灌装开创新思路