Comparison of the time-activity curve (TAC) of the left hemiscrotum with those of the femoral artery and femoral muscle identified three types of scrotal TAC:TAC-1 peaked as rapidly as in the femoral artery; TAC-3, as slowly as in femoral muscle, and TAC-2, intermediate between these. Comparison of TAC of the left hemiscrotum before and after varicocelectomy was done. Testicular biopsy specimens and the effect of varicocelectomy on semen analyses were compared between the types of TAC.

RESULTS:

60 patients were divided into 3 groups: 17 in TAC-1; 13 in TAC-2, and 30 in TAC-3. The TAC of the left scrotum showed the same TAC pattern as the left femoral muscle in each patient after varicocelectomy. Spermatogenesis deteriorated most in biopsy specimens from TAC-2 patients. Semen analysis showed improved total motile sperm counts in 58.8, 69.2 and 26.7% of TAC-1, TAC-2, and TAC-3 patients, respectively.

CONCLUSIONS:

TAC-1 and TAC-2 patients were better candidates for varicocelectomy than TAC-3 patients. The hemodynamics of the internal spermatic veins and pampiniform plexus in TAC-3 patients might be different from those in TAC-1 and TAC-2 patients.

1996-05-01·Archives of pediatrics & adolescent medicine

Efficacy of Topical Anesthesia in Children

Article

作者: Vinci, R J ; Fish, S S

OBJECTIVES:

To compare the efficacy of three formulations of a topical anesthetic solution composed of various concentrations of tetracaine hydrochloride, adrenaline (epinephrine), and cocaine hydrochloride (TAC), and to compare the cost of the topical anesthetic solutions with the cost of lidocaine infiltration.

DESIGN:

Randomized, double-blind clinical trial.

SETTING:

Urban pediatric emergency department.

PARTICIPANTS:

One hundred fifty-six children 3 to 18 years of age and older requiring topical anesthesia for suturing of lacerations.

INTERVENTION:

Children received 3 mL of one of the following study solutions: TAC 1 consisting of 0.5% tetracaine, 1:2000 dilution of adrenaline, 11.8% cocaine; TAC 2 that contained 1% tetracaine, 1:2000 dilution of adrenaline, 4% cocaine; or TAC 3 made up of 1% tetracaine and 4% cocaine, without adrenaline. MEASUREMENTS OR MAIN RESULTS: Patients were randomized to group 1 (n = 49), group 2 (n = 49), or group 3 (n = 58), and received TAC 1, TAC 2, or TAC 3, respectively. Patients in the three study groups were similar for age, gender, anatomic location and length of the laceration, and history of sutures or use of topical anesthesia. Based on the physician assessment of achievement of complete, partial, or no anesthesia, solutions containing 11.8% cocaine (TAC 1) and 4% cocaine with adrenaline (TAC 2) were more likely to produce complete anesthesia than the solution with 4% cocaine without adrenaline (TAC 3) (P < .001, chi 2). This difference was only noted when the laceration involved the face or scalp. A second dose of the TAC 3 solution was more often required to produce anesthesia when compared with the other two study drugs (P < .003, chi 2). The final cost to produce 3 mL of the study drugs, including the vials, was $16.39 for TAC 1, $8.67 for TAC 2, and $8.41 for TAC 3.

CONCLUSIONS:

The application of a TAC solution containing 4% cocaine is as effective as a TAC solution containing 11.8% cocaine. Use of the 4% solution decreases the cost of the agent. Adrenaline is a necessary ingredient in the anesthetic solution.

项与 TAC-003 相关的新闻（医药）

2026-08-18

·诺纳生物 Nona Biosciences

诺纳前沿丨抗体-寡核苷酸偶联物 (AOCs) ：突破肝外递送瓶颈，开启RNA疗法新路径

寡核苷酸药物 (如siRNAs和反义寡核苷酸ASOs) 凭借其高特异性、多样化的作用机制、相对简便的生产工艺以及良好的整体安全性，正迅速成为新一代疗法的核心主力。自2018年以来，siRNA和ASO药物的获批数量显著增加，反映出监管机构对其疗效和安全性的认可，也标志着该领域已步入临床转化的重要收获期[1]。 ▲FDA 批准的寡核苷酸药物 (2018-2025 年) 点击图片放大查看 (图片来源：参考资料[2]) 然而，这类药物的疗效高度依赖于精准、高效的组织特异性递送。脂质纳米颗粒 (LNP) 和GalNAc偶联等递送技术的广泛应用，已在肝靶向递送方面取得突破性进展，并推动了多款siRNA和ASO药物进入临床[2]。但如何将药物有效递送至肝脏以外的靶组织，仍是制约该类药物更广泛应用的关键瓶颈。 ▲寡核苷酸药物工作原理——siRNA与ASO的作用机制为突破这一局限，抗体正越来越多地被用作递送载体，将寡核苷酸疗法精准递送至骨骼肌、心肌、肿瘤和中枢神经系统等肝外组织，由此催生了新型治疗模式——抗体-寡核苷酸偶联物 (AOCs)[3]。尽管 AOCs 仍属新兴领域，目前正在进行中的临床项目不到十项，但不断增长的临床前研发管线，以及寡核苷酸药物和抗体药物各自的成功经验，均预示着AOCs具有长远的发展潜力[2,3]。 AOCs的研发起点可追溯至RNA干扰（RNAi）的奠基性工作。Fire和Mello的工作揭示了细胞如何通过双链RNA自然地沉默特定基因。多年后，Davis及其同事将这一概念转化为临床应用，证明了全身给药的siRNA能在人体内实现治疗性基因沉默[4,5]。另一项关键技术突破来自基因泰克公司开发的THIOMAB™平台，该平台实现了寡核苷酸与抗体的位点特异性偶联。上述进展共同奠定了抗体-寡核苷酸偶联物 (AOCs) 的基础——AOCs是一种能够将高度选择性的组织靶向能力与精确的RNA调控相结合的治疗方式。如今，该领域正接近一个重要的里程碑：Avidity Biosciences 的 AOC 1001 有望成为首个获批的 AOC 药物。与此同时，多个后续候选药物也已进入临床开发。这一领域正从概念设想加速走向临床应用[3]。 ▲ 部分进入临床阶段的AOC候选药物 (图片来源：参考资料[3]) 随着AOC领域逐步走向成熟，一个明显的趋势正在显现：AOC正从罕见肌肉疾病向覆盖更广泛患者群体的慢性病延伸，包括心血管疾病、肿瘤及神经退行性疾病。代表性项目包括Avidity Biosciences开发的AOC 1072和AOC 1086 (用于心肌病治疗)、Tallac Therapeutics开发的TAC-001/TAC-002/TAC-003 (肿瘤项目) 以及Denali Therapeutics的寡核苷酸运输载体 (OTV™) 平台 (用于阿尔茨海默病的OTV:MAPT和OTV:CH2项目，以及帕金森病的OTV:LF3项目)［3］。 ▲ 临床前 AOC 管线适应症分布 (图片来源：参考资料[3]) 随着适应症版图不断拓宽，靶点选择逐渐成为决定AOC成败的核心要素之一。尽管最终治疗效果由寡核苷酸载荷决定，但AOC的整体表现很大程度上取决于递送靶点的选择。理想的受体应具备以下特征：在目标组织高表达、具备高效的内吞能力、以及有利的胞内转运特性。更重要的是，受体介导的摄取必须能将载荷有效递送至基因沉默发挥作用的功能区室。 TfR1：AOC赛道中的主导靶点在目前已探索的众多受体中，转铁蛋白受体1 (TfR1) 遥遥领先。约 89% 的临床及临床前 AOC 候选药物采用靶向TfR1的抗体，使其成为该领域迄今为止最常用的靶点[3]。这一主导地位并非偶然。TfR1兼具多项理想属性：作为细胞铁摄取的主要受体，它在多种代谢活跃的细胞表面高表达，便于抗体结合；同时，TfR1经由明确的网格蛋白介导途径持续进行内吞，并可通过再循环回到细胞表面[6,7]。这些特性使抗体结合后能实现持久、高效的内化，为递送治疗载荷提供了天然通道。 TfR1在骨骼肌和心肌中的高表达，使其成为解决横纹肌递送难题的理想靶标。利用TfR1介导的摄取，AOCs在肌肉组织中的蓄积和基因沉默活性远超未偶联的裸寡核苷酸[8]。正因如此，针对强直性肌营养不良1型和杜氏肌营养不良等疾病的研发快速推进，这两类适应症合计约占当前AOC临床和临床前管线的44%。 TfR1的应用潜力远不止于肌肉组织。在构成血脑屏障（BBB）的脑内皮细胞上，同样存在该受体的表达。过去多年，TfR1一直作为分子穿梭载体，被用于将治疗药物递送入中枢神经系统。如今，利用这一转运机制来攻克神经系统和神经退行性疾病，正受到越来越多的关注——因为跨越血脑屏障依然是这类疾病治疗的最大障碍之一[3]。尽管当前临床阶段最成熟的AOC仍以肌肉疾病为主，但TfR1递送系统未来有望为脑部和脊髓疾病的基因沉默疗法提供新的可能。在肿瘤领域，TfR1同样展现出巨大潜力。快速增殖的肿瘤细胞对铁的需求增加，其TfR1表达水平往往高于正常组织TfR1[7]。基于这一生物学特征，靶向TfR1的抗体药物偶联物 (ADC) 和纳米递送系统已历经多年研究[9,10]。同样的思路可用于AOC，通过TfR1实现siRNA和ASO对肿瘤的选择性递送，从而为既往“不可成药”的致癌靶点开辟新的治疗路径。多元化靶点探索尽管TfR1已成为AOC领域首选的递送靶点，但这一策略也存在一定的局限。首先，TfR1在多种健康组织中广泛表达，可能在一定程度上削弱组织选择性。此外，已有研究揭示，抗体亲和力的优化需格外谨慎——亲和力过高或低均可能影响受体结合、胞内转运及载荷释放之间的平衡[11,12,13]。因此，研发人员正积极探索其他受体靶点，以提升组织特异性和递送效率。例如，Tallac Therapeutics在其肿瘤靶向AOC项目中，已采用CD22、SIRPα和Nectin-4等受体 [3]。在血脑屏障递送领域，研究人员同样在评估其他受体系统及双特异性穿梭载体，以期在提升疗效的同时兼顾安全性。近期基于血脑屏障转转胞吞模型的研究进一步表明，TfR1与CD98hc双靶向策略可能具有协同优势，预示未来的递送平台或将超越单一受体策略[14]。作为新兴治疗模式，AOCs尽管临床进展令人鼓舞，但要充分发挥潜力，仍面临若干关键技术挑战。寡核苷酸有效载荷对抗体特性的影响与ADC中常用的疏水性小分子有效载荷不同，寡核苷酸是相对较大且带高电荷的大分子，其引入会显著改变抗体载体的理化性质[3]。根据有效载荷化学类型、偶联方式和寡核苷酸载量的不同，AOC可能表现出流体动力学半径增大、药代动力学改变、可生产性降低，或与蛋白质和组织间的非特异性相互作用增强等问题。其中，硫代磷酸酯修饰的ASO尤为突出——这类ASO已知能与多种血浆和细胞蛋白结合 [1,15,16]。因此，AOC通常需要经过大量的工程改造，以维持抗体的结合活性、保障良好的生物分布，并确保生产和储存过程中的稳定性。位点特异性偶联技术、优化的连接子结构以及可控的寡核苷酸与抗体比例，正成为应对这些挑战的关键工具。它们共同保障了AOC药物的均一性、稳定性和疗效一致性[15,16]。内体逃逸：持续存在的递送瓶颈受体介导的内吞并不等于治疗的成功。内化后，大多数AOCs进入内体-溶酶体运输途径，其中相当一部分寡核苷酸有效载荷被滞留在内体中，最终可能被降解。多项研究表明，仅有少部分内化分子能够成功逃逸至细胞质或细胞核中，从而与靶标RNA结合。因此，内体逃逸被广泛认为是限制细胞内递送效率的最主要障碍之一[3,8,16]。 ▲ 装载ASO的AOC与未偶联ASO进入细胞后命运及作用机制比较（左半: AOC; 右半: 裸ASO） (图片来源：参考资料[16]) 为突破这一瓶颈，研究人员正从受体选择、胞内释放、内体逃逸及促进有效转运的连接子设计等多个层面同步推进。未来AOC技术的突破，将有赖于对细胞内转运机制的更深入认识[16,17]。抗体-寡核苷酸偶联物 (AOCs) 正迅速成为攻克肝外递送这一长期难题的最具潜力的技术路径之一。尽管该领域的第一波发展以TfR1靶向的罕见肌肉疾病项目为主，但其应用版图已迅速扩展至心血管疾病、肿瘤和神经退行性疾病等领域。递送靶点的选择、偶联技术的优化、胞内运输效率和内体逃逸能力的改善，将是充分释放这一治疗模式潜力的关键所在。随着上述挑战逐步得到解决，AOC有望将RNA疗法的覆盖范围从肝脏扩展至全身，为众多长期缺乏有效治疗手段的疾病打开新的局面。随着AOCs技术的不断发展，抗体载体的选择和工程改造仍是决定治疗成败的关键因素之一。除组织靶向和胞内递送外，抗体的分子形式、可开发性及免疫原性特征同样影响AOC候选药物的临床表现。诺纳生物专有的Harbour Mice®平台能够生成全人源抗体为偶联药物的开发提供了独特优势。由于这些抗体序列完成来自人源，有助于降低免疫原性和抗药抗体 (ADA) 产生的风险。抗药抗体的产生可能影响药物暴露量、疗效及长期治疗的可持续性。除常规IgG抗体外，Harbour Mice®平台还能生成全人源重链抗体 (HCAb) 及其对应的VH结构域。这些结构紧凑的全人源结合片段为设计下一代靶向治疗药物提供了极大的灵活性，尤其适合构建多特异性形式和复杂递送系统。对于AOCs等新兴疗法而言，全人源VH结构域在保持良好开发特性的同时，为组织靶向性、受体结合和有效载荷递送提供了新的可能。其小尺寸和模块化特性也为构建双特异性乃至多特异性抗体-寡核苷酸偶联物创造了条件，可通过同时靶向多个受体，增强组织选择性或突破胞内递送屏障。从第一代TfR1靶向疗法向更为多元的递送平台演进，拥有多样化的全人源抗体和VH结构域将是推动创新的重要基础。诺纳生物的抗体发现技术平台能够有力支撑下一代AOCs、双特异性偶联物及其他先进靶向疗法的开发，助力充分释放RNA药物的治疗潜力。相关资源：识别下方二维码，详细了解诺纳生物助力AOCs创新开发的相关资料。参考资料 [1] Stanley T. Crooke, Xue-Hai Liang, Brenda F. Baker, et al. Antisense technology: A review. JBC Reviews, 2021. [2] Danah AlShaer, Othman Al Musaimi, Fernando Albericio, et al. 2025 FDA TIDES (Peptides and Oligonucleotides) Harvest. Pharmaceuticals, 2026. [3] Meng Li, Hongxin An, Jialing Zhang, et al. Advances in the pharmaceutical development of antibody-oligonucleotide conjugates. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2025. [4] Andrew Fire, SiQun Xu, Mary K. Montgomery, et al. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature, 1998. [5] Mark E. Davis, Jonathan E. Zuckerman, Chung Hang J. Choi, et al. Evidence of RNAi in humans from systemically administered siRNA via targeted nanoparticles. Nature, 2010. [6] Xuefei Fu, Yuan Feng, Zhendong Wu, et al. Transferrin receptor 1: an emerging therapeutic target in cancer beyond iron metabolism. Cancer Cell International, 2026. [7] Pierre Candelaria, Lai Sum Leoh, Manuel Penichet, et al. Antibodies Targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1) as Direct Anti-cancer Agents. Front. Immunol., 2021. [8] Barbora Malecova, Rob S Burke, Michael Cochran, et al. Targeted tissue delivery of RNA therapeutics using antibody–oligonucleotide conjugates (AOCs). Nucleic Acids Research, 2023. [9] Tingting Ji, Zhaoyun Zong, Ningyuan Gong, et al. Development of a Human IgG1 Monoclonal Antibody Targeting Transferrin Receptor 1 for Antitumor Drug Delivery. Antibodies, 2026. [10] Tracy R. Daniels, Ezequiel Bernabeu, José A. Rodríguez, et al. The transferrin receptor and the targeted delivery of therapeutic agents against cancer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, 2012. [11] Arsalan S Haqqani, Kasandra Belanger, Danica Stanimirovic. Receptor-mediated transcytosis for brain delivery of therapeutics: receptor classes and criteria. Front. Drug Deliv., 2024. [12] Wandong Zhang, Qing Yan Liu, Arsalan S. Haqqani, et al. Differential expression of receptors mediating receptor-mediated transcytosis (RMT) in brain microvessels, brain parenchyma and peripheral tissues of the mouse and the human. Fluids and Barriers of the CNS, 2020. [13] William M. Pardridge. Receptor-mediated drug delivery of bispecific therapeutic antibodies through the blood-brain barrier. Front. Drug Deliv, 2023. [14] Tatjana Sela, Tamara Wirth, Annika Sommer, et al. Impact of ASO conjugation and receptor binding affinity on intracellular transport of mono- and bispecific TfR- and CD98-BrainshuttleTM variants. MAbs. 2026. [15] Julien Dugal-Tessier, Srinath Thirumalairajan, Nareshkumar Jain. Antibody-Oligonucleotide Conjugates: A Twist to Antibody-Drug Conjugates. J. Clin. Med. 2021. [16] Chen-Hsu Yu, Summer Y Y Ha, Zhiqiang An, et al. Antibody-oligonucleotide conjugates: an emerging modality for precision RNA therapeutics. Antibody Therapeutics, 2026. [17] Yuqian Li, Xinlin Liu, Fuyuan Zhang, et al. Antibody-oligonucleotide conjugates: design principles, intracellular delivery, and translational opportunities. Journal of Hematology & Oncology, 2026. 关于诺纳生物诺纳生物是一家全球性生物技术公司，致力于通过前沿技术平台与一体化解决方案推动生物药领域的创新。公司以 “从Idea到IND”（I to I®）为框架支撑，为合作伙伴提供从早期创意、临床前研究，到 IND 申报的全流程支持，涵盖靶点验证、抗体发现及临床前研究的各个环节。诺纳生物专有的Harbour Mice®技术平台可生成经典抗体（H2L2）和仅重链（HCAb）形式的全人源单克隆抗体。其中，HCAb Harbour Mice®是全球首个经过临床验证的全人源仅重链抗体技术平台。该平台具有高度多样化的应用潜力，可将全人源VHH单域抗体作为“即插即用”模块，广泛应用于双特异性抗体、多特异性抗体、CAR-T细胞疗法、抗体偶联药物（ADC），以及mRNA疗法等领域。通过整合Harbour Mice®平台、单B细胞筛选技术、NonaCarFxTM（基于CAR功能的文库筛选平台）、Hu-mAtrIxTM（人工智能驱动的药物发现平台）、Modalities-on-DemandTM（新一代药物分子类型解决方案），以及端到端的临床前药物开发服务，诺纳生物致力于在全球范围内推动新一代变革性药物的开发。更多资讯，请访问：www.nonabio.com 商务合作：BD@nonabio.com 媒体问询：PR@nonabio.com

2026-03-07

·科学研读社

乳腺癌治疗：新一代偶联药物（XDCs）发展与耐药性突围（上）

抗体-药物偶联物（ADCs）虽然革新了乳腺癌（BC）的治疗格局，但耐药性问题严重限制了其长期疗效。随着ADC技术的成熟及对其内在局限性的深入理解，更广泛的药物偶联物（XDCs）正在兴起，标志着靶向偶联治疗的新时代。本文将系统阐述ADC耐药的关键分子机制，并重点分析了五类进入临床试验的新兴药物偶联物：降解剂-抗体偶联物（DACs）、抗体-寡核苷酸偶联物（AOCs）、免疫刺激抗体偶联物（ISACs）、小分子-药物偶联物（SMDCs）及肽-药物偶联物（PDCs）。为您解析这些新型药物的结构特征、抗肿瘤机制及其在绕过ADC常见耐药途径方面的独特优势。挑战与困境：ADC在乳腺癌治疗中的耐药机制尽管ADCs（如T-DM1和T-DXd）通过结合单克隆抗体的靶向性与强效细胞毒药物的杀伤力，在乳腺癌治疗中取得了显著成功，但原发性或获得性耐药仍是临床应用的主要障碍。ADC的作用机制涉及三个关键步骤：抗原识别、细胞内化及有效载荷释放。任何一个环节的失效都可能导致治疗失败。 1. 抗原-抗体相关耐药抗原表达的下调或缺失是核心耐药机制。HER2表达下调：在HER2阳性乳腺癌中，曲妥珠单抗或帕妥珠单抗的治疗可能导致HER2下调。研究显示，T-DM1疗效降低与HER2膜表达减少及核转位有关。抗原表位屏蔽：肿瘤坏死因子α诱导的粘蛋白4（MUC4）上调会屏蔽HER2表位，阻碍ADC内化及抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。TROP2变异：在三阴性乳腺癌（TNBC）中，TROP2的缺失、突变（如TROP2 T256R错义突变）或异常亚细胞定位，会阻碍抗体结合，导致戈沙妥珠单抗（SG）耐药。 2. 抗原表达异质性肿瘤内部的抗原表达具有高度异质性。例如，HER2阳性乳腺癌组织中可能混杂着HER2阴性细胞群。这种异质性导致即使大部分敏感细胞被清除，残留的阴性细胞仍会成为复发的根源。研究发现，HER2异质性高的患者在T-DM1联合帕妥珠单抗治疗后，局部区域进展风险更高。 3. 药物递送与代谢障碍内吞作用受损：内吞相关蛋白（如Endophilin A2、Caveolin-1）的异常表达或功能障碍会显著降低药物内化效率。缺氧条件下Caveolin-1的转位会阻碍T-DM1与HER2的结合。药物外排泵过表达： P-糖蛋白（P-gp/MDR1）和ABCG2等外排泵的上调，会将药物泵出细胞外，降低细胞内药物浓度。例如，T-DM1耐药细胞中常观察到MDR1表达增加。溶酶体功能受损： ADC依赖溶酶体酸性环境和酶切作用释放有效载荷。溶酶体pH值升高（如V-ATPase活性降低）或关键转运蛋白（如SLC46A3）的缺失，会阻碍药物代谢和释放。 4. 旁路信号通路激活肿瘤细胞可通过激活替代信号通路来绕过靶点抑制。EGFR补偿：T-DM1耐药细胞可能通过上调EGFR表达来维持增殖信号。 PI3K/AKT通路异常：PTEN缺失导致的PI3K/AKT通路持续激活，是T-DM1耐药的常见原因。 ROR1代偿：T-DM1治疗可能诱导ROR1受体酪氨酸激酶样孤儿受体1的表达，激活Yes1相关转录调节因子，导致耐药。表1：已获批准的ADCs药物（截止2025.11）进化与革新：从ADC到下一代药物偶联物（XDCs）为了克服上述局限，药物研发正从传统的ADC向更广泛的“XDCs”转变。这些新型偶联物保留了ADC的靶向递送概念，但通过引入多样化的有效载荷（如降解剂、寡核苷酸、免疫激动剂）或创新的载体（如肽、小分子），赋予了药物全新的抗肿瘤机制。 1. 基于有效载荷创新的偶联物这类药物利用抗体作为载体，递送非传统细胞毒性的生物活性分子。降解剂-抗体偶联物（DACs）： DACs是靶向蛋白降解与抗体工程结合的产物。其有效载荷为PROTAC或分子胶，而非传统细胞毒药物。DACs进入细胞后，在溶酶体中 linker 被切割，释放出的降解剂与E3泛素连接酶结合，形成三元复合物，诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解。优势：可靶向“不可成药”蛋白（如转录因子），通过催化降解机制克服突变耐药，且具有长效抑制效应。进展： ORM-5029（靶向HER2/GSPT1）曾进入I期临床，虽因安全性问题终止，但其后续分子ORM-6151正在血液瘤中评估；针对ERα的DAC也在研发中。抗体-寡核苷酸偶联物（AOCs）： AOCs利用抗体将siRNA、反义寡核苷酸（ASO）或microRNA递送至细胞核或胞质，实现基因沉默。机制：通过RNA诱导沉默复合体（RISC）降解特定mRNA，或通过RNase H1介导的切割抑制致癌基因表达。进展： TAC-001（CD22抗体-TLR9激动剂）和TAC-003（Nectin-4抗体-TLR9激动剂）正在临床试验中，旨在激活B细胞免疫反应或克服免疫检查点抑制剂耐药。免疫刺激抗体偶联物（ISACs）： ISACs旨在将免疫激动剂（如TLR7/8或STING激动剂）精准递送至肿瘤微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。机制：抗体介导内化后，激动剂在溶酶体释放，激活抗原呈递细胞（APC），促进T细胞浸润和免疫记忆形成。挑战：临床开发面临挑战，如SBT6050（TLR8激动剂）和BDC-1001（TLR7/8激动剂）在I/II期试验中客观缓解率（ORR）较低（分别为7%和2.5%），且存在狭窄的治疗窗口和系统性毒性问题。XMT-2056（STING激动剂）也曾因安全性问题被临床搁置。 2. 基于载体创新的偶联物当抗体载体因分子量大、穿透力差或免疫原性受限时，SMDCs和PDCs提供了高效的替代策略。小分子-药物偶联物（SMDCs）： SMDCs利用小分子配体（<0.5 kDa）作为靶向头，具有极高的组织穿透力。优势：分子量低（<5 kDa），能穿透致密的肿瘤基质；可通过非内吞途径（如被动扩散、主动转运）进入细胞；免疫原性低。进展：VIP236（靶向avβ3整合素）在三阴性乳腺癌模型中显示出对脑转移和肺转移的抑制作用；QBS72S（靶向LAT1）正在探索治疗乳腺癌脑转移。肽-药物偶联物（PDCs）： PDCs使用靶向肽（2-20 kDa）替代抗体，兼具高穿透性和特异性。机制：利用细胞穿透肽（CPPs）或细胞靶向肽（CTPs）递送细胞毒药物。进展：ANG1005（Angiopep-2-紫杉醇）利用低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）介导的转胞吞作用，穿透血脑屏障，正在III期临床试验中评估治疗乳腺癌脑转移的疗效；CBP-1008（双靶向PDC）在I期试验中显示出可控的安全性和抗肿瘤活性。表2：临床在研的新型偶联药物（XDCs）后接下文：乳腺癌治疗：新一代偶联药物（XDCs）发展与耐药性突围（下）

抗体药物偶联物多肽偶联药物

2024-01-28

·动脉网

10亿美元上市公司管理班底共同创业，这一次押注AOC药物

2023年11月，Tallac Therapeutics（以下简称“Tallac”）在SITC 2023大会上公开了公司的AOC药物——TAC-001（由强效TLR9激动剂与CD22抗体结合而成）的首个临床数据，这也是系统给药TLR9激动剂抗体共轭物(TRAAC)激活B细胞以驱动抗肿瘤免疫反应的首个临床数据。Tallac成立于2018年，是一家位于旧金山湾区的私营生物制药公司。2023年8月，Tallac宣布获得由Horizon Technology Finance提供1500万美元债权融资。此前在2020年，公司完成总额为6200万美元的A轮融资，投资方包括venBio Partners、Morningside Venture、Lightstone Ventures、经纬中国和MRL Ventures Fund。投资者图谱（图源：Tallac官网）上市公司ALX原班底，既是资方又是受资企业Tallac的初创团队拥有平均超20年的药物开发经验，团队成员包括万虹、Corey Goodman、Jaume Pons和Curt Bradshaw。除Curt Bradshaw外，其它三人的职业生涯具有共性，那便是此前均任职过辉瑞以及上市生物制药公司ALX Oncology（以下简称为“ALX”）——市值超十亿美元，而且后两者还于A轮投资方venBio Partners和Lightstone Ventures公司任要职。万虹是Tallac的总裁、首席执行官兼董事，具有哈佛大学学士学位，是加州大学伯克利分校的博士。她也是专注探索CD47（肿瘤细胞高表达的跨膜蛋白）治疗血液瘤和实体瘤的生物制药公司ALX的创始管理层成员和首席科学官，带领团队推进了ALX148这一同类最佳髓系检查点抑制剂在多种肿瘤适应症中的应用。在此之前，万虹于辉瑞和惠氏研究院任要职，承担早期开发和战略执行任务。万虹（图源：Tallac官网）Corey Goodman具有科学家、教育家和企业家的三重身份。他曾担任加州大学圣地亚哥分校Helen Hay Whitney 博士后研究员、斯坦福大学生物学教授和长达25年的加州大学伯克利分校神经生物学讲座教授，发表论文超200篇。同时，他也获诸多荣誉，包括Alan T. Waterman奖、加拿大Gairdner生物医学奖、发育生物学March-of-Dimes奖、Reeve-Irvine研究奖章和都柏林三一学院道森遗传学奖等。他与他人共同创办了八家生物技术公司，Exelixis是第一家。在任职Renovis期间，Goodman作为总裁兼首席执行官领导企业发展成为上市公司，直至被Evotec收购。此外，他曾担任辉瑞生物治疗和生物创新中心的总裁兼创始人；是ALX董事会的执行主席；也是A轮投资方venBio Partners的管理合伙人。Corey Goodman（图源：Axonis Therapeutics官网）Jaume Pons是巴塞罗那自治大学分子与细胞生物学的博士，也是Fremanezumab的研发者，该抗体已于2018年获得FDA批准。此外，他还将另外两种抗体推进至后期临床开发阶段，并将另外九种抗体推进到多治疗领域的人体试验中。2007年至2015年，他曾担任辉瑞子公司Rinat Neuroscience Corporation的首席科学官。同时，在2009年至2015年，还兼任辉瑞全球研发领导团队高级副总裁和辉瑞生物治疗首席技术官。自2015年4月以来，Jaume Pons一直担任ALX Oncology的总裁、首席执行官和董事会成员，同时在A轮投资方Lightstone Ventures和venBio Partners任要职。Jaume Pons（图源：venBio官网）在生物制药研发和产品商业转化阶段都展现出过人能力的三人再次在Tallac 联手，Tallac 的产品从临床到上市后的发展路径值得期待。T-CpG全身给药，实现靶向免疫激活在抗癌领域，尽管检查点抑制剂和CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法取得了成功，但还是有部分患者已经产生耐药性或者甚至从开始就对这些疗法没有反馈。这两种疗法的适用范围受限，无数生物技术公司试图寻找第三种路径，其中利用天然性和适应性免疫反应的新型疗法成为部分公司努力的方向。基于此，Tallac开发了一种新型Toll样受体（TLR）激动剂抗体偶联物平台(TRAAC)。多功能免疫激活平台通过全身给药提供强效的TLR9激动剂（T-CpG），以实现靶向免疫激活，可以诱导机体产生天然性和适应性免疫反应，达到治疗多种恶性肿瘤的目的。TLR通路在对入侵病原体发起强有力的先天性免疫反应以及适应性免疫中发挥着至关重要的作用。TLR9就是一种关键的细胞内TLR，广泛存在于B淋巴细胞和髓系细胞等免疫细胞群中，经激动剂刺激后方可产生抗肿瘤细胞因子和激活免疫。也就是说，当TLR9信号通路激活免疫细胞时，它既可以直接杀伤肿瘤细胞，又可以帮助适应性免疫（T细胞）有效地杀伤肿瘤细胞。合成的CpG寡核苷酸是强效的TLR9激动剂，能模拟激活先天免疫靶点TLR9的细菌指纹（bacterial fingerprints），通过TLR9信号激活抗肿瘤细胞因子产生并激活免疫系统。在临床上，已经通过向黑色素瘤患者瘤内注射CpG分子，证明了TLR9激活治疗癌症的潜力。TRAAC采用特定位点偶联，可精确控制偶联T-CpG （TLR9 激动剂）的位置和数量，反过来又能对偶联活性进行微调。选择适当的细胞靶点和抗体，再与T-CpG连接，便可以激活全身或局部肿瘤微环境中的特定免疫细胞群。TRAAC作用机制图（图源：Tallac官网）最快管线进入临床1/2期，已公布1期数据基于TRAAC平台，Tallac开发出多条药物管线，TAC-001是其中进展最快的一条。药物管线图（图源：Tallac官网）TAC-001是一种全身给药的TRAAC分子，由强效TLR9激动剂与CD22抗体结合而成，旨在选择性地激活B细胞以驱动抗肿瘤免疫反应。2022年7月，Tallac宣布TAC-001针对晚期实体瘤患者的1/2期研究已经完成了首例给药。2023年11月，Tallac首次公布了TAC-001在实体瘤患者中的1期临床安全性和有效性数据。在晚期或转移性实体瘤患者中的初步安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD)中展示的研究结果表明，单药TAC-001（0.1至3毫克/千克）耐受性良好，表现出与其提出的MOA（Mechansim of Action）一致的药效学活性，并产生了初步的临床活性，患者获得了持久稳定的疾病（≥6个月）和RECIST1.1标准（临床研究中衡量实体肿瘤对治疗反应的标准方法）的部分应答。这些临床数据证明，以B细胞为靶点并激活B细胞的TLR9免疫激动剂的全身用药耐受性总体良好，诱导的免疫激活与临床前研究一致。此外，公司研发的TAC-003已经完成了临床前测试，包括在猴身上进行的探索性毒理学研究，被选为公司的第三个临床候选药物。临床前数据表明，其能触发TLR9信号，诱导强大的免疫细胞激活（髓系细胞和树突状细胞活化、吞噬、细胞因子产生和淋巴细胞活化等），从而产生天然性和适应性免疫，达到强大的单药抗肿瘤疗效。TAC-003由T-CpG与新型Nectin-4靶向抗体偶联组成，Nectin-4是一种癌症相关抗原，在许多实体瘤类型中过度表达，但在正常组织中表达有限。与恩福单抗维多汀相比，TAC-003单药治疗可在不同Nectin-4表达程度的肿瘤（包括抗PD-1难治性肿瘤）中产生更为持久的治疗效果。平台技术剑指AOC蓝海，国内布局较少Tallac未来的项目可能会包含更多具有不同靶点的抗体、连接子和CpG有效载荷。核酸药物被视为药物研发的“第三次浪潮”，作为其中之一的寡核苷酸药物自然也被“寄予厚望”。寡核苷酸种类众多，包括反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、CpG寡核苷酸和核酸适配体(Aptamer)等。其拥有程序化设计的优势，但也具有细胞外稳定性低和难以进入靶细胞等劣势。而将其应用于偶联药物中，使用单克隆抗体作为载体来突破原有限制，可以有效弥补劣势，扩大适用范围。与ADC等其它偶联药物相比，AOC利用抗体将寡核苷酸递送至特定细胞或组织，可以减少治疗所需要的用药量并解决靶向寡核苷酸递送问题。与传统的小核酸疗法相比，AOC具有更好的药代动力学特性和更具特异性的生物分布。AOC将成熟的单克隆抗体(mAb)技术与寡核苷酸疗法的精确性和效力相结合，一个靶点的抗体（或Fab片段）结合不同的核酸药物可以治疗不同的疾病，具有多治疗领域的广阔市场潜力。首个进入临床的AOC药物为Avidity Biosciences（NASDAQ:RNA）的AOC1001,全球在研AOC的公司除Tallac Therapeutics外，还包括Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics和Denali Therapeutics等。国内布局此领域的药企较少，迦进生物是国内首批从事AOC研发的公司之一。在研AOC药物（图源：Nature Reviews Drug Discovery）近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

并购高管变更

100 项与 TAC-003 相关的药物交易

登录后查看更多信息