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一名药代违规，整个品种停采：医药行业最贵的“拜访”来了？ 近日，一份落款为2026年8月13日、来自中南大学湘雅二医院医务部的《关于暂停有关药品的协办函》在业内流传。 公开媒体转述显示，医院在今年4月、7月和8月，先后发现与江苏艾力斯、北京康蒂尼、赛诺菲（北京）、安进相关的医药代表，未经预约擅自进入门诊诊疗区域，意图接触医务人员。医院认为相关行为违反其医药代表管理制度中“三定三有”的要求。 来源:药圈观察局 处理并不只是“批评教育”。 医院决定，自2026年8月17日至11月16日，暂停采购和使用甲磺酸伏美替尼片、吡非尼酮胶囊、甘精胰岛素利司那肽注射液以及地舒单抗注射液共3个月； 相关公司同时被列入医院医药购销负面清单。对于确有临床需求的患者，则允许启动紧急采购，并优先选择医院既往使用过的其他可供应品种。 这件事真正值得行业关注的，其实不是“四款药被停了”。 而是一个更加明确的信号： 医药代表的合规风险，正在从“个人违规”，直接传导到产品准入、医院采购乃至企业商业化体系。 更准确地说，过去企业最担心的是“人出事”；以后更应该担心的是—— 一个人的动作，可能让整个产品在一家核心医院暂时失去入口。 01 四款药被按下暂停键， 事情其实比标题更复杂 先把一个容易被误解的地方讲清楚。 这次不是国家药监部门因为质量、安全性问题“叫停”了四款药，也不是国家医保部门取消挂网资格。 从目前公开信息来看，这是一家医院基于自身医药代表管理制度，对院内采购和使用作出的内部管理措施。医院甚至专门保留了紧急采购通道，以保证临床用药可及性。 这四个品种绝不是无足轻重的边缘产品。 其中最受关注的，显然是艾力斯的伏美替尼。 伏美替尼是国产第三代EGFR-TKI。FURLONG III期研究中，一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌时，伏美替尼组中位PFS达到20.8个月，吉非替尼组为11.1个月，疾病进展或死亡风险下降56%，HR为0.44，P<0.0001。 更关键的是，它已经是艾力斯绝对意义上的商业化核心。 艾力斯2025年实现营业收入约51.87亿元，同比增长45.80%，公司明确表示，增长主要由伏美替尼持续放量推动；2026年一季度，伏美替尼单品销售收入已经达到14.98亿元。 也就是说，这不是一个“有没有都行”的产品。 再看吡非尼酮。它是特发性肺纤维化的重要抗纤维化药物。经典ASCEND III期研究纳入555名患者，52周时，吡非尼酮使“预计FVC绝对下降至少10个百分点或死亡”的患者比例相对降低47.9%，并改善无进展生存。 赛诺菲的甘精胰岛素利司那肽，则把基础胰岛素和GLP-1受体激动剂装进一个固定比例复方制剂里。LixiLan-O研究中，1170名患者接受治疗30周，联合制剂使HbA1c平均下降1.6个百分点，降至6.5%，优于甘精胰岛素单药的6.8%和利司那肽单药的7.3%。 安进60mg规格的地舒单抗则广泛用于骨质疏松症治疗。FREEDOM研究显示，3年治疗可使新发椎体骨折风险降低约68%，髋部骨折风险降低约40%。而临床研究也反复提醒，已经接受地舒单抗治疗的患者尤其需要做好连续治疗和后续衔接，避免无计划停药。 所以，湘雅二医院这份文件其实做了一件很值得注意的平衡： 一边处罚商业推广违规，一边给临床留出紧急采购通道。 处罚的是商业行为，不应该让患者承担后果。 这也是理解这次事件最重要的前提。 02 真正变化的不是“停药”， 而是责任开始从代表穿透到企业 时间点也很微妙。 2026年8月1日，新版《医药代表管理办法》正式实施，2020年的《医药代表备案管理办法（试行）》同步废止。国家药监局、公安部、国家卫健委、市场监管总局、国家医保局等七部门共同参与，制度从单纯的“备案”升级到覆盖企业、医药代表、医疗机构和监管部门的全链条治理。 湘雅二医院此次记录的违规行为发生在4月、7月和8月，其中部分行为显然早于8月1日新规正式生效。 而医院此次处罚直接援引的，也是医院自己的《医药代表管理制度》。 因此，更严谨的说法应该是： 这是新版《医药代表管理办法》落地后的一个极具代表性的院内合规事件。 真正重要的，是两套规则开始形成共振。 “三定三有”本身也不是2026年突然冒出来的。 早在国家卫健委发布的《全国医疗机构及其工作人员廉洁从业行动计划（2021—2024年）》中，就已经明确要求完善医药代表院内拜访制度，参照“定时、定点、定人”和“有预约、有流程、有记录”的方式开展接待。 而2026年的《管理办法》，进一步把这套院内规则“上了一层保险”。 新规明确要求医疗卫生机构建立学术推广管理制度、指定部门统一登记、建立活动台账，并核验医药代表备案身份；医药代表未经备案、登记或者未经医疗卫生机构同意，不得开展药品学术推广活动。 这就出现了一个很大的变化。 以前很多药企的管理思路是： “这是某个代表自己的行为。” 现在这个解释越来越不好用了。 新版《办法》明确，药品上市许可持有人要对其聘用或者授权的医药代表进行全过程管理，对学术推广活动承担主体责任；即使企业通过CSO等第三方开展推广，也要对受托方进行能力评估，并与实际开展推广的代表建立授权关系。 环球律师事务所在对新规的分析中也特别指出，企业不能简单通过CSO把一线推广人员隔在责任体系之外；企业如果发现违规没有及时制止，也存在被认定为“纵容”的风险。 换句话说： 以前药代违规，是员工管理问题；现在药代违规，可能直接变成企业治理问题。 需要强调的是，《医药代表管理办法》本身并没有规定“医药代表未经预约进入诊疗区一次，就必须停采产品三个月”。 新规规定的是行为红线、企业责任、医疗机构登记管理以及举报、信用惩戒等机制。湘雅二医院具体采取“三个月暂停采购和使用”的措施，是其院内管理制度进一步落地的结果。 这个区别非常重要。 因为它意味着，未来真正复杂的可能不是一套全国统一处罚表，而是—— 每一家医院都有可能在国家规则之上， 建立自己的违规分级和采购惩戒机制。 事实上，此前已经有医疗机构明确规定，医药代表重复违规拜访后，可暂停其代理产品采购6个月；也有医院规定，对严重违规代表建立黑名单，并停止使用相关产品。 于是，一个新的商业风险正在形成： 过去药企研究医院，主要研究准入、药事会、科室覆盖和患者量； 未来恐怕还得增加一张表——“医院合规规则地图”。 03 药企真正需要重构的， 是那套“销量驱动一切”的基层逻辑 更大的问题还在后面。 新《管理办法》第二十四条一口气给医药代表列出了9项禁止行为，包括未经备案登记推广、未经医疗机构同意推广、承担药品销售任务、统计医生个人处方量、违规利益输送、误导用药、非法收集患者和医院内部信息等。 其中最值得药企琢磨的一句话其实是： 医药代表不得承担药品销售任务。 这不是单纯要求销售人员“不要送礼”。 它是在重新定义这个职业。 医药代表应该负责什么？ 药品信息传递、专业沟通、合理用药支持、不良反应及临床信息反馈。 不应该负责什么？ 把某一家医院、某一个医生的处方数字扛在自己KPI上，然后想尽办法把数字做出来。 法律界也注意到了这里的现实张力。某律师事务所指出，新规的核心趋势，是从过去单纯的备案管理，转向事前准入、事中行为管理和事后惩戒的完整链条；药企未来设置医药代表绩效时，需要重新审视销量与奖金简单挂钩的模式。 这并不意味着药企以后“不需要商业化”。 药还是要卖。 创新药投入几十亿元研发出来，也必须通过商业化形成回报。 问题只是： 销售结果不能再靠一线代表突破医院规则来实现。 从这个角度看，湘雅二医院这次停采真正值得行业警惕的，不是“三个月少卖多少盒药”。 一所医院对一家大型药企全国业绩的直接影响，可能没有想象中那么大。 但它建立了一种极其清晰的示范效应： 代表违规——企业进入负面清单——产品采购受到影响。 这轮变化大概率不会停留在“管住药代进医院”这么简单。 下一步真正要改变的，是企业的商业化组织设计。 医药、市场、销售、准入、合规，以前可能各管一段；未来一线代表授权、CSO管理、医院预约、学术活动审批、数据获取、绩效指标、违规处理，都必须变成一条能够追溯的链。 尤其是创新药企业。 产品越重磅、医院准入价值越高，基层一次违规的机会成本反而越高。 艾力斯就是一个很典型的例子。2026年一季度，仅伏美替尼就贡献接近15亿元销售收入。对于这样一个已经进入快速放量期的核心产品而言，真正值钱的不只是药本身，还有多年积累下来的医院准入、医生认知和商业化网络。 如果把这些东西看成企业的“商业资产”，那么合规就不再只是成本中心。 它其实是在保护资产。 因此，湘雅二医院这次事件最值得行业记住的，可能不是艾力斯、康蒂尼、赛诺菲和安进四个名字。 而是一套正在形成的新规则： 代表可以换，区域经理可以换，CSO也可以换；但一旦违规成本落到产品准入上，企业失去的可能是最难重新建立的医院入口。 过去行业总说一句话： “药代不能进医院，还怎么做学术？” 现在答案越来越清楚了。 不是不能进。 而是你得知道什么时候进、从哪里进、以什么身份进、进去以后到底做什么。 这才是医药代表真正回归“专业人员”的开始。 医药商业化没有消失，它只是从“谁胆子大谁能卖”，进入了“谁体系更专业、谁能走得更远”的阶段。 创新药BD与出海论坛 新增2家路演企业！21日，只等你来！ 论坛5  创新药BD与出海论坛  8月21日下午 论坛时间：8月21日下午      论坛地点：杭州和达希尔顿逸林酒店（杭州市钱塘区金沙大道600号）论坛5 论坛主持人: 药闻天下负责人 堂皇 承办单位：药闻天下 和泽医药 泰格医药 13:30-14:00 报告（拟定）：从单一授权到全球价值协同：创新药BD交易的战略选择与落地实践 报告人：张艳 天境生物全球业务拓展负责人 14:00-14:30 报告：双报不踩坑：中美IND申请资料核心差异与高成功率注册路径 （Dual Filing Done Right: Core Differences in China-US IND Application Dossiers and Optimized Pathways to Approval）报告人：刘金艳 泰格医药高级注册总监 14:30-15:00 报告：中国创新药BD交易格局演变与国际化征程 报告人：胡红喜 医药魔方研究院 高级研究员  15:00-15:15 报告：创新药出海的临床战略与实践 报告人：林译 华益医学负责人 15:15-15:30 报告：破局出海：AI赋能生物医药企业在知识产权布局与BD交易 报告人：陈吉  杭州慧医道科技有限公司市场营销负责人 共安排7个优选项目，每个项目15分钟： 10分钟路演汇报 + 5分钟投资人/BD专家提问点评 拟邀点评机构包括： 辉瑞、泰格医药、海邦投资、远大医药、和泽医药、医药魔方、和达金服、曼哈顿资本、岸金生物、温州医科大学附属第一医院、杭州传化科技、阿里钉钉大健康、杭州创投、浙药集团等 15:30-15:45 路演1：畅溪制药 高级副总裁 赵国宝 15:45-16:00 路演2：Blue Star ADC 创始人 汪子俊 16:00-16:15 路演3：杭州景嘉航生物 创始人、总经理 高丽梅 16:15-16:30 路演4：诺芙泰 创始人 余红 16:30-16:45 路演5：安域生物 CEO 车海燕 16:45-17:00 路演6：华赛伯曼 创始人、董事长 高青 17:00-17:15 路演7：苏州艾科赛药业 创始人、执行总裁  17:15-17:30 路演8：惠正奇医药 创始人、董事长兼 CEO 回爱民 17:00-17:05 主持人总结论坛核心观点，宣布主题论坛结束 和泽晚宴交流 诚邀您莅临大会，在这里洞察趋势、精准链接，与中国医药并肩走过阵痛，迈向高质量发展的新周期。

同济大学赵文思、中科院上海药物所谭敏佳团队于2026年6月份发表在AngewandteChemieInternationalEdition期刊上发表综述文章，系统总结蛋白质组学助力邻近诱导药物研发的技术体系，依托多种质谱技术实现靶点拓展、药效与毒性评价、配体挖掘，并结合机器学习解析组学数据。文中提出“先功能”半理性筛选新范式，挖掘新型E3连接酶，展望多技术与AI融合的一体化筛选平台，为该类药物理性开发提供思路。 摘要： 近年来，邻近诱导药物成为一类全新治疗手段，可诱导或稳定蛋白-蛋白相互作用，尤其能将效应蛋白招募至特定靶蛋白，实现传统抑制剂无法达成的作用。这类药物的应用潜力不局限于靶向蛋白降解（TPD），研究证实其可通过调控蛋白互作网络，调节信号转导、基因转录、染色质调控、蛋白转运等多种生物学过程。想要理性开发邻近诱导药物，需明确药物对蛋白互作的影响、判定药物选择性，并开发适配的药物构建配体。蛋白质组学现已成为药物研发核心技术，可全局鉴定药物直接靶点、系统解析全蛋白质组下游应答，绘制更精细的药物作用机制图谱。与此同时，依托蛋白质组数据发展的机器学习技术，结合全蛋白质组可配体图谱的完善，进一步加快了邻近诱导药物的发现与优化进程。本文综述邻近诱导药物的最新研究进展，重点阐释蛋白质组学如何助力靶点范围拓展、药效优化与可配体性挖掘，并介绍机器学习的新兴应用，以期为下一代邻近诱导药物的理性研发提供理论支撑。 1、引言： 过去数十年间，化学邻近诱导分子（CIPs）发展成极具前景的新型药物类别。这类小分子能够让原本不存在相互作用的两种蛋白相互靠近，进而调控细胞内各类生物学过程。该全新治疗策略可靶向传统抑制剂难以作用、被视作“不可成药”的蛋白。目前，化学邻近诱导分子最主要的应用方向是靶向蛋白降解（TPD），同时其在其他治疗领域也具备巨大开发潜力。 1.1 靶向蛋白降解 邻近诱导药物最核心的应用是开发可通过泛素-蛋白酶体系统实现靶向蛋白降解（TPD）的降解剂。该策略突破了传统活性位点占据型抑制剂的局限，能够清除以往被认为“不可成药”的疾病相关靶点。诱导邻近的概念早在三十多年前就被提出，但直到21世纪初，研究者将泛素-蛋白酶体体系与之结合，才催生了蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），该理论得以系统性应用。早期PROTAC采用内源肽类Skp1-Cullin-F-box（SCF）招募基团，搭配甲硫氨酸氨肽酶2（MetAP-2）等靶点小分子配体，实现靶蛋白的化学敲低。后续研究将肽类E3招募元件优化为类药小分子配体，成功开发出靶向希佩尔-林道抑癌蛋白（VHL）的小分子招募剂。沙利度胺最初作为镇静剂上市，却造成上万例孕妇胎儿严重畸形。Ito等人在研究沙利度胺致畸机制时，发现其可结合关键E3受体脑蛋白（CRBN）。后续研究证实，来那度胺作为分子胶降解剂，可降解伊卡洛斯家族锌指蛋白1/3（IKZF1/3），用于治疗多发性骨髓瘤，开辟了靶向“不可成药”蛋白的全新治疗模式。依据结构与作用机制（图1a）可区分两类降解分子：分子胶降解剂为单价化合物，可诱导或稳定靶蛋白与E3泛素连接酶的相互作用；而PROTAC是双功能杂合分子，通过连接子将靶蛋白与E3连接酶物理相连，依靠邻近效应触发泛素化并降解靶蛋白。代表性转化成果有重磅分子胶药物来那度胺（治疗多发性骨髓瘤），以及新近获批、靶向雌激素受体的乳腺癌PROTAC药物ARV-471。 1.2 非降解类邻近诱导策略 除了靶向蛋白降解（TPD），邻近诱导药物还可通过调控蛋白质-蛋白质相互作用实现其他功能（图1b）。这类功能包括调控信号转导、基因转录、染色质修饰以及蛋白转运等过程。近期，Crabtree课题组与Gray课题组联合发表三篇研究验证了该理论：他们开发出转录/表观遗传化学邻近诱导分子（TCIPs），将含溴结构域蛋白4（BRD4）、细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）、赖氨酸乙酰转移酶这三种不同效应蛋白与促凋亡转录因子B细胞淋巴瘤6蛋白（BCL6）拉近，进而诱导肿瘤细胞凋亡。上述研究证实，除降解作用外，邻近诱导药物具备广阔研发前景。与此同时，CraigCrews团队提出一种全新治疗分子——调控型诱导邻近靶向嵌合体（RIPTACs），首款RIPTAC分子HLD-0915已进入临床试验，印证了其治疗潜力。RIPTAC可介导肿瘤特异性表达蛋白与细胞存活必需的广谱核心蛋白相互靠近，阻断核心蛋白功能，从而选择性杀伤癌细胞。以上研究均表明，邻近诱导技术的研究价值远不止蛋白降解。Ciulli团队也系统综述了各类邻近诱导分子及其作用机制，指出该技术为生物制药创新带来全新机遇。 邻近诱导药物拥有广泛的治疗潜力，该类治疗手段具备三大核心优势：（1）功能获得效应：效应蛋白可为靶蛋白赋予全新生物学功能；（2）生化显性效应：即便细胞内靶蛋白丰度较低，仍能产生强烈的细胞表型；（3）催化特性：药物分子结合并作用于靶蛋白后可解离，循环参与下一轮作用过程（图1c）。以上特性表明，化学诱导邻近是极具前景、具备变革意义的治疗策略。 1.3 蛋白质组学助力邻近诱导药物发现 邻近诱导药物的研发主要围绕三大核心方向展开：（1）研究来那度胺等经典分子胶药物及其衍生物的互作底物蛋白，以此指导药物结构优化；（2）基于已知靶蛋白（POI）与效应蛋白配体，设计选择性更优的双功能分子；（3）挖掘可用于构建双功能分子的全新配体。 蛋白质免疫印迹等传统生化手段通量较低，难以全面评估药物选择性，而蛋白质组学现已广泛应用于新药研发，为突破上述瓶颈提供了可行方案。针对邻近诱导药物的全蛋白质组分析，可系统绘制药物对蛋白互作网络的调控图谱、评估靶点选择性。此外，化学蛋白质组学的技术进展，已成功发掘大量靶向传统“不可成药”蛋白的配体。关键在于，这类配体虽无法作为常规抑制剂发挥作用，但嵌入双功能分子后可展现全新治疗潜力。蛋白质组学的多重优势大幅推进了邻近诱导药物的理性设计与优化，使研究者能在研发早期系统评价药效。与此同时，机器学习与人工智能技术飞速发展，可高效挖掘蛋白质组学产出的海量互作数据，解析复杂的配体-蛋白、蛋白-蛋白互作网络，进一步加快邻近诱导类治疗药物的研发进程。 本文综述了邻近诱导药物领域的最新研究进展与代表性案例，重点阐述蛋白质组学在拓展靶点范围、评估药物药效、提升靶点可配体性三方面的应用，同时介绍人工智能与机器学习技术在该领域的现有应用，旨在为邻近诱导药物的理性研发提供研究思路与技术方案。 2基于蛋白质组学鉴定并拓展邻近诱导药物的靶点空间 邻近诱导药物（尤其是分子胶）的问世极大拓宽了可成药靶点的范围。来那度胺是研究最为透彻的分子胶之一，现有研究证实它可介导一系列以往被视作“不可成药”的蛋白发生降解，包括IKZF1/3、酪蛋白激酶1α（CK1α）与锌指蛋白91（ZFP91）。蛋白质组学技术极大推动了泊马度胺、CC-885等沙利度胺衍生物全新靶点的发掘。结构生物学研究表明，来那度胺结合E3连接酶CRBN后会改变后者构象，使CRBN能够与多种蛋白产生全新相互作用，最终依靠邻近效应触发靶蛋白泛素化与降解。仅依靠人工智能预测或结构生物学手段，很难大规模、系统性解析这类蛋白互作变化；而蛋白质组学可高效、无偏地全局表征该类互作。未来开发非降解型分子胶的一条可行思路，是将小分子筛选与基于蛋白质组学的互作图谱、功能图谱分析相结合，重点靶向CRBN这类构象可塑性强的蛋白。 在首次证实IKZF1/3是来那度胺作用底物的标志性研究中，Krönke等人联用泛素组学、全蛋白质组学、CRBN互作组学三类蛋白质组技术，证明来那度胺可诱导IKZF1/3发生泛素化并降解（图2a）。后续绝大多数研究均沿用这套多层级、蛋白质组学主导的实验流程，系统性挖掘分子胶的全新底物并阐明其作用机制。 在各类组学手段中，互作组学能够直观揭示邻近诱导药物的作用效果。近期部分研究者聚焦于药物招募但不会发生降解的底物蛋白，旨在通过药物结构优化实现对靶蛋白的有效调控。目前用于鉴定蛋白质相互作用的主流蛋白质组学技术共三种：免疫共沉淀-质谱联用（IP-MS）、邻近标记-质谱联用（PL-MS）以及交联-质谱联用（XL-MS），已有多篇综述归纳了这三种方法的原理与特点，表1对比了各技术的核心特征。 免疫共沉淀-质谱（IP-MS）是鉴定蛋白互作最直接的蛋白质组学手段，已被多项研究用于拓展邻近诱导药物的底物范围。除前文提及的利用重组HA标记CRBN解析来那度胺分子胶作用机制的互作组学外，越来越多研究通过改造新型重组蛋白，捕获更多底物信息。 一项代表性研究构建CRBN-DDB1复合物，并截除DNA损伤结合蛋白1（DDB1）的BTB/POZ结合结构域（DDB1ΔB），阻断其与Cullin-4（CUL4）结合，以此减少底物泛素化给质谱鉴定带来的干扰。将该重组蛋白用于IP-MS实验，成功发现298个此前未见报道的分子胶作用靶点，并通过计算、生化与结构分析完成验证。研究者还构建缺失DDB1结合螺旋束的CRBN突变体（CRBN_ΔHBD），突破CRBN仅能在昆虫细胞中与DDB1共表达的局限，实现CRBN在大肠杆菌中高效表达。结合一系列自研分子胶，该改造型CRBN蛋白被用于蛋白质组学筛选CRBN底物，最终搭建起分子胶筛选平台。基于各类靶蛋白的结构与功能，同类蛋白改造策略同样适用于其他邻近诱导药物，可搭建高效IP-MS实验体系，持续拓展可成药靶点库。 邻近标记-质谱技术（PL-MS）是一种发展迅猛的蛋白互作鉴定手段，目前主要在两个层级开展邻近标记研究：传统蛋白水平以及泛素水平（图2b）。在蛋白水平上，邻近标记技术最早被用于表征PROTAC与分子胶引发的靶蛋白-E3连接酶相互作用变化。TatsuyaSawasaki团队开发的AirID邻近标记系统可对CRBN底物进行生物素标记；富集得到生物素化蛋白后再开展质谱分析。该技术发现了多个全新CRBN底物，并证实急性髓系白血病关键蛋白MYM型锌指蛋白2（ZMYM2）属于CRBN底物。与之类似，BioID邻近标记体系也被用于底物筛选，质谱分析发现肌球蛋白重链9（MYH9），该蛋白与沙利度胺类分子胶的血液毒性密切相关。在泛素水平层面，研究者构建了一套E3底物鉴定体系（bioE3）：共表达带有BirA生物素连接酶标签的E3连接酶，以及携带有BirA特异性标记序列的泛素载体（bioGEF-Ub）。靠近E3连接酶且发生泛素化的底物，其结合的泛素会被BirA生物素化；经链霉亲和素富集与质谱检测，即可鉴定高可信度的E3泛素化底物。研究团队利用该技术筛选分子胶诱导的全新底物，发现百余个未见报道的分子胶作用靶点。除此之外，泛素生物素化介导的E3底物标记系统（E-STUB）、泛素邻近与取向依赖性标记系统（Ub-POD）也相继问世，用于泛素水平的底物鉴定。但泛素水平标记手段需要导入重组泛素分子，难以完全重现细胞内天然泛素化过程，同时很难拓展应用于其他邻近诱导型翻译后修饰（PTM）研究。 交联质谱（XL-MS）作为一种化学层面的邻近标记技术，正越来越多地应用于蛋白质相互作用的鉴定（图2c）。本团队将源自赖氨酸的光交联基团——非天然氨基酸（UAA）交联探针引入CRBN与Midnolin蛋白，用于鉴定二者的互作组以及分子胶诱导形成的新底物。通过光照激活非天然氨基酸交联探针，捕获CRBN或Midnolin与其底物之间的邻近相互作用；再结合下拉实验与质谱分析，解析底物谱。此外，作者进一步开发可见光可控交联策略，规避紫外光造成的细胞损伤，适用于邻近互作组研究。 除上述蛋白-蛋白相互作用研究外，研究者还尝试通过追踪蛋白质周转鉴定分子胶降解剂的底物（图2d）。研究采用脉冲稳定同位素氨基酸标记（pSILAC）技术分别标记经二甲基亚砜（DMSO）与来那度胺处理的细胞，观察到给药组蛋白半衰期显著缩短，提示蛋白稳定性下降，以此筛选潜在药物靶点。该方法不仅成功鉴定出已知底物酪蛋白激酶1α（CK1α），还发现全新底物锌指蛋白91（ZFP91），为底物发掘提供了新策略。但该技术难以区分药物的直接作用与间接效应。为解决这一难题，研究者对同位素标记流程进行优化：在给药前利用叠氮高丙氨酸（AHA）联合SILAC进行8小时脉冲标记，专门监测新生蛋白的降解情况。该方案最大程度消除靶蛋白降解引发下游转录、翻译改变所造成的间接影响，能够有效区分直接降解靶点与假阳性结果。 利用蛋白质组学解析现有药物，还有望发掘潜在的分子胶活性。例如，研究人员借助全蛋白质组学手段评估多款CDK抑制剂，发现药物处理后细胞内周期蛋白K（CyclinK）发生显著降解。结合CRISPR筛选与耐药相关性分析，证实泛素-蛋白酶体系统参与CyclinK的降解过程。最终结构生物学研究阐明：该抑制剂促使CDK12与CyclinK相互靠近，进而使CDK12招募DDB1，介导CyclinK发生泛素化并降解。 在探究来那度胺如何促进CRBN与其底物相互靠近的相关研究中，结构生物学已揭示出多个关键结构决定因素，包括锌指结构域中的Cys2-His2锌指（C2H2）基序以及β-发夹G环结构域。为进一步阐明功能蛋白与底物之间诱导邻近效应的结构调控机制，研究人员依托TurboID邻近标记质谱技术，结合化学结构多样的沙利度胺类似物，系统解析了分子胶介导的CRBN-底物邻近相互作用特征。Petzold等人整合序列计算算法、基于荧光共振能量转移（FRET）的邻近效应验证实验，以及依托蛋白质数据库（PDB）解析结构与AlphaFold模型的结构分析手段，鉴定出全新的螺旋G环结合底物与非G环结合底物。该研究策略大幅拓展了CRBN可作用的底物谱，拓宽了可成药蛋白的研究范畴，为药物研发开辟了全新方向（图2e）。 3基于蛋白质组学的邻近诱导药物药效评价 分子胶通过改变蛋白-蛋白相互作用界面发挥作用，与之不同，PROTAC类双功能分子在设计之初通常具备更为明确的研发目标。即便如此，仍需严格评估其选择性与药效，保证预期设计作用与实际药理效应保持一致。而蛋白质组学手段是实现全局性药效评估不可或缺的工具。随着技术持续发展，化学生蛋白质组学在创新双功能分子发掘工作中的重要性日益凸显，代表性研究案例汇总于表2。部分用于调控翻译后修饰（PTM）的双功能分子能够选择性调控靶蛋白的磷酸化、乙酰化等修饰，因此需要借助全局翻译后修饰图谱监测这类动态变化。此外，前文提及Crabtree团队提出的TCIP策略，通过介导功能蛋白与转录因子相互靠近诱导肿瘤细胞凋亡。值得关注的是，结合蛋白质组与转录组数据的研究发现，TCIP分子可稳定新形成的蛋白复合物，避免其被蛋白酶体降解。Crews团队建立的RIPTAC技术，能够招募疾病特异性高表达蛋白，进而隔离细胞存活必需蛋白。该策略依托临床蛋白质组数据分析，实现癌细胞的选择性清除。上述研究进展进一步凸显了蛋白质组学在该研究领域的应用价值。 3.1基于蛋白质组学的药物评价 继发现来那度胺可作为分子胶介导新底物降解之后，研究者将转录激活因子溴结构域蛋白4（BRD4）的配体JQ1与来那度胺类似物相连，合成双功能分子dBET1。Winter等人首先利用生化手段证实dBET1能够降解BRD4，随后借助全蛋白质组图谱分析，对比dBET1与JQ1对细胞蛋白组造成的影响。结果显示该分子仅选择性降解BRD家族蛋白，证明其生物活性与设计初衷相符。与之类似，在近年KRAS降解剂的研发工作中，研究人员将KRAS配体与VHL招募基团偶联，并在全蛋白质组层面评价降解效果，证实该分子能够高选择性诱导KRAS降解。 除用于评价成熟邻近诱导药物的药效外，迭代式蛋白质组学是药物优化与研发流程中不可或缺的环节（图3a）。研究者首先对多组分反应（MCR）化合物库筛选得到的苗头化合物开展无偏蛋白质组图谱分析；该苗头化合物在急性淋巴细胞白血病MOLT-4细胞株中展现出最强的抗增殖活性。组学分析鉴定出酪蛋白激酶1α（CK1α）与G2检查点激酶WEE1（WEE1）是该苗头化合物最主要的细胞靶点。为开发选择性WEE1降解剂，研究团队对一系列合成衍生物开展系统构效关系（SAR）研究，定量评价各化合物对CK1α与WEE1的作用活性。依托构效关系规律，筛选得到对WEE1选择性显著提升的优化化合物。关键在于，研究人员进一步利用定量蛋白质组学重新评估该先导化合物，证实其对WEE1的选择性大幅提高，且未产生明显脱靶效应。在这项研究中，蛋白质组学兼具双重作用：既是结构优化的起始依据，也是最终药效评估的重要手段。 与此同时，针对邻近诱导药物药效优化缺乏系统性研究手段这一难题，研究者建立了“KineticScout”动力学筛选方法（图3b）。Fan等人选用一组结构相近、仅结合模式存在差异（可逆结合、可逆共价结合、不可逆共价结合）的配体，精准调控降解剂在靶蛋白上的停留时间。研究整合多种蛋白质组学策略对该系列化合物进行综合评价：利用全蛋白质组学检测发生降解的靶蛋白；借助IP-MS分析蛋白复合物形成情况；采用泛素水平邻近标记技术E-STUB鉴定经由E3连接酶邻近效应发生泛素化的蛋白。最终，Huang等人结合实验数据与数学建模，解析靶蛋白的降解动力学特征。该研究表明，多种蛋白质组学技术联用能够搭建完备的研究体系，助力科研人员对邻近诱导药物开展全面的药效评估与验证。 3.2基于全局翻译后修饰图谱的药物评价 磷酸化靶向嵌合体（PhosTACs）与PROTAC设计思路相近，用于调控目标蛋白（POI）的磷酸化水平，可特异性、高效地介导靶蛋白去磷酸化（图3c）。针对阿尔茨海默病中Tau蛋白过度磷酸化的问题，研究者开发了相应PhosTAC分子，并借助磷酸化蛋白质组学证实该药物能够有效清除Tau蛋白多个位点的磷酸化修饰。此外，Hu等人基于上市药物吉非替尼设计靶向表皮生长因子受体（EGFR）的PhosTAC。在证实该化合物可有效诱导靶蛋白去磷酸化后，研究利用磷酸化蛋白质组学对比吉非替尼与该PhosTAC的全局磷酸化修饰谱。结果表明PhosTAC与吉非替尼具备截然不同的调控机制，凸显该类化合物具备深入研究的价值。与之类似，研究者开发双功能“乙酰化标签”分子（AceTAG），招募乙酰转移酶P300/CBP作用于目标蛋白，调控靶蛋白乙酰化修饰（图3c）。在验证AceTAG活性后，研究采用乙酰化蛋白质组学，在细胞水平对比该分子与经典组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂SAHA的乙酰化调控效果，证实了AceTAG的作用选择性。值得注意的是，上述研究均在靶蛋白或效应蛋白上引入FK506结合蛋白（FKBP）以介导药物与靶点结合。这也表明，开发各类蛋白的高效小分子配体，是推进邻近诱导药物策略落地的关键环节，该问题将在下一节展开深入探讨。 全局翻译后修饰（PTM）图谱分析可从三大维度助力新型双功能分子的发掘、机制解析与功能验证。第一，如同其在PROTAC研究中的应用，全局PTM图谱能够高通量鉴定并定量分析给药后靶蛋白修饰位点的变化，同时评估潜在脱靶效应。第二，联合全局蛋白表达图谱，全局PTM图谱可以捕获下游信号通路变化，有助于筛选介导药物效应的关键修饰位点。第三，将PTM图谱数据与修饰位点功能注释、数据库资源相结合，能够预测并阐释这类新兴双功能分子引发的潜在生物学效应。翻译后修饰体系高度复杂，且成熟的表征技术较为匮乏。在此背景下，针对新型邻近诱导药物开展全局PTM图谱研究，其重要性甚至高于PROTAC研究中的常规蛋白质组学分析。 3.3效应蛋白评估 除评估药物对预期靶蛋白的选择性外，还必须考量药物在正常细胞与病变细胞间的作用选择性。除不同细胞类型间靶蛋白表达存在差异外，E3连接酶等效应蛋白的表达异质性同样关键。人类细胞中已发现上百种E3连接酶，但目前开发的降解剂大多仍以CRBN与VHL为作用靶点。针对多种肿瘤开展的蛋白质组学分析显示，特定E3连接酶会在部分肿瘤中高表达。例如，含HECT与RLD结构域E3泛素连接酶5（HERC5）在食管癌中过表达；环指蛋白5（RNF5）在肝癌中高表达；RNF216在宫颈癌中上调。上述发现为药物理性设计提供重要依据。同理，从临床样本中筛选得到的这类差异表达蛋白，可作为RIPTAC策略中的靶蛋白，实现对细胞必需蛋白的选择性阻滞。此外，研究人员借助蛋白质组学筛选细胞内活性最高的Cullin-RING型E3连接酶（CRL）复合体，用于搭建降解剂筛选平台。为维持CRL复合体活性，研究使用CSN5i-3稳定神经前体细胞表达发育下调蛋白8（NEDD8）；通过监测CRBN等底物受体的降解情况，评价降解剂介导的邻近诱导效应。对CSN5i-3处理细胞开展全蛋白质组图谱分析，筛选该体系下活性最强的E3底物受体，并基于此构建荧光素酶报告基因筛选平台。 3.4毒性风险评估 在邻近诱导药物研发过程中，全面解析药物对整个生物系统造成的影响，兼顾药效与安全性至关重要。分子胶的先驱药物沙利度胺曾引发严重新生儿畸形，而该风险未能在临床前动物实验中被发现，这一经典惨痛案例直观暴露出传统毒性评价手段存在局限。将蛋白质组学与其他组学数据结合机器学习模型，为预测毒理学研究提供了全新思路。尤其对于邻近诱导药物这类具备全新作用机制的药物，依托组学信息能够尽早识别潜在毒性风险，降低药物后期临床试验失败概率，最终助力开发更加安全、高效的治疗药物。 4依托蛋白质组学拓展邻近诱导药物靶点的可成配体性 寻找关键蛋白的小分子配体是药物研发的核心环节。目前人体细胞中约80%的蛋白尚无已知配体，这成为药物发现领域一大瓶颈。与此同时，传统抑制剂类药物研发要求配体兼具强效功能调控能力与高度本征选择性，进一步限制众多靶点的可药性。与之不同，邻近诱导药物将靶点结合作用与功能调控作用解耦（图4a），极大拓展了配体的应用范围，许多以往被认定为结合能力弱、无活性或不具备功能活性的配体得以重新利用。此外，邻近诱导药物的优异选择性往往来源于药物诱导形成的蛋白复合物产生的空间位阻效应，而非单纯依靠配体自身的结合特异性。针对特定靶点开展配体筛选时，研究者常选用DNA编码化合物库等高通量技术。但如果旨在在全细胞蛋白质组范围内发掘配体，化学生蛋白质组学具备无可替代的独特优势。 依托Cravatt团队建立的同位素串联正交蛋白水解-基于活性的蛋白质图谱分析（isoTOP-ABPP）筛选平台，研究人员对含有共价反应基团的片段化合物库进行筛选，在637个蛋白上鉴定出758个可被片段分子有效结合的半胱氨酸位点（图4b）。对这些位点开展功能评估后发现，仅有92个蛋白是DrugBank数据库收录的已知药物靶点，其余蛋白尚无配体被报道，证明该策略能够显著拓展可配体化蛋白质组。为进一步挖掘非共价片段分子，研究者开发全功能化片段（FFF）探针：将片段骨架与光反应基团偶联，实现靶点富集。借助该技术，研究鉴定出约2000个小分子片段作用蛋白靶点，其中仅有少量属于DrugBank标注的成熟药物靶点，充分体现该方法对可药蛋白质组的拓展潜力。为进一步提升基于ABPP配体筛选的通量，研究者将串联质谱标签（TMT）同位素标记技术与ABPP平台整合，并设计简化型半胱氨酸活性探针（SLC-ABPP）用于配体靶点识别。Kuljanin等人以经典点击化学ABPP体系作为内参保障定量精度，实现低样本量条件下配体靶点的高通量并行检测，可一次性同时解析10种配体的作用谱。 为进一步挖掘现有“不可成药”靶点的小分子配体，研究人员将化学生蛋白质组学与基于二分类器的机器学习相结合：大规模获取蛋白-配体相互作用信息，并依托数据集预测小分子配体靶向特定蛋白的可能性（图4c）。该研究首先对407个小分子片段开展筛选，得到小分子与2600种蛋白之间共计47658组相互作用；其中86%的蛋白此前尚无已报道配体，极大拓宽了可靶向蛋白的范围。此外，研究搭建整合互作组、富集分析工具与机器学习模型的综合性数据库，为邻近诱导药物分子的理性设计提供重要支撑。 5蛋白质组学驱动、功能优先的邻近诱导药物半理性发现策略 尽管诸多双功能分子被设计用于介导目标蛋白（POI）与效应蛋白相互靠近，但这类分子未必能够产生预期的生物学功能效应。核糖核酸酶靶向嵌合体（RiboTACs）是一类靶向RNA的邻近诱导技术平台，针对该体系开展的全转录组定量分析印证了上述规律：仅有极少一部分（＜1%）与RiboTAC结合的RNA会发生切割。与之类似，Petzold等人在探索CRBN可作用底物范围的研究中，将基于TMT标记的全蛋白质组学下调蛋白数据与TurboID邻近标记蛋白质组学捕获的蛋白进行比对，发现大量可观测的蛋白招募事件并不足以引发靶蛋白降解。因此，借助全局图谱分析手段优先筛选具备明确功能效应的双功能分子，能够提升邻近诱导药物的研发效率。借鉴“配体优先”蛋白降解剂研发思路，本文将该研究范式归纳为“功能优先”策略。此外，蛋白质组学能够提供系统性研究视角，用以区分三类不同事件：分子结合作用（如基于探针的亲和捕获）、邻近相互作用（如免疫共沉淀、邻近标记、交联实验）以及具备生物学意义的有效功能结局（如全局组学图谱分析检测到的功能改变）。 结合“功能优先”策略，开展分子半理性设计，即以锚定配体（通常为已知结合分子，例如靶向CRBN的沙利度胺类似物、靶向FKBP的SLF）连接靶激动剂片段，有助于发掘具备活性的潜在邻近诱导分子。从效应蛋白为核心的研究视角来看，蛋白质组学可实现活性邻近诱导分子的功能筛选，用以发现全新目标蛋白（POI），其中包含诸多以往被视作“不可药”的靶点。而从目标蛋白为核心的视角出发，蛋白质组学能够鉴定可发挥有效功能的邻近诱导分子所招募的新型效应蛋白，进一步丰富基于邻近诱导策略调控目标蛋白的工具库。 5.1基于效应蛋白的功能筛选发掘全新靶蛋白与邻近诱导剂 一项基于全蛋白质组学、依托“功能优先”策略开展药物发掘的经典概念验证研究，构建并筛选了由VHL配体衍生、搭载靶激动剂片段的PROTAC化合物库（图5a）。该研究通过联用全蛋白质组学分析以及PROTAC与单体配体平行对照策略，快速甄别直接发生降解的蛋白，筛选得到能够靶向全新底物的活性邻近诱导分子，例如金属硫蛋白2A（MT2A）。MT2A是一类缺乏明确结合口袋的小分子蛋白，但在细胞迁移过程中发挥重要作用。该研究证实，化学生蛋白质组学可作为发掘邻近诱导药物的核心技术手段。与之类似，研究者基于CRBN配体搭建“AgnoTACs”化合物库，分子结构中引入具备激动活性的靶结合片段，并利用定量蛋白质组学在细胞体系中开展筛选，寻找给药后表达水平下调的蛋白。借助该策略，无需预先获取小分子探针，即可在蛋白质组范围内筛选出50余种可被降解的蛋白。为进一步提升蛋白质组水平筛选通量，研究者采用数据非依赖采集（DIA）蛋白质组技术，无偏向性解析100种骨架多样化的CRBN型分子胶的作用谱，鉴定并验证了50个尚未被报道的新生底物。值得关注的是，Steger等人得到了颇具意义的结果：部分广泛表达的蛋白仅在特定细胞株中发生降解，充分印证“功能优先”发掘策略的研究价值。 当前大多数功能筛选工作主要将蛋白降解作为核心功能检测指标，但其他类型的功能调控模式，例如翻译后修饰、转录激活、亚细胞定位改变以及蛋白直接抑制效应，同样值得广泛关注。全蛋白质组学、组蛋白翻译后修饰蛋白质组学、空间蛋白质组学与基于活性的蛋白质图谱分析（ABPP）技术的发展，为系统表征各类邻近诱导调控分子提供了有力工具。值得强调的是，传统基因扰动手段通常难以捕获这类调控信息，凸显了上述组学技术独有的研究价值。因此，深入开发相关研究方法，对充分释放化学诱导邻近策略的潜力、发掘更多类型的生物学效应至关重要。 5.2基于POI的新型效应蛋白与邻近诱导分子筛选 研究者首次采用以目标蛋白为核心的半理性策略，将广谱半胱氨酸反应型探查片段与FKBP配体SLF偶联，用于筛选经典CRBN、VHL之外，可被招募并介导靶蛋白降解的E3连接酶（图5b）。研究最终筛选得到KB02–SLF，该化合物是一种高效邻近诱导分子，能够显著促进靶蛋白降解。免疫共沉淀-质谱（IP-MS）实验进一步证实，该降解过程由研究尚不充分的E3连接酶DDB1与CUL4相关因子16（DCAF16）介导。与之类似，另一项研究利用共价反应弹头改造已报道的BRD4配体，构建双功能分子（图5c）。与前述研究不同，该工作中的TMX1分子并未使用长柔性连接链，而是采用尺寸更小、刚性更强、理化性质更接近类药分子胶的骨架结构。全蛋白质组学与IP-MS实验证实，TMX1介导的靶蛋白降解同样依赖DCAF16。该策略打破了邻近诱导药物设计中过度依赖CRBN与VHL的现状，同时能够缓解邻近蛋白带来的空间位阻难题；该研究也证明DCAF16具备潜力，可作为开发邻近诱导型降解剂的功能性E3连接酶。值得关注的是，研究者发现，当BRD4存在时，TMX1与E3连接酶DCAF16之间的共价结合效率大幅提升。这提示：评估片段的可配体性，应当在三元复合物形成的体系下开展，而非单独对单一蛋白进行分析。 另有一项偶然性发现揭示：伯氨基具备招募FBXO22实现靶向蛋白降解（TPD）的能力。最初有研究利用N端降解决定子（N-degron）策略招募泛素识别盒（UBR）家族E3泛素连接酶，用以降解目标蛋白核受体结合SET结构域蛋白2（NSD2），该蛋白在基因调控过程中发挥关键作用。然而在构效关系（SAR）研究中，Hanley等人发现，缺失UBR识别结构域、但保留末端伯氨基的分子活性最优。后续机制研究借助邻近标记质谱技术PL-MS（miniTurbo）证实，伯氨基结构能够选择性招募FBXO22介导靶向蛋白降解。深入机制解析表明，该伯氨基化合物生成的活性醛代谢产物才是真正发挥作用的邻近诱导分子（图5d）。与之类似，另一项研究筛选得到一系列带有游离烷基伯胺的小分子前体，这类化合物意外展现出靶蛋白降解活性，并验证了FBXO22在靶向蛋白降解中的功能。在此基础上，研究人员进一步开发2-吡啶甲醛（2-PCA），将其作为可招募FBXO22的配体。 迄今为止，众多疾病相关蛋白仍无法依靠传统治疗手段实现靶向调控。依托蛋白质组学发掘全新功能性效应蛋白与邻近诱导分子，为目标蛋白（POI）的调控开辟了新途径。该类策略有望满足尚未解决的临床需求，可视为邻近诱导药物研发领域易于取得突破的研究方向。此外，自上而下蛋白质组学能够解析蛋白质变体，可为目标蛋白功能研究提供全新检测指标，有望推动降解剂以外更多类型邻近诱导分子的筛选工作。 6总结与展望 邻近诱导药物的发展，尤其是分子胶与PROTACs取得的系列突破，宣告药物研发迈入全新阶段。这类新型作用模式的治疗分子不仅极大拓展了可药性靶点范围，还能够提升药物作用选择性。蛋白质组学可全景解析全局蛋白动态变化，同时作为研究翻译后修饰事件的高通量核心技术，近年来发展迅速，现已广泛应用于药物发现研究。本文综述从三大维度系统阐释蛋白质组学在邻近诱导药物理性发掘中的重要价值：拓展可药性靶点空间、药物药效评价、助力小分子配体发掘；同时论述由蛋白质组学驱动、功能优先的邻近诱导药物半理性研发这一前沿发展方向。 发掘邻近诱导药物的核心在于鉴定药物所诱发的蛋白质-蛋白质相互作用变化。近年来，结构生物学、基于AlphaFold的蛋白结构预测技术，以及机器学习与人工智能算法的飞速发展极大推动了该领域进步，但在蛋白质组层面解析小分子介导的诱导邻近效应，根本上仍依赖直接实验验证。一项将蛋白质组学指导的研究框架与深度学习相结合、系统挖掘CRBN底物谱的研究充分印证了这一点。与此同时，双价双功能分子同样能够实现小分子诱导的邻近效应，但其结构复杂度往往给药物研发带来巨大挑战。这类分子适合作为初步概念验证的研究工具；而具备分子胶特征的化合物拥有更优异的临床转化前景——分子胶结构更为简洁，便于后续优化类药理化性质。综上，作者预判蛋白质组学将在邻近诱导药物的理性发掘中承担愈发关键的作用。 技术革新往往决定人们能够在何种深度解析生物体系。现阶段，邻近诱导药物相关的互作组数据大多局限于蛋白整体层面，而蛋白相互作用界面层面的信息仍较为匮乏。因此，依托此类数据集构建的深度学习预测模型，其预测准确度与泛化能力依然受到制约。限制性蛋白水解-质谱（Lip-MS）、以肽段为核心的局部稳定性分析（PELSA）、化学交联质谱（XL-MS）等肽段水平研究技术，有望从相互作用界面层面解析蛋白-蛋白相互作用，从而实现对诱导邻近效应更精准的图谱绘制。 邻近诱导药物的时空效应仍有待开展更为深入、系统的评估。蛋白质组学分析已被用于降解剂与磷酸化靶向嵌合体（PhosTACs）的研究。针对降解剂，时序蛋白质组图谱分析主要用于鉴定底物，区分初级降解事件与次级下游效应。对于PhosTACs，时间分辨蛋白质组分析有助于揭示其信号调控模式与吉非替尼等传统激酶抑制剂之间的差异。与此同时，邻近诱导分子处理引发的蛋白重定位无法通过全蛋白质组学分析检出，而该现象属于潜在非预期功能效应，亟需开展评估。整合时序与空间维度的多组学分析，能够进一步揭示邻近诱导药物的作用机制，为该类分子的发掘与优化开辟新思路。 需要注意的是，蛋白质组学捕获的功能效应均由蛋白丰度、翻译后修饰（PTM）等变化推导得到，主要反映分子层面扰动，而非直接的表型检测结果。因此，依托蛋白质组学开展药物发掘，需要结合功能验证与表型检测手段进行多平台联合分析。在功能验证层面，亟需提升实验通量、稳定性与重现性；在表型检测方面，细胞染色成像（CellPainting）、单细胞转录组学等新兴技术，能够获取比传统细胞活力、细胞存活实验更加全面的表型信息。随着高分辨质谱技术快速发展，蛋白质组学方法的检测通量与灵敏度得到显著提升。依托自动化样品前处理平台，蛋白质组学技术具备评估组合化学构建的巨大化学空间的能力。综上，整合化学生蛋白质组学、组合化学与表型筛选，搭建一套以发现为导向、无偏向性的完整研究流程，可实现多维数据集的构建（图6）。 将大规模蛋白质组学数据与人工智能技术相结合，有望提升蛋白质组学检测结果的解析能力，助力邻近诱导药物的预测与理性设计。首先，人工智能可实现互作组数据集与高分辨率结构信息的联合分析，提升对药物诱导邻近效应以及有效相互作用的预测能力。其次，人工智能通过学习时空蛋白质组学数据，能够建模并预测邻近诱导药物在胞内的作用特征，包括不同时间尺度、不同亚细胞区域下动态变化的功能效应。第三，人工智能有助于融合蛋白质组学数据、蛋白功能实验与表型筛选结果，实现药物药效与治疗价值的精准预测。由此，蛋白质组学不再局限于开展回顾性机制解析，还可用于发掘全新有效蛋白相互作用，推动下一代邻近诱导调控分子类型的开发。 邻近诱导药物的发掘，对蛋白质组学的鉴定深度与定量精度提出了很高要求。现阶段已有多种蛋白质组学技术可满足上述需求。基于质谱的蛋白质组学是应用最为广泛的手段，能够灵活适配多种研究场景并解析蛋白信息。近年来日趋成熟的数据非依赖采集（DIA）技术大幅提升蛋白鉴定深度；而串联质谱标签（TMT）、稳定同位素氨基酸标记（SILAC）等同位素标记定量策略，以及更为先进的SPS-MS3质谱技术，可进一步提升定量准确性。此外，依托检测试剂平台的蛋白质组学技术（如Somascan、Olink）能够对预设蛋白组合实现高稳定性、高精度检测，目前已得到普遍应用。各类蛋白质组学技术的优势与局限性汇总如表3所示。 综上，邻近诱导药物作为极具发展前景的新型药物类别，有望在蛋白质组学技术的助力下实现快速发展。面向药物研发需求持续推进蛋白质组学方法革新，将是未来重要的发展方向。构建由蛋白质组学驱动、无偏向性的研究流程以探索蛋白-蛋白、蛋白-配体相互作用，能够持续拓展不可药靶点范围，具备广阔的发展前景。