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白介素（Interleukin, IL）家族是免疫系统中的核心调控因子，在调控免疫应答、介导炎症反应、维持组织稳态中发挥关键作用。当这一网络失调时，可导致类风湿关节炎、银屑病、炎症性肠病等多种自身免疫和炎症性疾病。 过去数十年，单克隆抗体一直是白介素靶向治疗的主导力量。2023年，IL-12/23单抗乌司奴单抗（Ustekinumab）全球销售额达108亿美元，IL-17单抗司库奇尤单抗（Secukinumab）也超过50亿美元。这些生物制剂凭借高特异性和长半衰期取得了显著疗效，但其高生产成本和注射给药方式限制了更广泛的应用。 小分子药物能否打破这一格局？ 中国药科大学朱怡萍、何駸頔、卢帅等学者在药学领域权威综述期刊Drug Discovery Today上发表题目为“From Biologics to Small-Molecule Modulators: The Evolving Landscape of Interleukin-Targeted Therapeutics”的综述论文，系统讨论了各个白介素家族成员的生物学功能，介绍了针对白介素的代表性小分子药物，并总结了目前的进展以及开发新的白介素小分子调节剂的未来策略。 一、小分子药物面临的挑战——白介素PPI的固有难题 白介素与其受体的结合属于蛋白-蛋白相互作用（Protein-protein Interaction, PPI），与酶或离子通道等具有明确深腔结合口袋的经典靶点不同，PPI界面通常呈平坦、浅阔的拓扑特征，缺乏适合小分子高亲和力嵌入的结构基础。此外，这些界面往往表现出显著的动态构象变化，部分潜在结合位点仅在特定条件下短暂存在，进一步增加了小分子理性设计的难度。 尽管如此，研究表明PPI界面中存在“热点残基”——少数关键氨基酸贡献了大部分结合自由能，且这些热点往往聚集在界面中心区域，具有疏水性和构象可塑性，其空间范围与小分子作用范围相近。以热点为切入点，用小分子干扰大界面，已成为当前药物化学领域的重要研究方向。 二、主要白介素家族的小分子研究进展 1.IL-1家族：多技术整合驱动多点突破 IL-1家族包含11个成员，呈现显著的功能双向性——IL-1α/β等促炎亚型驱动炎症级联反应，而IL-1Ra、IL-37等则发挥抗炎调节作用。IL-1α和IL-1β通过结合IL-1R1并招募辅助受体IL-1RAcP，激活NF-κB和MAPK通路，是类风湿关节炎、痛风等炎症性疾病的核心驱动因子。IL-33作为组织损伤释放的“警报素”，通过ST2受体介导Th2型免疫应答，与哮喘、炎症性肠病等密切相关。 在靶向IL-1家族的小分子开发方面，基于IL-1β/IL-1R1/IL-1RAcP三元复合物的结构解析，研究者已鉴定出多个分布于IL-1R1和IL-1β上的潜在结合位点。诺华公司采用片段筛选、虚拟筛选、DNA编码化合物库（DEL）和肽发现平台等多技术整合策略，发现了非共价小分子、可逆共价抑制剂和大环肽等多种化学实体。其中，化合物11通过醛基与IL-1β的K103形成可逆共价键，为赖氨酸靶向共价抑制剂的开发提供了新思路。 针对IL-33/ST2轴，研究者聚焦于复合物界面的热点残基，通过虚拟筛选和高通量筛选分别鉴定出结合于IL-33和ST2的小分子抑制剂，其中经结构优化的化合物在移植物抗宿主病动物模型中展现出降低血浆sST2和IFNγ水平的活性。 2.IL-2家族：从拴系技术到片段组装的成功范例 IL-2家族包括IL-2、IL-4、IL-15等成员，它们共享γc受体亚基，但各成员凭借独特的受体组合和表达模式呈现出差异化的生物学功能。IL-2具有独特的浓度依赖性双重功能——低浓度时优先激活Treg细胞以维持免疫耐受，高浓度时则驱动Teff和NK细胞发挥抗肿瘤效应。IL-15通过反式呈递机制与IL-15Rα结合后递呈至NK细胞和CD8⁺T细胞，与类风湿关节炎、多发性硬化等自身免疫疾病密切相关。IL-4则通过I型和II型受体介导Th2型免疫应答，是哮喘等过敏性疾病的关键靶点。 IL-2小分子抑制剂的研发堪称PPI药物开发的经典案例。1997年首个化合物Ro26-4550被报道（活性3 μM），研究者通过拴系技术（Tethering）发现了一个邻近的疏水柔性区域，随后采用片段组装策略获得SP4206（化合物25），将活性提升50倍（IC₅₀=60 nM）。近年来，基于DNA编码化合物库（DEL）筛选获得的新型IL-2抑制剂可特异性占据IL-2的IL-2Rα结合表位，与抗体-细胞因子融合蛋白联用时可实现“按需活化”的精准抗肿瘤策略。 针对IL-15/IL-15Rα界面，研究者利用其盐桥和氢键网络信息，开发了苯基吡唑烯酰胺和苯甲酸衍生物等小分子抑制剂，其中部分化合物能有效抑制IL-15依赖性TNF-α和IL-17的释放。此外，首个靶向IL-15/IL-2Rβ界面的小分子也已见报道。 3.IL-6：药物重定位带来的意外发现 IL-6是一种典型的多效性细胞因子，通过三种不同的信号传导模式发挥作用：经典信号通路（IL-6与膜结合IL-6R结合后招募gp130）、反式信号通路（IL-6与可溶性IL-6R结合后激活任何gp130⁺细胞）和反式呈现（膜结合的IL-6/IL-6R预复合物激活邻近T细胞）。所有通路均汇聚于JAK-STAT3和MAPK信号级联，在自身免疫疾病、慢性炎症和肿瘤恶病质中发挥关键作用。 IL-6小分子抑制剂的开发可追溯至1996年发现的Madindoline A（化合物30），其通过模拟gp130 D1结构域的关键热点残基（IL-6的Trp157和Leu57）实现抑制作用。值得注意的是，通过多配体同时对接（MLSD）技术的药物重定位研究发现，已上市的选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬（化合物34）和巴多昔芬（化合物35）能够竞争性结合gp130界面，抑制IL-6信号传导，效果甚至优于专为IL-6设计的化合物。这一发现为PPI靶点的药物开发提供了“老药新用”的成功范例。 此外，针对卵巢癌开发的gp130小分子抑制剂通过诱导gp130磷酸化和去糖基化抑制STAT3活化，在多种癌细胞系中展现抗增殖活性。基于药效团模型的虚拟筛选和天然产物挖掘（如环氧树脂蟾蜍毒素、白杨素等）也在持续为IL-6小分子抑制剂提供新的化学起点。 4.IL-17：大环与非大环路线的曲折探索 IL-17家族包括IL-17A至IL-17F六个成员，其中IL-17A和IL-17F可通过二硫键形成同源或异源二聚体，主要与IL-17RA/IL-17RC异二聚体结合，激活下游NF-κB和MAPK通路，驱动炎症反应。IL-17通路异常激活与银屑病、强直性脊柱炎等自身免疫疾病密切相关，是当前药物研发的热门靶点。 小分子IL-17抑制剂的开发经历了从大环内酯到非大环的结构演变。早期大环化合物（如Ensemble 159、Pfizer 2/3）通过结合IL-17AA同源二聚体的β-发夹口袋、推开两条单体链来阻断受体结合，虽展现出纳摩尔级亲和力，但口服生物利用度低和合成路线复杂始终是制约因素。 近年来，UCB、DICE、LEO等公司通过系统性结构优化确立了双酰胺类非大环化合物的设计范式。礼来的LY3509754曾进入I期临床但因药物性肝损伤终止；DICE的DC-806完成II期临床后也被放弃，礼来转向推进另一候选分子DC-853。诺华团队通过骨架重构和构象锁定策略，将核心杂环拆解为酰胺连接的噻唑体系，利用分子内S-O相互作用锁定共面构象，在保持活性的同时改善了肝毒性问题。此外，LEO公司的临床候选分子LEO-23实现了100%口服生物利用度。除靶向IL-17AA二聚体中心空腔外，新近发现IL-17A的C末端隐蔽口袋和IL-17RA抑制剂也为这一靶点提供了新的干预策略。 5.IL-8（CXCL8）：变构调控的代表性范例 IL-8（CXCL8）作为典型的ELR⁺CXC趋化因子，通过G蛋白偶联受体CXCR1/CXCR2调控中性粒细胞向炎症部位的定向迁移，在慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病及肿瘤微环境中发挥关键作用。CXCR1和CXCR2虽序列同源性高达78%，但功能存在差异——CXCR2在中性粒细胞趋化和肿瘤血管生成中更为关键，而CXCR1在急性细菌感染和肿瘤相关中性粒细胞浸润中扮演独特角色。 与上述直接靶向PPI界面的策略不同，IL-8的小分子药物走的是变构调控路线。代表性化合物SB225002、Navarixin（SCH527123）和AZD5069均结合在CXCR2的细胞内变构口袋，通过干扰受体与Gαᵢ蛋白的偶联阻断信号传导。其中AZD5069已完成针对COPD、哮喘、胰腺癌等的多项II期临床试验；Navarixin完成了治疗实体瘤和银屑病的II期临床。在双受体调控方面，Repertaxin和Ladarixin通过与CXCR1的跨膜变构腔结合，已进入预防器官移植后功能障碍的III期临床。硼酸类化合物SX-682则表现出CXCR1/2双受体抑制活性，已完成与免疫检查点抑制剂联用的I/II期临床。CXCR1与CXCR2的功能分化提示，开发高选择性抑制剂或双靶向策略可实现差异化的治疗需求。 三、前沿方向：双功能分子与精准降解 除了传统的“占据型”抑制剂，双功能分子正在为白介素靶向药物开辟新的技术维度。 传统PROTAC和分子胶依赖细胞内的泛素-蛋白酶体系统，对于细胞外白介素及其受体并不适用。2020年问世的溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）技术，通过将靶蛋白“拉”入溶酶体降解途径，首次实现了胞外蛋白和单次跨膜蛋白的靶向降解。 2024年，转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs）和肿瘤原位激活型嵌合体（Pro-MPD）等技术相继报道。其中Pro-MPD仅在肿瘤微环境中被蛋白酶激活后，才触发靶蛋白的内化和降解，实现了空间选择性的精准调控。 此外，分子胶策略同样值得关注——通过稳定白介素受体与内源性拮抗剂的结合，或诱导白介素自身异常二聚化，均可间接抑制致病信号通路。不过，目前分子胶的发现尚缺乏系统的理性设计方法，仍带有一定的偶然性。 四、挑战与展望 白介素靶向小分子药物的开发正在从“能否实现”走向“如何优化”的阶段。当前面临的核心挑战包括：PPI界面通常缺乏适合高亲和力结合的深腔口袋，且界面残基具有显著的构象动态性；同一家族成员间序列同源性高，实现选择性区分难度较大；部分潜在结合位点仅在蛋白构象变化时短暂暴露，难以通过常规结构生物学手段捕捉。尽管如此，多条路径正在为这一领域注入新的可能——高通量筛选、虚拟筛选、片段筛选与DEL等技术的多维融合已在IL-1β等靶点验证了其有效性；人工智能驱动的深度学习方法有望显著提升PPI靶点的命中效率与优化速度；新的结合位点发掘（如IL-17A的C末端隐蔽口袋的发现）提示，即使已被广泛研究的靶点仍可能存在未被利用的成药空间；而作用模式从正构抑制向变构调控、从占据型抑制剂向降解型双功能分子的拓展，正在不断拓宽小分子药物的“作战半径”。EGFR靶向药物从西妥昔单抗到奥希替尼的迭代历程已经表明，从抗体到小分子的演进不仅改变了给药方式，更提升了治疗的精准度和可及性。白介素靶向药物正在经历类似的变革。尽管前路仍充满挑战，但随着结构生物学的深入、筛选技术的革新和计算方法的赋能，可以预见，越来越多白介素小分子调节剂将进入临床，为患者提供更多治疗选择。 参考文献 Zhu Y, He Q, Chen Y, Lu T, Lu S. From biologics to small-molecule modulators: the evolving landscape of interleukin-targeted therapeutics. Drug Discov Today. 2026;31(4):104728. DOI: 10.1016/j.drudis.2026.104728 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

银屑病是一种由遗传、免疫及环境因素共同作用的慢性炎症性皮肤病，其特征性病理改变包括表皮过度增生、真皮血管扩张及Th17细胞介导的炎症反应。全球约2%~3%人群受其影响，最常见的银屑病类型为斑块状银屑病，约占所有银屑病患者的80%~90%，其中30%~40%进展为中重度。传统系统治疗药物（如甲氨蝶呤、环孢素）虽可短期控制症状，但存在肝毒性、骨髓抑制等剂量依赖性风险。生物制剂（如TNF-α、IL-17/IL-23抑制剂）虽显著提升了疗效，但其需长期注射给药、成本高昂及潜在感染风险限制了临床应用。 近年来，基于银屑病分子机制研究的突破，口服小分子药物因其靶向性强、给药便捷及生产成本较低等优势，成为研究热点。本文聚焦PDE-4抑制剂、JAK抑制剂、IL-17/IL-23抑制剂等新型口服创新药物，系统综述其作用机制、临床试验进展及局限性，以期为临床决策提供循证依据。 PDE-4抑制剂 PDE-4抑制剂通过选择性抑制PDE-4的活性，减少环磷酸腺苷（cAMP）的降解，从而显著提升细胞内cAMP水平，激活蛋白激酶A（PKA）信号通路，抑制促炎转录因子（如NF-κB、AP-1）的活性，进而下调IL-17、IL-23、TNF-α等关键炎症因子的表达；同时调控免疫细胞功能，抑制Th17细胞分化、减少树突状细胞抗原呈递、增强调节性T细胞（Treg）活性，阻断银屑病核心的IL-23/Th17炎症轴，并间接抑制角质形成细胞过度增殖与异常分化，最终通过多靶点协同作用减轻皮肤炎症、红斑及鳞屑增生，改善银屑病。 01 已上市PDE-4抑制剂 阿普米司特 阿普米司特（apremilast）是首个获批的口服PDE-4抑制剂。 两项关键性III期临床试验(ESTEEM1和ESTEEM2)共纳入1255例中重度斑块状银屑病患者，阿普米司特30mg每日两次组在第16周达到PASI75的患者比例分别为33.1%和28.8%，显著高于安慰剂组的5.3%和5.8%(均P<0.001)。 长期随访显示疗效可持续维持，安全性良好。最常见不良反应为腹泻(17.8%)、恶心(16.6%)和上呼吸道感染(8.4%)，多为轻中度，无需停药即可缓解。 一项回顾性队列研究纳入了来自北美100多家医疗机构的电子健康记录数据，对19995名阿普米司特使用者和19995名甲氨蝶呤使用者进行了1:1倾向评分匹配。结果显示，与甲氨蝶呤相比，阿普米司特显著降低了15%的银屑病关节炎发病风险。此外，研究显示阿普米司特可显著改善外阴银屑病患者的生活质量。 02 研发中PDE-4抑制剂 （1）Orismilast Orismilast是一种新型PDE-4抑制剂，通过选择性抑制PDE-4 B/D亚型调控cAMP信号通路，抑制NF-κB等促炎介质的释放，适用于中重度斑块状银屑病的治疗。 随机双盲安慰剂对照Ⅱb期临床试验（N=202）显示，治疗组第16周PASI评分较基线下降幅度显著优于对照组[-63.7%（58.9～68.5）vs.-17.3%（12.1～22.5）]，PASI75/90应答率分别为47.2%和28.6%（对照组8.1%和2.4%）。安全性分析表明主要不良事件为轻度至中度胃肠道反应（腹泻32.1%，恶心24.7%）及头痛（15.4%），未报告严重治疗相关不良事件。 （2）莫米司特 中国和美药业公司研发的莫米司特（Hemay005）在Ⅲ期临床试验中也取得了积极成果。治疗16周后，治疗组中重度斑块状银屑病患者PASI75达标率达53.6%，持续使用后，达成PASI75的比例进一步提升到70%以上。 特别监测的百余例T-SPOT阳性非活动性结核患者未出现结核复发病例。药物安全性良好，主要不良事件为轻度胃肠道不适。莫米司特有望成为国内首个获批口服PDE-4抑制剂，为银屑病患者提供新选择。 （3）ME3183 日本MeijiSeikaPharma公司开发的ME3183同样表现出优异的疗效和耐受性。 Ⅱ期临床试验显示，ME3183治疗16周后，各剂量组PASI75达标率(52.0%~61.5%)显著高于安慰剂组(14.8%)，不良事件主要为轻度胃肠道反应及头痛。 JAK抑制剂 JAK-STAT通路是重要的细胞内信号转导系统，在银屑病发病机制中扮演关键角色。在患者体内，IL-23、IL-12、IL-22、IFN-γ等促炎细胞因子水平升高，它们与受体结合后激活JAK-STAT通路，导致STAT1、STAT3等转录因子磷酸化并转位至细胞核，促进炎症和角质细胞增殖相关基因表达。 IL-23/Th17轴和IL-12/Th1轴作为银屑病核心发病通路，分别通过Th17细胞分泌IL-17、IL-22和Th1细胞产生IFN-γ，介导炎症和角化过程，均依赖JAK-STAT通路。JAK抑制剂通过竞争性结合JAK1、JAK2、JAK3或TYK2的ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶活性，阻断STAT蛋白磷酸化和核转位，从而抑制促炎因子和角质细胞增殖相关基因表达，调节免疫炎症反应，抑制角化过度。 01 已上市JAK抑制剂 氘可来昔替尼 氘可来昔替尼（deucravacitinib）是由百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）研发的高选择性TYK2变构抑制剂，已获中国、美国及日本等国家药品监管部门批准用于中重度斑块状银屑病治疗。 其Ⅲ期临床试验（POETYK PSO-3）数据显示中国受试者治疗第16周时PASI75应答率达68.8%（vs安慰剂组8.1%）。4年随访的Ⅲ期临床试验共纳入1519例接受氘可来昔替尼治疗的患者，结果显示：不良事件暴露调整发生率随治疗时间延长呈下降或稳定趋势（总体不良事件从1年的229.23/100人年降至4年的131.68/100人年）；持续治疗组（n=513）的疗效指标（PASI90应答率4年维持约47.5%）和生活质量（DLQI 0/1比例4年维持达49.4%）长期稳定。 一项回顾性研究探讨了氘可来昔替尼治疗中重度斑块状银屑病的疗效预测因素。研究纳入2023年1月—2024年2月期间接受治疗的74例患者，治疗16周时，55.4%的患者达到应答标准（sPGA 0/1）。多变量分析显示年龄较高（OR 1.04，95%CI 1.01-1.08）和BMI较低（OR=0.825，95%CI：0.713～0.955）是应答的独立预测因素。 02 研发中JAK抑制剂 （1）TAK-279 TAK-279是武田制药研发的一种口服高选择性TYK2抑制剂，适用于银屑病关节炎及斑块状银屑病等免疫介导性疾病。 一项针对中重度斑块状银屑病的Ⅱ期随机对照试验（N=259）显示，接受TAK-2795mg、15mg及30mg每日1次治疗的受试组，12周时PASI75应答率分别为44%、68%和67%，显著优于安慰剂组（6%）；同时，PASI90（21%/45%/46%）及PASI100（30mg组33%）呈现剂量依赖性改善。安全性分析表明，主要不良事件为感染性事件（含COVID-19）及皮肤反应（痤疮/痤疮样皮炎），未见传统JAK抑制剂相关的泛JAK抑制风险。该药物通过精准靶向TYK2的变构位点，展现了亚型选择性治疗的优势。 （2）TLL-018 TLL-018是一种高选择性TYK2/JAK1双重抑制剂，由杭州高光制药研发。同时抑制TYK2和JAK1可增强药效，且降低JAK2/3抑制相关不良事件风险。 目前一项Ⅱ期临床试验正评估TLL-018治疗中重度斑块状银屑病的疗效和安全性，共纳入120例受试者，随机分为10mg、20mg、40mg TLL-018治疗组和安慰剂组，每日2次给药，疗程12周。 （3）ESK-001 ESK-001是美国Alumis公司开发的高选择性TYK2抑制剂，用于治疗中重度斑块状银屑病。 Ⅱ期临床试验(STRIDE)中，228例患者被随机分为5个剂量组。结果表明，所有剂量组均显著改善，40mg每日2次给药组疗效最佳，PASI75、PASI90和PASI100达成率分别为64.1%、38.5%和15.4%。ESK-001耐受性和安全性良好，未见治疗相关严重不良事件。 （4）杰克替尼 杰克替尼（jaktinib）是苏州泽璟制药自主研发的JAK1/2/3和TYK2抑制剂。 Ⅰ期临床试验显示其在健康志愿者中耐受性良好。目前正在进行一项Ⅱ期临床试验，评估杰克替尼治疗中重度慢性斑块状银屑病的疗效和安全性。该试验共纳入123例受试者，随机分为50mg、75mg、100mg杰克替尼组和安慰剂组，每日2次给药，疗程24周。该试验将提供杰克替尼治疗银屑病的更全面数据。 IL-17抑制剂 IL-17是银屑病的关键效应细胞因子，主要由Th17细胞分泌。IL-17作用于角质形成细胞，促进细胞增殖，并诱导产生抗菌肽、细胞因子和趋化因子，这些因素共同促进了银屑病皮损的形成。从结构上来看，IL-17家族包含6个成员（IL-17A至IL-17F），其中IL-17A和IL-17F与银屑病的信号转导过程密切相关。它们可以形成同源二聚体（IL-17A/IL-17A和IL-17F/IL-17F）以及异源二聚体（IL-17A/F）。 01 研发中IL-17抑制剂 （1）DC-806 DC-806是礼来公司开发的IL-17A小分子抑制剂。 Ⅰ期概念验证研究纳入40例受试者，结果显示800mg DC-806组4周后平均PASI评分显著降低(-43.7%)，优于安慰剂组(-13.3%)。常见不良事件包括头痛、腹部不适和COVID-19感染。 （2）LEO153339 LEO153339是由丹麦制药公司LEO Pharma开发的一种口服IL-17抑制剂。 该药物的安全性和耐受性已经在一项Ⅰ期临床试验中进行了评估，该试验对108名健康人进行了单次升剂量和多次升剂量试验。 IL-23抑制剂 IL-23是主要由活化的巨噬细胞和树突状细胞分泌产生的细胞因子。在银屑病的发病机制中，IL-23处于上游，是银屑病发病的开关。它通过激活Th17细胞产生IL-12、IL-23、IL-17和TNF等促炎细胞因子，导致银屑斑块的形成。以往抑制这一途径的药物通常针对细胞因子的某个亚基（如p19或p40），需要通过静脉或皮下注射给药。目前，研究者正在开发具有类似作用机制的口服小分子药物，以期提供更方便的治疗选择。 JNJ-2113 JNJ-2113是强生公司开发的口服IL-23R拮抗多肽，用于治疗中重度斑块状银屑病。 Ⅱb期试验FRONTIER 1显示，第16周时JNJ-2113达到主要终点PASI75，100mg组PASI100达41%，安慰剂组为0。JNJ-2113耐受性良好，不良事件与安慰剂组相当，最常见为呼吸道感染和高脂血症。目前正开展Ⅲ期临床试验。 TNF抑制剂 TNF在银屑病的发病机制中扮演着核心角色。TNF有两种生物学活性形式：膜结合型（mTNF）和可溶型（sTNF），它们都呈三聚体结构，受体是TNFR1和TNFR2。TNF-α能够诱导角质形成细胞增殖，并与其他细胞因子如IL-17、IL-22、γ干扰素等共同作用，导致银屑病斑块的形成。 SAR441566 SAR441566是赛诺菲公司开发的一种口服TNF-α抑制剂。作为TNFR1信号通路抑制剂，它能扭曲可溶性TNF-α三聚体构象，阻断TNF-α与TNFR1的相互作用，而不影响膜结合TNF-α的信号传导，从而在提高疗效的同时降低感染风险。 Ⅰb期临床试验显示SAR441566在治疗银屑病方面安全性和耐受性良好。 鞘氨醇-1-磷酸受体1 （S1PR1）调节剂S1PR1是一种G蛋白偶联受体，它在调节免疫细胞的迁移和分布中起着关键作用。S1PR1的激活可以减少炎症反应，因此S1PR1调节剂在治疗银屑病等多种炎症性疾病中显示出潜力。 SCD-044 SCD-044是由印度Sun Pharmaceutical公司开发的一种口服S1PR1免疫调节剂，用于治疗银屑病和特应性皮炎。 在Ⅰ期临床试验中，SCD-044显示出减少健康受试者淋巴细胞计数的能力，这是评估S1P1R激动剂疗效的一个替代指标。 腺苷A3受体（A3AR）激动剂 A3AR是一种G蛋白偶联腺苷受体，在炎症性疾病如银屑病、类风湿性关节炎和克罗恩病中，这种受体的表达会增加。当被激活时，它介导NF-κB信号通路的抑制，减少炎症细胞因子如TNF、IL-12、IL-17和IL-23的表达，从而诱导抗炎作用并抑制角质形成细胞的增殖。 Piclidenoson Piclidenoson是以色列Can-Fite BioPharma公司开发的一种口服A3AR激动剂。 2015年进行的一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验纳入293例银屑病患者，随机分为2mg Piclidenoson每日2次给药组和安慰剂组。虽然治疗前12周两组无显著差异，但到第32周时，Piclidenoson组达到PASI50、PASI75、PASI90和PASI100的患者比例分别为63.5%、35.5%、24.7%和10.6%。这表明Piclidenoson对中重度斑块状银屑病有一定疗效，且疗效可能需要较长时间才能完全显现。但仍需要进一步的大规模试验来全面评估其长期疗效和安全性。 微生物制剂 近年来，研究发现全身性炎症性疾病与肠道微生物群的完整性之间存在关联。有研究显示，与健康人群相比，银屑病患者的粪便样本中肠道微生物群的多样性较低。这表明肠道菌群失衡可能引发全身性炎症反应，进而破坏皮肤的正常状态。基于这一发现，口服微生物制剂作为一种新兴治疗策略受到关注。 EDP1815 EDP1815是Evelo Biosciences公司开发的一种口服制剂，其活性成分为灭活的组织普雷沃氏菌。在一项Ⅱ期临床试验中，249例轻中度银屑病患者被随机分配接受3种剂量的EDP1815(1片、4片或10片)或安慰剂，每日1次，持续16周。结果显示，与安慰剂组相比，1片和4片EDP1815组在16周时达到PASI50的患者比例显著更高。 小结 近年来，随着对银屑病免疫发病机制认识的深入，一系列口服创新药物相继研发，为中重度患者带来了新的希望。本文系统综述了银屑病口服药物治疗的最新进展（表1）。 表1 银屑病口服创新药物总结 PDE-4抑制剂通过提高细胞内cAMP水平，抑制NF-κB等促炎转录因子，减少TNF-α、IL-17等炎症因子产生，并调节T细胞分化和树突状细胞功能。JAK抑制剂则阻断细胞因子信号转导，其中新型TYK2选择性抑制剂（如氘可来昔替尼）通过靶向变构位点，保留抑制IL-23/IL-12信号的能力，同时降低传统JAK抑制剂相关风险。口服IL-17/IL-23抑制剂直接靶向银屑病发病的核心效应分子，在源头阻断炎症级联反应。 此外，通过调节S1PR1和A3AR等新靶点，以及补充益生菌改善肠道菌群失衡，也为银屑病的精准治疗提供了新思路。值得注意的是，各信号通路间存在复杂交互网络，如JAK-STAT通路影响PDE-4表达，TNF-α增强IL-23/IL-17轴活性。总体而言，口服创新药物构建了多层次免疫调节网络，但不同药物在免疫抑制程度、代谢特征及适用人群方面存在差异，临床应用应充分考虑个体因素，实现精准治疗。 参考文献： [1]陈书梅,张开忠,李姣,等.银屑病口服创新药物研究进展[J/OL].中国皮肤性病学杂志,1-11[2026-07-15]. 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