PRO-1286

尽管ADC已经取得巨大成功，但传统ADC仍然存在多个限制因素。其中最核心的问题来自实体瘤复杂的生物学特征。 首先，肿瘤抗原表达异质性严重影响ADC疗效。不同患者之间以及同一患者不同肿瘤区域之间，靶抗原表达水平往往存在明显差异。当部分肿瘤细胞缺乏足够靶点表达时，ADC难以有效发挥作用，导致治疗失败或产生耐药。 其次，抗原表达并不一定意味着ADC能够有效发挥作用。内吞效率是决定ADC疗效的重要因素。一些肿瘤靶点虽然具有较好的表达特征，但由于受体周转速度慢或内吞能力不足，导致药物无法充分进入细胞内部。 第三，单一载荷机制容易导致获得性耐药。目前临床ADC载荷主要集中于TOP1抑制剂、MMAE/MMAF类微管抑制剂以及DNA损伤类药物。随着治疗压力增加，肿瘤细胞可能通过增强药物外排、提高DNA修复能力或改变细胞周期状态产生耐药。 第四，治疗安全性仍然是ADC开发的重要挑战。由于部分肿瘤相关抗原同时存在于正常组织中，ADC可能产生“on-target off-tumor”毒性。因此，如何提高肿瘤选择性、降低正常组织暴露成为下一代ADC设计的重要目标。 正是在这些临床需求推动下，出现了下一代ADC设计策略，包括双特异ADC增强靶向覆盖、内吞增强策略提高胞内递送效率、结合能力优化提升药物富集以及多载荷设计实现多机制协同杀伤。 近日，中科院上海药物所黄蔚研究员和唐峰副研究员联合发表综述文章，讨论了下一代功能增强型ADC在抗体优化和载荷联合方面的研究进展和未来趋势。 ADC的发展历程本质上是抗体工程、连接子技术以及载荷创新不断优化的过程。随着多组学研究深入揭示肿瘤异质性以及耐药机制，ADC技术正在进入新的发展阶段。新一代ADC已经不再局限于传统的“抗体+连接子+单一毒素”结构，而逐渐演变为具有多功能调控能力的精准治疗平台。其核心发展方向包括双特异ADC、多载荷ADC、增强内吞ADC以及具有免疫调控功能的新型偶联药物等。 ⭐双特异ADC（Bispecific ADCs） 1 双靶点ADC（Dual-target ADC） 传统单靶ADC容易受到抗原异质性和耐药影响，因此双特异ADC通过同时识别两个不同肿瘤抗原，提高肿瘤覆盖率，并增强内吞和杀伤能力。 双靶点ADC主要具有以下优势： 提高肿瘤细胞识别范围； 降低抗原表达不足导致的治疗失败； 通过两个信号通路阻断降低耐药风险； 可能减少正常组织毒性。 代表性Case包括： （1）EGFR/HER3双抗ADC：BL-B01D1 BL-B01D1由百利天恒开发，采用EGFR×HER3双特异抗体SI-B001，并连接TOP1抑制剂ED04，DAR为8。 其设计逻辑基于EGFR、HER3信号网络：EGFR阻断后，肿瘤可能通过HER2/HER3旁路激活产生耐药，因此同时靶向EGFR和HER3可以减少逃逸。临床前研究显示，BL-B01D1相比单独EGFR ADC或HER3 ADC具有更强肿瘤抑制作用。临床研究中，在既往多线治疗失败的晚期肺癌和鼻咽癌患者中显示出较好的抗肿瘤活性，目前已获批上市，成为首个获批的双抗ADC药物。 （2）EGFR/c-MET双抗ADC EGFR治疗过程中，MET扩增是重要耐药机制，因此EGFR/c-MET双抗ADC成为重要方向。代表药物包括AZD9592（AstraZeneca），VBC101，PRO-1286。其中AZD9592采用DuetMab双抗平台，通过降低EGFR结合能力、提高c-MET亲和力，减少正常组织EGFR毒性。PRO-1286采用EGFR/c-MET双抗结合TOP1i载荷，在多种肿瘤模型中表现出高效内吞和亚纳摩尔级细胞毒活性（已终止）。 （3）利用肿瘤共表达特点的双抗ADC 另一策略是选择两个在肿瘤中共同表达、但正常组织低表达的靶点。该策略本质是利用“双重条件识别”提高治疗窗口。 例如： pCAD/CDH17双抗ADC：利用结直肠癌中两个钙黏蛋白高共表达特点，实现双阳性细胞选择性杀伤。 CDH17/GUCY2C双抗ADC：联合铁死亡诱导剂RSL3，提高肿瘤杀伤能力。 EpCAM/CLDN3双抗ADC：利用CLDN3限制EpCAM正常组织毒性。 2 双表位ADC（Biparatopic ADC） 双表位ADC是一类特殊双抗ADC，其特点是同时识别同一抗原上的两个不同表位。 其主要作用机制和优势： 增强受体聚集； 加速内吞； 增强溶酶体运输； 提高胞内药物释放。 代表性案例包括： MEDI4276：同时结合HER2 ECD2和ECD4区域，可促进HER2聚集和内吞。其采用Tubulysin载荷，DAR=4。虽然在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及T-DM1耐药患者中显示活性，但毒性限制了进一步发展。 JSKN003：基于KN026抗体结构，同时识别HER2两个表位，并偶联TOP1i。I/II期数据显示：在既往接受T-DXd治疗患者中仍有疗效；安全性可控；已进入III期研究。 REGN5093-M114：靶向MET两个表位，通过增强MET聚集促进内吞，对MET高表达以及耐药模型均有效。 IMGN151：针对FRα双表位设计，提高低中表达FRα肿瘤中的治疗效果，目前进入临床研究。 ⭐内吞增强型ADC（Internalization-enhanced ADCs） ADC发挥作用需要经历抗原结合、细胞内吞、溶酶体运输以及payload释放等多个步骤。其中，内吞效率是影响药物有效递送的重要因素。因此，提高内吞效率是增强ADC的重要策略。 主要研究方向包括： （1）利用快速内吞受体“劫持”运输 部分肿瘤抗原表达高，但天然内吞能力弱。解决方案是通过增加一个快速内吞受体作为“运输入口”。例如： SORT1/HER2 ADC：利用SORT1快速内吞特点，提高HER2低表达肿瘤递送效率。 SLC3A2/PD-L1 ADC：利用CD98hc促进PD-L1进入溶酶体，提高PD-L1 ADC疗效。 某些ADC可以通过非传统路径增强递送，例如： NOTCH3 ADC利用DLL4介导的trans-endocytosis，使ADC不仅杀伤抗原阳性细胞，也影响邻近细胞。 p38信号激活可以促进EGFR ADC内吞。 此外，ubitaADC策略通过募集膜相关E3泛素连接酶：加速EGFR/HER2泛素化，促进内吞，增强溶酶体运输。动物模型中显示优于传统ADC。（2）引入肽标签增强胞内运输（Introducing peptide tags） 除了通过双抗设计或利用快速内吞受体增强ADC进入细胞外，另一种策略是通过在抗体或抗体片段中引入具有特定功能的肽标签（peptide tags），主动调控ADC的细胞摄取和胞内运输过程。 该策略主要包括： 细胞穿透肽（cell-penetrating peptides, CPPs）：CPPs可以通过增强细胞膜相互作用，提高抗体或ADC的胞内摄取。 溶酶体分选信号肽（lysosomal sorting signals, LSSs）：通过模拟天然膜蛋白运输信号，引导ADC进入溶酶体途径。 此外，肽标签策略也推动了抗体介导靶向降解技术的发展。例如GlueTAC、SignalTAC等平台利用细胞穿透肽和溶酶体运输信号，将抗体靶向分子导入溶酶体，实现膜蛋白或胞外蛋白降解。 因此，肽标签策略本质上是通过人工调控ADC胞内运输路径，提高药物递送效率，为下一代ADC以及抗体介导靶向降解技术提供新的设计思路。 ⭐增强结合能力（Enhanced Binding） 传统抗体主要依靠非共价结合。利用共价结合技术可以增强ADC稳定性。如SuFEx 硫氟交换点击化学，通过在抗体结合区域引入反应基团，使其与靶蛋白形成不可逆共价键。 主要优势： 更强结合； 更长肿瘤滞留时间； 更高胞内递送。 例如：HER2靶向affibody/monobody-PE24偶联物：共价结合率超过72%，细胞摄取提高185%。但是，共价结合不可逆，也可能增加正常组织毒性，因此需要更加精准的肿瘤特异靶点。 ⭐多载荷ADC策略（Payload Combination Strategy） 相比传统单一payload ADC，多载荷ADC有望提高复杂肿瘤环境中的治疗适应能力，但同时也带来了分子设计、生产工艺以及安全性控制方面的新挑战。 双载荷ADC通过同时释放两个不同毒素，主要优势： 克服耐药； 提高杀伤深度； 降低单一毒素剂量。 （1）同机制双载荷，如MMAE+MMAF MMAE：穿透性强；具有旁观者效应；但容易被MDR外排。 MMAF：MDR影响小；但膜通透性低。二者结合可以互补。 （2）不同机制双载荷 TOP1i + 微管抑制剂，例如：MMAE+DXd ，通过同时阻断微管形成和DNA复制，增强疗效。 TOP1i + RNA Pol II抑制剂 KH815：结合exatecan和triptolide。作用：TOP1i造成DNA双链损伤；triptolide抑制RNA合成。目前进入I期临床。 TOP1i + DDR抑制剂 HMBD-802：结合TOP1i和ATR inhibitor。通过阻断DNA损伤修复，提高TOP1i敏感性。 （3）细胞毒payload与免疫调节payload联合 除了传统细胞毒药物之间的组合，多载荷ADC的另一重要方向是将细胞毒payload与免疫调节分子结合，通过同时诱导肿瘤细胞死亡和激活抗肿瘤免疫，实现更强、更持久的治疗效果。 其核心思想是利用ADC精准递送能力，将免疫激活分子选择性释放至肿瘤细胞或肿瘤微环境中，从而避免免疫激动剂系统给药导致的全身毒性。该类免疫增强型ADC可以同时实现： 肿瘤细胞直接杀伤； 免疫细胞募集; T细胞激活； 促进免疫记忆形成。 潜在免疫调节payload包括：STING激动剂；TLR激动剂；CD40激动剂；细胞因子；其他免疫调节小分子。 相比传统系统给药方式，ADC介导的免疫激活策略能够提高肿瘤局部药物浓度，并降低免疫激活导致的系统性毒性。 此外，细胞毒payload与免疫增强payload的联合，也可能改善免疫冷肿瘤微环境，提高免疫治疗响应。 此外，ADC的payload（载荷）并不局限于传统的细胞毒性药物。近年来，多种新型偶联药物形式被不断探索，例如： 抗体-放射性核素偶联物（antibody-radionuclide conjugates, ARC） 抗体偶联细菌毒素（antibody-conjugated bacterial toxins, ATX） 抗体-siRNA偶联物（antibody-siRNA conjugates, AOC） 抗体-细胞偶联物（antibody-cell conjugates, ACC） 降解剂-抗体偶联物（degrader-antibody conjugates, DAC） 这些新型偶联药物有望解决传统治疗方式中存在的靶向性不足以及脱靶毒性较高等问题，展现出广阔的发展前景。 ⭐总结 未来ADC可能不再只是“精准化疗工具”，而成为连接：肿瘤靶向 + 细胞毒杀伤 + 免疫激活的新型免疫治疗平台。ADC研发进入“系统工程时代”随着ADC结构越来越复杂，研发模式也正在发生变化。 一个成功ADC项目需要同时考虑： 靶点生物学：肿瘤表达水平；正常组织分布；内吞效率；抗原脱落；肿瘤异质性。 抗体设计：亲和力优化；内吞增强；肿瘤穿透改善；双特异结构设计；Fc功能调节。 精细化linker：如肿瘤蛋白酶响应linker；pH响应linker；ROS响应linker；双重触发linker。 Payload创新: 未来payload竞争可能成为ADC差异化的重要因素。目前TOP1抑制剂虽然占据主流，但未来可能出现：新型DNA损伤剂,RNA剪接调控剂,NMT抑制剂,PI3K/mTOR抑制剂,RAS通路抑制剂,蛋白降解剂,免疫激动剂。ADC正在从“少数成熟payload竞争”进入“多元化payload生态”。 参考文献： Liu, Xin-tong, Feng Tang, and Wei Huang. "Recent advances in function-enhanced antibody-drug conjugates: Antibody optimization and payload combination." Acta Pharmacologica Sinica (2026): 1-17.