Leadingtac Pharmaceutical (Shaoxing) Co., Ltd.

蛋白降解靶向嵌合体靶向治疗炎症免疫性疾病研究进展 来源 《医药导报》 2026年6月 第45卷第6期 作者 徐茹，朱蕾 中国医学科学院基础医学研究所， 北京协和医学院基础学院药理系 摘要 炎症免疫性疾病发病机制复杂且病程迁延，现有治疗方法存在疗效有限、靶向特异性不足及耐受性欠佳等。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）通过介导泛素⁃蛋白酶体系统特异性降解靶蛋白，为突破传统治疗瓶颈提供新策略。该文旨在系统梳理PROTAC技术在炎症免疫性疾病中的研究进展，重点阐述其对JAK⁃STAT通路、BTK、IRAK、RIPK2等关键信号通路及HDAC、Keap1等表观遗传与氧化应激调控因子的靶向干预机制，并进一步探讨该技术在临床转化过程中面临的挑战、优化策略及未来发展方向。 关键词 蛋白降解靶向嵌合体；靶向治疗；炎症免疫性疾病 _ 正文 _ 炎症免疫性疾病病因复杂、病程迁延，以免疫系统的异常激活与调节失衡为核心病理特征，易造成组织损伤与器官功能障碍[1]。目前临床一线治疗以非甾体抗炎药、糖皮质激素和免疫抑制剂等传统药物为主，虽可在一定程度上控制症状，但难以实现长期缓解，且常伴随明显毒副作用[2]。近年来，生物制剂与小分子靶向药显著提高治疗的精准性，但仍存在靶点覆盖有限、易产生耐药性以及无法彻底清除致病蛋白等局限[3⁃4]。因此，开发能够高效、精准调控关键致病蛋白并克服现有治疗策略瓶颈的新技术，已成为该领域的迫切需求。蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis⁃targeting chimera，PROTAC）作为近年来药物研发领域的新兴技术，凭借其独特的蛋白质降解机制，为炎症免疫性疾病治疗提供了全新策略，已成为该领域的研究热点。笔者在本文对PROTAC技术在炎症免疫性疾病中研究进行综述，报道如下。 1 PROTAC技术基础 PROTAC分子由靶蛋白（protein of interest，POI）配体、连接子和E3泛素连接酶配体三部分构成，通过招募泛素⁃蛋白酶体系统（ubiquitin⁃proteasome system，UPS），诱导特定POI发生泛素化修饰并被降解[5⁃6]。与传统小分子抑制剂仅短暂阻断蛋白功能的“占据驱动”模式不同，PROTAC以“事件驱动”机制实现POI的催化性降解，可在低剂量下发挥更持久的药效，并具备克服耐药性和靶向“不可成药”蛋白的潜力。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 PROTAC在炎症免疫性疾病中的靶向干预机制 在炎症免疫性疾病中，多种关键信号分子的异常积累与持续激活是驱动疾病发生、发展的核心机制。PROTAC技术凭借其独特的作用机制，能够高效、特异性地降解致病蛋白，突破传统小分子抑制剂仅抑制蛋白活性的局限，从根源清除异常致病蛋白，从而精准调控免疫应答、阻断异常炎症信号传导，为炎症免疫性疾病的靶向治疗开辟具有临床转化前景的干预路径。 当前，针对炎症免疫领域的核心致病靶点，相关研究已围绕从经典信号通路、表观遗传调控到细胞应激防御这一主线，开发多款PROTAC分子，具体干预策略涵盖Janus激酶（Janus kinase，JAK）⁃信号转导子和转录活化子（signal transducer and activator of tranion，STAT）通路、布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）、白细胞介素⁃1受体相关激酶（interleukin⁃1 receptor⁃associated kinase，IRAK）、受体相互作用蛋白激酶2（receptor interacting protein kinase 2，RIPK2）、环磷酸鸟苷⁃腺苷合成酶（cyclic GMP⁃AMP synthase，cGAS）及其下游接头蛋白干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）、细胞周期蛋白依赖性激酶9（cyclin⁃dependent kinase 9，CDK9）、组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）、p300/CBP相关因子（p300/CBP⁃associated factor，PCAF）/通用调控非阻遏蛋白5（general control nonderepressible 5，GCN5）及Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（kelch⁃like ECH⁃associated protein 1，Keap1）等靶点，见表1。 3 PROTAC在炎症免疫性疾病中的研究进展 3.1 靶向JAK⁃STAT的PROTAC JAK⁃STAT信号通路是细胞因子信号转导的核心枢纽，当JAK激酶被胞外细胞因子信号激活后，会诱导STAT的磷酸化与核转位，从而调控靶基因的转录[7]。自2011年美国食品药品管理局（FDA）批准首个JAK抑制剂鲁索利替尼上市以来，JAK抑制剂已在自身免疫性疾病、炎症性疾病及癌症领域得到广泛应用。但它们多数为可逆性抑制，且存在亚型选择性不足的问题，可能导致骨髓抑制和感染风险增加等脱靶毒性[8]。在此背景下，能够直接降解POI的PROTAC技术为精准调控JAK⁃STAT通路提供新策略。 迄今，靶向JAK的PROTAC均处于临床前研究阶段。2020年，SHAH等[9]首次报道靶向JAK1与JAK2的PROTAC分子，通过分子设计与理化性质优化，获得可在细胞水平有效降解JAK1/2的活性分子，为后续JAK⁃PROTAC的合理设计与开发奠定重要基础。随后，研究者针对特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）开发JAK1/JAK2降解剂JAPT。在细胞水平，JAPT能够有效降解M1型巨噬细胞中的JAK1和JAK2，抑制下游STAT1和STAT3活化，进而减少IL⁃4、IL⁃13和IL⁃33等多种AD关键细胞因子表达；在AD小鼠模型中，局部应用JAPT展现出优于传统JAK抑制剂鲁索利替尼的治疗效果[10]。近期，LI等[11]设计并合成了可用于炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）治疗的JAK1/2降解剂A8，其在IBD小鼠模型中可阻断JAK/STAT3信号通路，显著减轻炎症反应与结肠组织损伤。 3.2 靶向BTK的PROTAC 除JAK⁃STAT通路外，靶向BTK的PROTAC研发也取得重要进展。BTK作为B细胞受体信号通路中的关键调控因子，不仅参与B细胞恶性肿瘤的发生发展，也在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）及慢性自发性荨麻疹等多种自身免疫疾病的炎症信号传导中发挥核心作用[14]。传统BTK抑制剂（如伊布替尼）虽已在临床上取得一定成效，但其作用依赖于持续占据靶点活性位点，临床应用中面临获得性耐药和脱靶毒性等挑战。 近年来，靶向BTK的PROTAC技术在基础研究与临床转化领域均取得显著进展。在临床前研究中，TQ⁃3959通过引入新型苯并异噁唑CRBN（cereblon）配体，表现出极高的降解效力[半数降解浓度（50% degradation concentration，DC50）=0.4nmol·L⁃1]与良好的生物利用度（在小鼠模型中达58%），为PROTAC的口服给药提供重要参考[15]。此外，PROTAC分子L18I在SLE小鼠模型中能够有效降低血清抗双链DNA抗体与抗核抗体水平，并显著减轻肾脏免疫复合物沉积与组织损伤，展现出治疗潜力[16]。在临床转化方面，百济神州开发的BGB⁃16673作为口服BTK靶向PROTAC分子[17]，已于2025年6月启动针对成人慢性自发性荨麻疹的Ib期临床试验，标志着该类PRO⁃TAC分子在自身免疫疾病领域迈入临床探索新阶段。 3.3 靶向IRAK的PROTAC IRAK家族主要包括I⁃RAK1、IRAK2、IRAK3（又称IRAK⁃M）及IRAK4。该家族成员通过介导髓样分化因子88（myeloid differentia⁃tion factor88，MyD88）依赖的信号通路，激活下游核因子κB（nuclear factor⁃κB，NF⁃κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK），进而调控炎症因子的产生，参与炎症反应与免疫应答的调控过程[18]。其中，IRAK4作为通路中的核心激酶，其过度激活被证实与多种炎症免疫性疾病直接相关，成为重要的治疗靶点[19]。近年来，针对IRAK4的小分子抑制剂虽已进入临床试验，但存在靶点选择性不足、疗效有限等问题[20]，而PROTAC技术的出现为实现高效靶向IRAK4提供了新策略。与IRAK4不同，IRAK3作为家族中的“假激酶”（无激酶活性），主要通过其蛋白结构相关的非催化机制传导信号，最近研究证实其可能是骨关节炎的潜在治疗靶点[21]，尽管靶向IRAK3的PROTAC研究起步较晚，但其独特的调控机制同样具有重要研究价值。 3.3.1 靶向IRAK4的PROTAC 在靶向IRAK4的PROTAC研发初期，研究人员通过系统性优化连接子结构和配体结合位点，成功获得一系列具有纳摩尔级降解效率的PROTAC分子，DC50范围为151~7420nmol·L⁃1。这些分子不仅证实通过PROTAC策略降解IRAK4的可行性，也初步展现出优于传统抑制剂的抗炎活性[22⁃23]。在此基础上，Kymera Therapeutics公司和赛诺菲公司联合开发的KT⁃474（PROTAC I⁃RAK4degrader⁃7，KYM⁃001）成为全球首个进入I期临床试验的IRAK4靶向PROTAC，结果显示其具有较好的药动学数据，可实现IRAK4的持续降解，并展现出对AD及化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS）的初步疗效，但研究中观察到无症状性QTcF延长，提示需关注其心脏安全性[20，24]。KT⁃474曾被推进至Ⅱ期临床研究阶段[25]，但为进一步提升降解效力与安全性，研发企业停止KT⁃474的进一步开发，并研发新一代降解剂———KT⁃485（SAR447971），其在临床前研究中表现出更高的降解能力和改善的安全性特征，预计将于2026年进入临床试验[26]。 与此同时，中国创新药企业也积极布局该领域，多域生物的HPB⁃143[27]、领泰生物的LT⁃002⁃158[19]及百济神州的BGB⁃45035[28]等多个IRAK4靶向PRO⁃TAC分子已相继进入临床阶段，初步数据均提示良好的安全性和显著的IRAK4降解能力，逐步形成全球多中心竞争的研发格局。 3.3.2 靶向IRAK3的PROTAC 由于IRAK3蛋白空间构型特殊（活性口袋不完整）且缺乏激酶活性，传统小分子抑制剂难以有效调控其功能，而PROTAC技术则为其靶向降解提供新策略。尽管针对IRAK3的PROTAC研究起步较晚，但已取得重要进展。DE⁃GORCE等[29]在研究IRAK4的过程中，意外发现一系列可特异性结合IRAK3的小分子化合物，他们通过与IRAK3结合亲和力等指标，最终选择顺式吡咯并三嗪作为IRAK3配体，并分别与E3连接酶CRBN和VHL（von hippel⁃lindau protein）通过连接子相连，成功构建出两种PROTAC分子。在THP⁃1细胞中，这两种分子对IRAK3的DC50分别为52和2nmol·L⁃1，最大降解水平（maximum degradation level，Dmax）分别达74%和98%，显示出良好的降解效果。另一方面，ROWLEY等[30]基于IRAK3在树突状细胞中介导IL⁃12生成的作用，开发出以克里唑替尼为IRAK3配体、并招募VHL连接酶的PROTAC分子D⁃1。该分子不仅可高效降解IRAK3（DC50=94nmol·L⁃1，Dmax=95%），还能显著上调IL⁃12p的水平，证明降解IRAK3在免疫应答调节中的潜在应用价值。 3.4 靶向RIPK2的PROTAC 上述系列工作从早期高效降解PROTAC分子的发现、成药性的优化突破、到精准递送策略的创新，不仅完善了靶向RIPK2的PROTAC分子设计思路，更为该技术从基础研究向临床转化应用奠定基础。 3.5 靶向cGAS⁃STING的PROTAC cGAS⁃STING信号通路，是机体感知胞质DNA并启动先天免疫应答的核心途径。该通路在抗病毒防御和抗肿瘤免疫中扮演着关键角色，但其异常激活会引发慢性炎症与免疫紊乱[37]。 在靶向该通路的PROTAC开发中，针对上游传感器cGAS的研究取得显著进展。其中，TH35表现突出，在THP⁃1和RAW264.7细胞中以低微摩尔浓度（DC50分别为0.9和4.6μmol·L⁃1）高效降解cGAS（Dmax>90%）。在小鼠溃疡性结肠炎模型中，TH35显著缓解小鼠体重减轻、肠道黏膜炎症及组织损伤，其疗效优于传统药物5⁃氨基水杨酸及cGAS抑制剂G140，展现出良好的治疗潜力[38]。 相较之下，靶向STING的PROTAC开发挑战更大。早期分子如SP23[39]和SD02[40]降解效力有限或药动学性质不理想。后续优化的化合物P8虽能将降解途径拓展至溶酶体，并在顺铂诱导的急性肾损伤模型中显示出肾脏保护作用，但其降解效率（DC50=2.58μmol·L⁃1）仍有进一步提升空间[41]。 3.6 靶向CDK9的PROTAC CDK9通过形成P⁃TE⁃Fb复合物调控RNA聚合酶Ⅱ的转录延伸，在肿瘤细胞增殖、抗凋亡以及炎症信号通路的激活中均扮演关键角色，其功能异常不仅与肿瘤发生发展密切相关[42]，同时也涉及骨关节炎、糖尿病肾病和内毒素血症等多种炎症性疾病。目前，靶向CDK9的PROTAC研究主要聚焦于肿瘤领域，仅有PO⁃8被用于抗炎方面的研究，且已展现出显著的抗炎活性。在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型和急性肺损伤小鼠模型中，PO⁃8不仅能有效降低CDK9蛋白水平，还可通过阻断JAK2⁃STAT3信号通路显著抑制促炎介质产生。尤为重要的是，与母体抑制剂iC⁃DK9相比，PO⁃8表现出更优的安全性和更宽的治疗窗口，凸显PROTAC策略在实现高效低毒炎症治疗中的优势[43]。 3.7 靶向HDAC的PROTAC HDAC作为调控染色质重塑和基因表达的关键酶家族，通过催化组蛋白及非组蛋白的去乙酰化修饰，广泛参与免疫细胞活化、分化及炎症因子产生的表观遗传调控。该家族包含18个成员，其中I类HDAC1、2、3与Ⅱb类HDAC6在炎症反应与免疫应答中发挥重要作用[44]。具体而言，I类HDACs（如HDAC3）可直接促进NF⁃κB p65的表达，驱动哮喘、慢性阻塞性肺疾病等的炎症级联反应[45]；HDAC6则通过调控NF⁃κB等信号通路，影响炎症因子释放，与RA等自身免疫性疾病的发生发展密切相关。鉴于传统泛HDAC抑制剂存在亚型选择性差、造血抑制及胃肠道毒性等局限性，近年来发展的亚型选择性HDAC⁃PROTAC技术为实现精准免疫干预提供了新途径。 在HDAC亚型选择性PROTAC的研发中，多项研究已取得重要进展。CAO等[46]基于邻氨基苯胺类I类HDAC抑制剂与CRBN配体泊马度胺，构建系列HDAC靶向降解剂。其中代表性分子HD⁃TAC7可高效诱导HDAC3降解（DC50=0.32μmol·L⁃1），但其介导的HDAC3下调并未引起抗炎细胞因子IL⁃10表达的上调，提示其调控机制可能存在复杂性或细胞类型依赖性。为提升降解效率并增强抗炎效应，该团队进一步开发出新型基于VHLE3连接酶的HDAC3降解剂P7，该分子在THP⁃1细胞中表现出优异的降解活性（DC50=0.6nmol·L⁃1，Dmax≈90%），并能显著增加IL⁃10表达，同时在LPS和干扰素（interferon，IFN）⁃γ刺激的人原代巨噬细胞中有效抑制M1型极化及促炎细胞因子分泌，显示出良好的抗炎潜力[47]。在HDAC双亚型降解剂研发方面，XIAO等[48]开发出新型HDAC3/8双降解剂YX968，其对HDAC3和HDAC8的DC50分别为1.7和6.1nmol·L⁃1，并可在MDA⁃MB⁃231细胞中通过剂量依赖性方式诱导caspase⁃3切割，激活凋亡通路，提示其在肿瘤免疫调控中具有潜在应用价值。 针对HDAC6的PROTAC研发同样取得重要进展，CAO等[49]将靛玉红衍生的HDAC6抑制剂与CRBN配体偶联，成功构建了低细胞毒性的PROTAC分子14a，该化合物在K562细胞中可有效降解HDAC6（DC50=108.9nmol·L⁃1），且在动物模型中显著抑制NLRP3炎性小体活化。值得注意的是，近期研究报道一种新型高选择性HDAC6靶向PROTAC分子22f，其对HDAC6的DC50低至13.4nmol·L⁃1，不仅显著抑制NLRP3炎性小体活化，还可缓解小鼠结肠炎模型的症状和组织病理学损伤，为IBD等疾病的精准干预提供新思路[50]。 3.8 靶向PCAF/GCN5的PROTAC PCAF/GCN5作为高度同源的组蛋白乙酰转移酶，是调控免疫反应的关键表观遗传蛋白。研究表明，PCAF和GCN5通过调控H3K18和H3K9的乙酰化水平，影响NF⁃κB和TBK1等关键免疫信号分子的活性及下游通路激活，进而调控炎症相关基因的转录表达。在巨噬细胞中，PCAF缺失可显著削弱LPS刺激后的细胞因子产生能力；在LPS诱导的小鼠急性肾损伤模型中，PCAF通过增加H3K18的乙酰化水平促进炎症因子的转录表达，提示靶向降解PCAF/GCN5可能具有抗炎治疗潜力[51⁃53]。目前已有研究成功构建靶向PCAF/GCN5的PROTAC分子GSK983，其在THP⁃1细胞中对PCAF和GCN5的DC50分别是1.5和3nmol·L⁃1。该团队进一步优化获得GSK699，不仅能够高效降解PCAF和GCN5，还可显著抑制LPS刺激的巨噬细胞和树突状细胞中多种细胞因子和趋化因子的产生，展现出良好的抗炎活性。 3.9 靶向Keap1的PROTAC Keap1⁃核因子E2相关因子2（nuclear factor E2⁃related factor 2，Nrf2）信号通路是细胞氧化应激调控的核心。生理状态下，Keap1结合并介导Nrf2泛素化降解，维持氧化还原平衡；氧化应激时，Keap1构象改变使Nrf2解离并核转位，结合抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）启动防御基因表达。传统干预Keap1⁃Nrf2通路的策略主要依赖于小分子抑制剂来竞争性阻断Keap1⁃Nrf2相互作用，虽具抗氧化抗炎作用，但存在持续激活Nrf2的潜在风险，且其占据驱动的作用模式效力有限[56⁃57]。 针对传统小分子抑制剂的上述局限性，靶向Keap1的PROTAC技术为Keap1⁃Nrf2通路的精准、高效干预提供全新方向。CRBN依赖型PROTAC分子SD2267在HepG2（DC50=8.1nmol·L⁃1，Dmax=82.3%）、AML12（DC50=16.8nmol·L⁃1，Dmax=76.5%）细胞中均能高效降解Keap1，进而激活Nrf2下游靶基因表达并减少活性氧积累；在对乙酰氨基酚诱导的小鼠肝损伤模型中，SD2267通过降解肝脏Keap1蛋白展现出显著的肝保护作用。在另一项针对非酒精性脂肪肝病的研究中，PROTAC分子I⁃d在AML12细胞中表现出良好的降解效能（DC50=0.21μmol·L⁃1），并通过激活Nrf2/ARE通路减轻氧化应激；在高脂饮食诱导的小鼠模型中，I⁃d有效改善肝脂肪变性、炎症及纤维化等核心病理特征。此外，WANG等开创性设计了基于肽的PROTAC策略。他们将Keap1结合基序ETGE与细胞穿透肽hPP10融合，构建出嵌合肽KKP1。该肽能够有效进入大鼠肝星状细胞细胞降解Keap1，既激活Nrf2/ARE通路抑制TNF⁃α和IL⁃1β等促炎细胞因子，又抑制肝星状细胞活化及纤维化标志物表达，兼具抗炎与抗纤维化潜力。 4 PROTAC技术在临床转化中面临的挑战 目前，靶向STAT6、BTK、IRAK4等炎症免疫核心靶点的PROTAC药物已相继进入临床试验阶段，标志着该技术正从基础研究迈向临床转化。此外，ITK[61]、SHP2[62]、H⁃PGDS[63]、BRD4[64]和MIF[65]等靶点的PROTAC研究虽仍以肿瘤适应证为主，但其积累的分子设计及降解策略，为未来拓展至炎症免疫性疾病提供了坚实基础。 尽管前景广阔，PROTAC技术的临床转化仍面临多重挑战。其一，多数PROTAC候选分子存在药代动力学特性不佳的问题，如分子量较大导致口服生物利用度低、组织靶向性差，部分分子半衰期较短、可能限制其长效抗炎调控的临床优势；其二，E3连接酶的组织特异性表达可能限制其应用广度，目前常用的CRBN、VHL连接酶在正常组织中也有较高表达，可能导致靶点的非特异性降解，带来潜在毒性风险；其三，炎症免疫性疾病多为慢性疾病，需充分评估靶点长期降解可能带来的潜在毒性。 5 优化策略与发展方向 针对上述挑战，当前研究正围绕以下方向展开深入探索，以期突破临床转化瓶颈：在分子设计层面，开发分子量更小的分子胶类PROTAC或优化现有PRO⁃TAC分子结构以降低分子量，从而改善口服生物利用度与组织穿透性，此外，利用PROTAC前药实现时空精准调控；在递送策略层面，抗体⁃PROTAC偶联物可通过抗体介导的主动靶向实现组织特异性递送，有望解决E3连接酶广谱表达带来的非靶组织降解风险；在连接酶拓展层面，挖掘组织特异性E3连接酶及其相应配体，是实现精准降解的关键路径；在治疗策略层面，PROTAC与免疫抑制剂、小分子抑制剂或生物制剂的协同应用，可能在克服耐药、增强疗效方面产生叠加效应，为复杂炎症免疫性疾病提供多维度干预方案。 6 结论与展望 PROTAC技术凭借其催化降解特性与事件驱动的药理作用，在干预传统“不可成药”靶点和实现长效免疫调控方面展现出显著优势，为突破炎症免疫性疾病现有治疗瓶颈提供全新范式。随着分子设计创新、递送技术突破及临床数据的持续积累，PROTAC技术有望从单一靶点降解的“精准打击”升级为多维度调控的“系统干预”，最终为炎症免疫性疾病的治疗范式带来革命性变革。 参考文献 详见 《医药导报》 2026年6月 第45卷第6期 免责声明返回搜狐，查看更多

2026年5月，全球首款PROTAC药物vepdegestrant获FDA批准上市，靶向蛋白降解（TPD）正式从"概念验证"迈入"商业化兑现"时代。然而对绝大多数创新药研发团队而言，PROTAC与分子胶项目仍是"高难度副本"：三元复合物测不准、DC50做不实、口服成药性反复翻车。本文从研发团队的真实痛点切入，系统拆解TPD临床前评价的关键技术与决策逻辑。一、技术原理与科学背景：为什么TPD是"事件驱动"的范式革命理解TPD研发的痛点，先要理解它与传统小分子抑制剂的根本差异。传统药物研发遵循"占位驱动"（occupancy-driven）逻辑：小分子必须长时间、高亲和力地占据靶蛋白的活性口袋，才能阻断其功能。这一模式天然依赖"可成药口袋"的存在——据公开文献统计，人类基因组编码的约2万种蛋白中，仅约15%具备传统意义上的可成药性，大量支架蛋白、转录因子、骨架蛋白长期被视为"不可成药"靶点。泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）是细胞自身的"蛋白回收流水线"：E1泛素激活酶、E2泛素结合酶与E3泛素连接酶级联协作，给待清除蛋白贴上多聚泛素链标签，随后由26S蛋白酶体识别并降解。TPD技术的本质，是"劫持"这套天然机器为药物所用。PROTAC（proteolysis-targeting chimera，蛋白水解靶向嵌合体）分子由三部分共价连接而成：结合靶蛋白（POI）的配体、招募E3连接酶的配体，以及连接两者的linker。它像一座"分子桥"，把靶蛋白与E3连接酶拉到一起，诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解。这一机制带来三个改变游戏规则的属性。其一是"事件驱动"（event-driven）而非占位驱动：PROTAC只需瞬时促成"靶蛋白-PROTAC-E3"三元复合物形成，完成一次泛素化标记后即可解离，去催化下一轮降解——一个PROTAC分子理论上可以反复利用，实现亚化学计量的催化式降解，这也是低剂量起效的分子基础。其二是不依赖活性口袋：只要靶蛋白表面存在可供配体结合的位点，无论该位点是否有催化功能，都可能被降解，"不可成药"靶点由此被打开。其三是消除蛋白全部功能：抑制剂只能阻断酶的催化活性，而降解剂同时清除靶蛋白的支架功能与非酶学功能，这对克服耐药具有独特意义。与PROTAC的"双头理性设计"不同，分子胶（molecular glue）是单一小分子（分子量通常约500 Da），通过诱导、稳定或增强靶蛋白与E3连接酶之间原本不存在或微弱的蛋白-蛋白相互作用（PPI）来实现降解。来那度胺（lenalidomide）等免疫调节酰亚胺类药物（IMiDs）是最经典的先例：它们结合E3连接酶CRBN的底物受体cereblon后，改变其底物识别谱，促使转录因子IKZF1/IKZF3被泛素化降解——这一机制直到上市多年后才被阐明。分子胶分子量小、口服生物利用度高、成药性好，但作用机制隐蔽、构效关系难以预测，发现严重依赖表型筛选与蛋白质组学回溯，设计难度甚至高于PROTAC。值得注意的是，三元复合物的形成并非简单的"1+1=2"。结构生物学研究提出了协同性（cooperativity，α）概念：PROTAC介导下，靶蛋白与E3连接酶之间会产生额外的蛋白-蛋白相互作用，使三元复合物的稳定性显著高于两个二元相互作用的简单叠加。α>1为正协同，是高效降解剂的重要特征；α<1则提示构象不匹配。同时，当PROTAC浓度过高时，大量二元复合物（PROTAC-靶蛋白、PROTAC-E3）会竞争性地阻碍三元复合物形成，导致降解效率反而下降——即钩子效应（hook effect），剂量-效应曲线呈钟形。这两个概念贯穿TPD临床前评价的始终，也是绝大多数研发痛点的理论根源。图1 泛素-蛋白酶体系统与PROTAC催化式降解循环示意二、关键技术平台详解：从研发痛点倒推评价体系TPD项目的失败 rarely 发生在"分子设计不出来"，而多发生在"评价数据支撑不了决策"。以下按研发团队最高频的四类痛点，逐一拆解对应的评价技术与质量控制要点。痛点一：E3连接酶选择面窄，配体与可用性评价缺位人体内有600余种E3泛素连接酶，但当前进入临床的TPD分子几乎全部押注CRBN与VHL两家。E3选择的直接后果是组织分布受限（VHL在部分肿瘤中低表达）、耐药机制单一（CRBN突变或下调即导致耐药），以及适应症天花板明显。对研发团队而言，E3评价的核心问题有三个：目标疾病组织中哪些E3真实表达且丰度足够？候选E3的配体是否存在、亲和力几何？靶蛋白与该E3能否形成有正协同性的三元复合物？回答这些问题需要组合技术。TR-FRET（时间分辨荧光共振能量转移）可高通量测定配体与E3或靶蛋白的二元亲和力；SPR（表面等离子共振）进一步给出结合动力学参数kon/koff/KD与停留时间（residence time）——业内实践表明，三元复合物停留时间在5-30分钟区间的分子往往表现出更优的降解效率，停留时间过短（远小于2分钟）来不及完成泛素化标记，过长则可能"锁死"E3、降低催化周转。据公开信息，国内一体化临床前CRO如爱思益普（ICE Bioscience）已建立以700余种高质量重组蛋白（含350余种激酶及CRBN等E3连接酶）为基础的靶点与配体评价资源库，覆盖KRAS及其突变体、VAV1、BTK、BRD4、STAT6、IKZF1、GSPT1等TPD热门靶点，并配套TR-FRET、SPR（Biacore 8K）等二元/三元互作检测能力，这类蛋白资源的批次一致性是评价数据可重复的前提。痛点二：三元复合物"测不准"——协同性与hook effect的定量表征三元复合物是TPD研发的"阿基米德支点"，但它也是最难测准的环节。二元亲和力漂亮、细胞降解却一塌糊涂的项目，问题多半出在这里。主流表征手段各有分工：光谱位移法（Spectral Shift，SPS）无需标记、不干扰分子构象，可真实反映PROTAC与E3及三元复合物的结合亲和力与协同性；HTRF通过供体/受体荧光团的空间邻近定量复合物形成，适合高通量筛选，典型剂量-反应曲线呈钟形，可同时读出组装效率与hook effect区间；SPR则补足动力学维度。据爱思益普官网披露的技术实践，其TPD平台即整合SPS、HTRF与SPR三种技术进行三元复合物表征，并曾在STAT6降解剂项目中实现pM级亲和力的调控验证。给研发团队的实操建议是：不要只看"三元复合物是否形成"的定性结论，而要同时拿到三个定量指标——组装效率（ternary complex formation efficiency）、协同系数α与hook effect拐点浓度。组装效率低于30%的分子，后续优化空间有限；α显著大于1的分子，往往能用更低剂量实现同等Dmax；hook effect拐点则直接决定体内给药窗口的设计。图2 三元复合物形成的钟形剂量-反应曲线与hook effect示意痛点三：DC50/Dmax与降解动力学"做不实"DC50（半数降解浓度）与Dmax（最大降解深度）是TPD项目的"硬通货"，但这两个数字的可信度高度依赖检测方法学。Western Blot是金标准，特异性强，但通量低、耗时长（从制样到定量通常需2天）、半定量；HiBiT报告基因系统通过CRISPR将11个氨基酸的小标签敲入内源靶蛋白位点，与LgBiT互补重构荧光素酶，可实现活细胞实时、定量、高通量的降解监测，检测周期约3小时、灵敏度可达pM级，但依赖基因编辑细胞系的构建质量。此外还有基于LI-COR Odyssey双色红外成像的In-Cell Western（ICW）、全自动毛细管电泳免疫检测（JESS/Simple Western）等中间方案。方法学选择的对比如下表：比方法更重要的是"动力学视角"。DC50只是降解曲线上的一个静态点，研发团队还应关注降解速率（degradation rate）、达到Dmax所需时间、以及洗脱后的蛋白恢复动力学——恢复慢的靶蛋白支持更低的给药频率。此外必须区分"真降解"与"假信号"：理想的TPD分子应满足细胞活性IC50显著低于DC50（例如相差一个数量级），否则药效可能来自非特异性细胞毒性而非靶向降解。据公开技术资料，国内已有平台通过HiBiT敲入细胞系（如STAT6 HiBiT A549、Jurkat STAT6 HiBiT-KI、BRD4 HiBiT等）与Western Blot/ICW/JESS形成互补验证体系，并配套DIA定量蛋白质组学（Orbitrap Exploris 480等平台）与TurboID邻近标记技术做脱靶全景分析——在BRD4降解剂项目实践中，蛋白质组学曾发现候选分子对CBP/p300的非预期降解，经结构修饰后选择性提升至95%以上。图3 TPD临床前评价的方法学层次：从分子互作到体内药效痛点四：透膜性与PK评价——PROTAC的"阿喀琉斯之踵"PROTAC分子量通常在700-1200 Da，全面突破Lipinski类药五规则的边界，溶解度低、透膜性差、代谢稳定性复杂是常态。许多团队习惯于"先把活性做上去，再回头改成药性"，结果往往是活性优异的候选物卡在口服暴露上推倒重来。更稳妥的策略是把透膜与PK评价前置：体外用PAMPA或Caco-2模型快速分级透膜性，用动力学/热力学溶解度、血浆蛋白结合率、肝微粒体稳定性与CYP代谢表型勾勒ADME轮廓；体内则用针对大分子量化合物的LC-MS/MS生物分析方法（优化蛋白沉淀、固相萃取前处理与SRM监测模式）获得可靠的血药浓度-时间曲线。据公开信息，爱思益普等国内CRO已建立PROTAC专属的体外ADME与体内PK评价体系，并将特应性皮炎、哮喘、肠炎等体内药理模型与DMPK数据联动，形成"体外优化-体内验证"的闭环，这类一体化设计对缩短TPD项目研发周期的价值正在被更多团队认可。三、应用场景与研发痛点案例：四个"翻车现场"的复盘场景一：口服成药性差——活性与暴露的跷跷板某BTK降解剂项目的典型路径是：linker加长则三元复合物协同性上升、DC50改善，但分子量与氢键供体数同步攀升，口服生物利用度跳水；linker缩短则PK改善、降解活性受损。破局点不在于"二选一"，而在于把三元复合物表征数据与ADME数据放进同一个SAR矩阵中联合优化——协同性高的分子允许牺牲部分二元亲和力换取理化性质改善。这一"活性-成药性联合优化"思维，是TPD项目区别于传统小分子项目管理的核心差异。场景二：E3选择受限——从"唯CRBN/VHL"到新E3开拓当前临床管线对CRBN/VHL的高度依赖，本质上是E3配体资源与评价体系的匮乏。行业内正在两条路线上破局：一是开发新E3（如DCAF16、RNF114、KEAP1等）的共价或变构配体；二是针对特定组织高表达的E3设计组织选择性降解剂，以拓宽治疗窗。对研发团队而言，新E3项目的第一个决策节点不是合成，而是验证"靶蛋白-新E3"组合在目标细胞中的降解可行性——这要求CRISPR敲除/敲入、内源表达水平的复合物检测与蛋白质组学底物发现能力先行。分子胶的底物发现尤其依赖DIA蛋白质组学高通量回溯，这也是为什么底物发现平台成为分子胶公司的核心资产。场景三：耐药机制——降解剂自己的"耐药魔咒"TPD常被宣传为"克服耐药的利器"，这在针对激酶抑制剂耐药突变（如BTK C481S、AR LBD突变）时确实成立——降解剂结合位点可避开突变热点，或直接清除突变蛋白。但TPD自身也会耐药：基因组学研究已在临床样本中观察到CRBN、VHL及泛素化通路组分的突变或下调导致的获得性耐药。研发层面的应对包括：在临床前即检测目标肿瘤模型的E3表达基线、设计可切换E3的备选分子、以及用蛋白质组学监测长期给药后降解通路组分的表达漂移。场景四：临床转化——从vepdegestrant看评价数据包的分量2025年5月，Arvinas与辉瑞宣布III期VERITAC-2研究达到主要终点：口服ER降解剂vepdegestrant（ARV-471）在ESR1突变、ER+/HER2-晚期乳腺癌中较氟维司群显著改善无进展生存期；同年6月递交NDA、8月获FDA受理；2026年5月1日，FDA正式批准vepdegestrant（商品名Veppanu）上市，成为全球首款获批的PROTAC药物。这一里程碑验证了TPD的临床与监管可行性，同时也抬高了后来者的数据门槛——监管与临床界对"降解深度-药效-安全窗"证据链的要求已全面看齐传统新药。据行业统计，截至2026年初全球已有40余款PROTAC候选分子处于临床试验阶段，其中vepdegestrant、百济神州的BTK降解剂catadegbrutinib（BGB-16673）与百时美施贵宝的AR降解剂gridegalutamide（BMS-986365）三款已进入III期；Kymera的IRAK4降解剂KT-474与STAT6降解剂KT-621、百济神州的IRAK4降解剂BGB-45035、领泰生物的LT-002等处于II期；海思科HSK29116、海创药业HP518等国产分子也在稳步推进。值得注意的是，KT-621作为全球首个进入临床的口服STAT6降解剂，其临床前评价链条中即有国内CRO平台的深度参与，中国CRO的方法学能力正在实质性嵌入全球TPD创新链条。图4 全球TPD代表性管线研发阶段一览（据公开资料整理，截至2026年中）四、技术挑战与发展趋势挑战一：新E3与组织特异性的"资源荒"。600余种E3连接酶中被开发利用的不足5%，新E3配体发现缺乏高通量范式，组织表达图谱与可降解性预测模型仍不成熟。未来2-3年，基于DNA编码化合物库（DEL）与共价片段筛选的新E3配体发现、以及单细胞蛋白组层面的E3表达图谱，将是竞争焦点。挑战二：理性设计能力滞后于合成能力。linker构象、三元复合物几何与协同性之间的定量关系仍主要依赖经验。AI辅助的三元复合物结构预测（AlphaFold-Multimer及专用模型）与分子动力学模拟正在缩小这一差距，但实验验证仍是不可替代的金标准——SPS/HTRF/SPR表征数据正在成为训练与校验计算模型的关键资产。挑战三：评价标准化与监管对话。随着首个PROTAC获批，DC50/Dmax测定、脱靶蛋白组学、降解选择性等数据包的监管预期将逐步明确。行业内"降解优先（degradation-first）"的筛选策略——先快速确认降解活性，再回溯结合与复合物形成——正在重塑早研流程。趋势一：分子胶回暖。分子量小、口服友好的天然优势，叠加蛋白质组学底物发现能力的成熟，使分子胶从"偶然发现"走向"定向挖掘"，IKZF、GSPT1、RBM39之外的新底物不断被解锁，诺华VAV1分子胶等案例显示自免领域正成为第二战场。趋势二：递送与组织靶向的融合。降解剂-抗体偶联物（DAC，degrader-antibody conjugate）把ADC的靶向递送逻辑引入TPD，解决PROTAC组织分布与治疗窗问题；PROTAC-ADC、双特异性降解剂、组织限制性E3招募等下一代形态已进入早期验证。据公开信息，国内已有CRO将DAC纳入TPD服务版图，显示产业端对递送融合路线的提前布局。趋势三：适应症外扩。从肿瘤到免疫炎症（IRAK4、STAT6）、神经退行（Tau、α-synuclein）与抗病毒，TPD的适应症版图正在快速扩张，对中枢神经系统渗透性、长半衰期靶蛋白动力学等新评价维度提出了更高要求。图5 分子胶与PROTAC的关键特征对比五、实践参考与选择建议：给研发团队的五张清单综合上述分析，为正在或即将开展TPD项目的创新药团队提供以下实操建议：第一，立项期先做"可降解性三问"。靶蛋白是否有表面可结合位点与配体？目标疾病组织中E3表达是否充足？敲除该蛋白的表型是否验证过治疗假设（CRISPR/RNAi先行）？三问有一问答不上，项目风险即上调一档。蛋白稳定性与周转速率（可用TSA/CETSA评估）也应在立项期摸清——半衰期极短的蛋白可能不适合降解策略。第二，把三元复合物表征作为SAR的核心坐标。不要只追二元亲和力；组装效率、协同系数α、hook effect拐点、停留时间四个参数应进入每个迭代周期的数据包。SPS、HTRF、SPR三者互补：无标记测亲和、高通量测组装、动力学测停留。第三，降解数据要"双层验证"。高通量方法（HiBiT）定DC50/Dmax与动力学，正交方法（Western Blot/ICW/JESS）做关键节点确认，蛋白质组学做脱靶全景。IC50与DC50的倍数关系是区分真降解与细胞毒性的红线。第四，ADME前置、联合优化。透膜性（PAMPA/Caco-2）与微粒体稳定性应在苗头化合物阶段即纳入筛选漏斗，与三元复合物数据联合做SAR决策，避免"活性悬崖"式返工。第五，善用外部平台但守住质量底线。选择CRO或平台合作时，重点考察：蛋白与细胞系资源的自产能力与批次一致性（重组蛋白活性、HiBiT敲入的单克隆验证）、方法学的正交完整性（能否同时提供SPS/HTRF/SPR/HiBiT/WB/蛋白质组学）、数据可重复性承诺（如多次独立筛选IC50重复性误差控制在15%以内并出具原始数据）、以及全链条衔接能力（从靶点验证、复合物表征、细胞功能到DMPK与体内药理能否闭环，避免多供应商拼接导致的数据断层）。国内一体化平台在TPD评价上的能力已相对成熟，据公开信息已有平台支持全球药企完成数十项TPD项目的IND申报，团队可结合自身管线阶段以模块化方式采购服务，把内部资源集中于分子设计与决策。六、总结vepdegestrant的获批为TPD赛道按下了确认键，但行业的真实图景是：管线繁荣的背后，绝大多数项目仍在三元复合物表征、降解动力学、口服成药性这三道关口上反复拉锯。对创新药研发团队而言，TPD的竞争正在从"谁能设计出分子"转向"谁能用更扎实的评价数据更快地做决策"。理解事件驱动机制的本质、用定量化的三元复合物与降解动力学数据武装SAR、把成药性评价前置、并以正交方法学守住数据质量——这四件事，决定了TPD项目是走向IND，还是倒在临床前的最后一公里。参考文献与资料来源Drugs.com. Veppanu (vepdegestrant) FDA Approval History（FDA于2026年5月1日批准vepdegestrant用于ESR1突变ER+/HER2-晚期乳腺癌）. Hamilton E, et al. Vepdegestrant, a PROTAC estrogen receptor (ER) degrader, vs fulvestrant in ER+/HER2- advanced breast cancer: results of the global, randomized, phase 3 VERITAC-2 study. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 17):LBA1000.Arvinas, Inc. 公司公告：FDA受理vepdegestrant新药申请（2025年8月）；VERITAC-2 III期顶线结果（2025年5月）.Biotech Intelligence. Protein Degraders (PROTACs & Molecular Glues) in 2026: The Emerging Challenge to Traditional Drug Development（全球40余款PROTAC处于临床、三款进入III期）. 2026-02.Nature Reviews Drug Discovery. Induced proximity-based therapeutic modalities. 2025. Békés M, et al. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov. 2022（协同性cooperativity与hook effect概念综述）.东方财富证券研究报告（2025年12月）：全球PROTAC管线进展（KT-474、KT-621、BGB-45035、LT-002等临床阶段信息）.招商国际（CMBI）研究报告：BGB-16673（百济神州）、HSK29116（海思科）等国产PROTAC管线.海创药业科创板招股说明书：HP518（AR PROTAC）管线信息.爱思益普（ICE Bioscience）官网技术服务与技术文章页面：TPD平台（700+靶标蛋白库、TR-FRET/SPS/HTRF/SPR三元复合物表征、HiBiT敲入细胞系、JESS/ICW、DIA蛋白质组学与TurboID、PROTAC专属DMPK与体内药理模型、DAC服务）. ICE Bioscience. Targeted Protein Degradation Drug Discovery Solutions（英文技术资料，2025）.

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HBM4003交易总额 12.05亿$首付款 1.05亿$2月24日siRNA 前沿生物 → GSK 2款siRNA交易总额 9.5亿$首付款 5300万$Q1抗体平台 赛神医药 → 诺华 血脑屏障穿梭抗体平台交易总额 16.65亿$未披露Q1AI制药 华深制药 → 赛诺菲 AI药物发现合作交易总额 25.6亿$未披露3月4日CD19 / CD3 双抗 德琪医药 → UCB 优时比 ATG-201交易总额 11.8亿$首付款 8000万$3月4日JAK / ROCK 抑制剂 中国生物制药 → 赛诺菲 罗伐昔替尼交易总额 15.3亿$首付款 1.35亿$3月29日AI 制药 英矽智能 → 礼来 AI药物发现合作交易总额 27.5亿$首付款 1.15亿$4月Nav1.8 抑制剂 海思科 → 艾伯维 HSK55718 等交易总额 7.45亿$首付款 3000万$SUPER DEAL5月12日 恒瑞医药 → BMS 13款早期项目（Co-Co模式） 肿瘤 · 血液 · 免疫交易总额 152亿$首付款 6亿$SUPER DEAL5月29日 信达生物 → 辉瑞 12个肿瘤项目（Co-Co模式） ADC · 多特异性抗体交易总额 105亿$首付款 6.5亿$6月2日BTK 抑制剂 云顶新耀 → Travere 希布替尼交易总额 11.43亿$首付款 1.125亿$6月初小分子平台 海思科 → 礼来 小分子创新药平台合作交易总额 30.54亿$首付款 8700万$6月23日BRAF / CFB 抑制剂 海思科 → Nuvectis HSK42360 等交易总额 14.61亿$首付款 4000万$6月24日小分子 和誉医药 → 礼来 小分子创新药合作交易总额 19亿$未披露7月2日siRNA 平台 石药集团 → 阿斯利康 siRNA平台（2个靶点）交易总额 17.7亿$未披露7月8日PDE3 / 4 抑制剂 中国生物制药 → 阿斯利康 TQC3721（COPD）交易总额 19亿$未披露7月14日里程碑 ♦ 迪哲医药 → 阿斯利康 舒沃替尼 国产小分子首付纪录交易总额 15亿$首付款 6亿$7月14日口服 IL-23 拮抗剂 翰森制药 → Avere (NewCo) HS-20118交易总额 23亿$首付款 1.2亿$  PART 02  四大趋势深度解读 出海交易新范式正在确立 1 百亿美元级交易常态化 石药-阿斯利康185亿美元、恒瑞-BMS 152亿美元、信达-辉瑞105亿美元，三笔超百亿美元交易在上半年集中落地。中国创新药的全球定价权已从"个位数亿美元"跃升至"百亿美元级"，MNC对中国资产的估值逻辑发生根本性改变。 2 Co-Co模式：从"卖断"到"共同拥有" 恒瑞-BMS、信达-辉瑞均采用"共同开发+共同商业化"模式，中国企业不再只是"卖断权益"的卖方，而是深度参与全球价值链分配——保留部分区域权益、共同承担研发和商业化费用、按比例分享全球利润。 3 交易标的早期化：MNC提前锁定底层技术 临床前至I期的早研项目占比高达66%。MNC积极布局中国底层技术平台：AI制药（合计超80亿美元）、siRNA递送（瑞博-Madrigal 44亿美元）、多肽技术（石药-AZ 185亿美元）。 4 NewCo模式规模化：管线资产资本化新路径 翰森-Avere（23亿美元）、海思科-AirNexis（10.63亿美元）等通过NewCo模式，中国药企以管线资产入股海外新设公司。恒瑞GLP-1管线更通过NewCo模式（Kailera）实现美股IPO，开辟"资产证券化"全新路径。  PART 03  创新药临床批件代表项目 2026年上半年超200款1类新药获IND，以下精选各赛道代表性项目 BREAKTHROUGH 石药集团 — SYS6055 in vivo CAR-T · I期 · 1月 血液瘤 / 自身免疫疾病国内首个 in vivo CAR-T 获批临床 纽安津生物 — R01注射液 个体化mRNA疫苗 · I期 · 2月 适应症：恶性实体瘤 华森制药 — HSN002066C1 PARP7抑制剂 · I期 · 2月24日 适应症：晚期恶性实体瘤 甘李药业 — GLR2037片 AR PROTAC · I期 · 3月 适应症：晚期前列腺癌 科伦博泰 / 和铂医药 — SKB575 TSLP双抗 · I期 · 3月 适应症：特应性皮炎 BREAKTHROUGH 尧唐生物 — YOLT-203 体内基因编辑 · I期 · 3月 原发性高草酸尿症1型体内基因编辑临床突破 Ractigen（中美瑞康） — RAG-01 saRNA疗法 · II期 · 3月19日 适应症：非肌层浸润性膀胱癌 博锐生物 — BR113 TROP2双载荷ADC · I期 · 3-4月 适应症：晚期实体瘤 BREAKTHROUGH 荣昌生物 — RC288 PSMA / B7H3 双抗ADC · I/IIa期 · 4月1日 晚期实体瘤国内首个进入临床的双抗ADC 百济神州 — BG-C0979 ADAM9 ADC · I期 · 4月1日 适应症：晚期实体瘤 跃赛生物 — UX-GIP001 iPSC细胞疗法 · I期 · 4月8日 适应症：癫痫 康宁杰瑞 — JSKN021 EGFR/HER3双抗双载荷ADC · I期 · 5月 适应症：实体瘤 复宏汉霖 — HLX43 PD-L1 ADC · I期 · 5月 适应症：晚期实体瘤（全球首个PD-L1 ADC） 金赛药业 — GenSci144 SLC6A19抑制剂 · I期 · 5月26日 适应症：苯丙酮尿症（PKU） BREAKTHROUGH 领泰生物 — LT-010391 口服 KRAS G12D PROTAC · I期 · 6月 晚期实体瘤国内唯一口服 KRAS G12D 降解剂 BREAKTHROUGH 英百瑞 — IBR854 NK细胞疗法 (5T4) · II期 · 6月 非小细胞肺癌全球首款进入注册临床的NK细胞疗法 华东医药 — HDM2017 CDH17 ADC · I期 · 6月24日 适应症：晚期结直肠癌 热景生物 / 舜景医药 — SGC001 S100A8/A9单抗 · II期 · 8月1日 适应症：急性胰腺炎 2026年重大临床突破 百利天恒 BL-B01D1 — 6月22日获批上市，全球首个 EGFR×HER3 双抗ADC，标志中国在双抗ADC赛道领先全球约3年 科伦博泰 芦康沙妥珠单抗 — III期临床 PFS 与 OS 双终点阳性，全球首个 TROP2 ADC III期成功 海思科 环泊酚 — 6月1日获FDA批准上市，中国首个自主研发静脉麻醉药获美国上市 迪哲医药 舒沃替尼 — 已在中美获批上市，7月以15亿美元（首付6亿美元）授权阿斯利康，创国产小分子首付纪录 恒瑞医药 Kailera — 4月16日纳斯达克上市（KLRA），GLP-1管线通过NewCo模式实现美股IPO 2026年上半年 IND 获批批次统计 1月1日 — 2月8日：63款 1类创新药 IND 首次获批/受理 2月9日 — 3月1日：超过 35款 1类创新药 IND 获批 3月9日 — 15日：29款 1类创新药首次获临床默示许可 3月30日 — 4月4日：25款 1类创新药首次获 IND 4月27日 — 5月30日：61款 1类创新药获临床默示许可 6月8日 — 27日：超过 17款 1类创新药获临床进展  PART 04  出海窗口期的战略启示 窗口期不会永远敞开 2026年上半年81笔交易、近千亿美元总额的数据表明，中国创新药出海正处于历史性窗口期。但MNC的布局逻辑正在从"广撒网"向"精挑选"转变，窗口期可能不会超过2-3年。 从"能不能卖"到"怎么卖得更好" 核心问题已不是"有没有机会出海"，而是"如何在复杂的交易结构中争取最有利条款"。Co-Co模式要求全球临床和商业化能力，NewCo模式考验海外运营和资本市场对接能力。 中小型Biotech的机会在哪里？ 不是只有恒瑞、信达才能出海。海思科6笔BD交易合计超百亿美元，充分证明"精而美"的平台型Biotech同样能获得MNC青睐。关键在于：差异化技术平台、清晰的数据验证（POC数据）、精准的合作伙伴匹配。  ABOUT  为您的出海之路保驾护航 马建仁 前途汇医药科技（北京）有限公司国际商务总监 深耕创新药BD合作对接领域多年，专注于中国医药企业的国际化战略服务。致力于搭建中国与全球医药产业之间的合作桥梁。 前 途 汇 · 专 业 服 务 创新药出海我们助您一臂之力 国内领先的创新药BD合作对接平台，为有出海需求的中国医药企业提供全链条服务。 🤝 BD合作对接 精准匹配MNC及海外Biotech伙伴 ✈ 海外商务考察 组织中国药企赴海外深度对接 🎤 BD合作大会 定期举办高规格BD大会 🌐 资源人脉网络 连接全球产业链核心资源 在规划出海之路？ 无论您是有创新药管线需要寻求海外合作伙伴、参与海外商务考察、或想在创新药BD合作大会上展示项目—— ✉  491844254@qq.com ☎  18511418800 欢迎扫码获取研报 数据来源与声明 数据来源：NMPA/CDE官网、医药魔方、企业公告、证券时报、华夏时报、21世纪经济报道、经济导报、科创板日报等公开信息 BD交易金额含首付款+里程碑付款+销售分成的潜在总额，实际到账取决于里程碑达成 临床批件仅收录代表性1类创新药，实际获批数量超过本表所列 本报告仅供参考研究之用，不构成任何投资建议 闻 药 事 药研前沿 · 产业洞察 · 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