DPP-4

2025 年 AACR 年会上，NEW DRUGS ON THE HORIZON 系列报告特别披露了 12 种创新肿瘤药物，涵盖小分子和大分子。与往年一样，这系列特别会议让参会者首次了解到正在进入或在临床中取得进展的新型癌症治疗方法的分子结构和初步临床数据。这12种化合物中——包括几种高选择性抑制剂、1种分子胶降解剂、1 种双功能降解剂、1 种放射性药物、3 种双抗、1 种 RDC、和 1 种双抗ADC，其中有3款抑制剂均靶向KRAS。ND01 - AMG 410： GTP(on)/GDP(off) 双重活性的泛 KRAS 抑制剂利用对 KRAS G12Ci 的深入了解，基于结构设计了非共价“泛 KRAS”抑制剂 AMG 410，该抑制剂通过与已获批准的 KRAS G12C 抑制剂相同的变构口袋与 KRAS 突变体（G12D、G12V、G13D；IC50值 = 1-4 nM）结合。AMG410在KRAS突变细胞中显示出强大的抗增殖活性（中位 IC50= 12 nM）。重要的是，AMG 410对 KRAS 具有高度特异性，对 HRAS 和 NRAS 的选择性均超过 100 倍，AMG 410与泛 RAS 抑制剂的区别在于它能够避免在非KRAS转化细胞中产生抗增殖作用（中位 IC50>5 µM）。与仅有“ON”状态的抑制剂相比，AMG 410是双重 GTP（ON）和 GDP（OFF）状态抑制剂（KD（GDP）= 1 nM；KD（GTP）= 22 nM），能够以循环状态非依赖的方式阻断 KRAS 信号传导，同时还允许AMG 410阻断野生型KRAS 扩增肿瘤细胞的增殖。AMG 410 展现出强大的临床前疗效，在整个给药周期内显著降低磷酸化 ERK 水平，并在多种KRAS突变的结直肠癌、胰腺癌和肺癌细胞株异种移植瘤 (CDX) 和人源性异种移植瘤 (PDX) 模型中实现肿瘤停滞或消退。AMG 410 还表现出与其他靶向疗法或免疫疗法联合使用时增强的体内疗效和良好的临床前耐受性，凸显了 HRAS 和 NRAS 抑制剂在联合治疗中展现出更高疗效和解决临床耐药问题的潜力。基于良好的非临床安全性和有效性， AMG 410 将进行针对一系列实体瘤适应症的人体研究。ND02 - GDC-2992：一种异双功能雄激素受体 (AR) 拮抗剂和降解剂，用于治疗 AR 野生型和突变型前列腺癌前列腺癌是男性中第二大常见癌症，每 8 名男性中就有 1 名被诊断出患有前列腺癌。雄激素受体（AR）是一种激素激活的转录因子，可促进正常前列腺细胞的生长和存活，而 AR 信号传导是前列腺癌细胞增殖的关键驱动因素。抑制 AR 信号传导是目前前列腺癌治疗的主要手段，然而，患者通常会通过依赖 AR 信号传导的机制对这些疗法产生耐药性。GDC-2992（又名 RO7656594）是一种强效、可口服的异双功能分子，它通过连接 AR 和 E3 泛素连接酶 cereblon (CRBN)来抑制 AR 信号传导，从而导致 AR 泛素化并随后降解。GDC-2992 可在野生型 AR 和携带与标准治疗 AR 信号抑制剂（ARSI）耐药性相关的突变的 AR 蛋白的背景下抑制 AR 信号传导。与 ARSIs 不同，GDC-2992 未显示出对任何评估的 AR 变体具有激动作用的证据。体外实验中，GDC-2992 与 CRBN 配体泊马度胺联合治疗可阻止 GDC-2992 介导的 AR 降解，这支持了 CRBN 在 GDC-2992 介导的 AR 降解中的作用。然而，重要的是，即使降解减弱，GDC-2992 的抗增殖潜力依然存在，这表明 GDC-2992 的机制除了降解外，还包括竞争性 AR 拮抗作用。在体内实验中，GDC-2992 以剂量反应的方式降低循环 PSA 水平并抑制前列腺肿瘤生长。体外和体内临床前数据表明，GDC-2992 比标准治疗的 ARSIs 具有显著的进步。 一项正在进行的 I 期剂量递增和扩展研究将评估 GDC-2992 在既往接受过 AR 靶向治疗的晚期或转移性前列腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性[NCT05800665]。ND03 - ABBV-969：用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的首创双靶点 PSMA-STEAP1 药物偶联物前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因。目前尚无针对晚期前列腺癌的治愈疗法，因此迫切需要新型疗法。ABBV-969 旨在通过将细胞毒素递送至高表达前列腺肿瘤抗原 STEAP1和 PSMA的肿瘤细胞来满足这一关键需求。STEAP1 在正常组织中表达极低，但在超过 85% 的前列腺肿瘤中高度富集，并促进其增殖和侵袭。作为前列腺谱系标志物，PSMA 在肿瘤中的表达比健康前列腺组织高出 100 倍，并且与肿瘤分期、侵袭性和复发相关。前列腺癌中的高表达和高患病率表明这两种抗原是抗体药物偶联物 (ADC) 的理想靶点。由于肿瘤内及肿瘤间异质性表达可能限制疗效，我们采用双可变结构域免疫球蛋白 (DVD-Ig) 形式设计了一种可同时结合 STEAP1 和 PSMA 的双特异性抗体。该形式可实现两个靶点的二价结合，从而可能提高肿瘤覆盖率和治疗持久性。ABBV-969 是 DVD-Ig 与专有拓扑异构酶 1 (Top1) 抑制剂连接体药物的结合物，该药物与两种处于临床开发阶段的药物 ABBV-400（靶向 c-Met）和 ABBV-706（靶向 SEZ6）中使用的连接体药物相同。ABBV-969 与 STEAP1 和 PSMA 具有高亲和力结合，并且对表达其中一种或两种抗原的细胞具有细胞毒性。 ABBV-969 表现出良好的类药物特性、药代动力学和对去势抵抗性前列腺肿瘤患者异种移植瘤的疗效，并且比靶向 STEAP1 或 PSMA 的标准 ADC 具有更广泛的活性。此外，ABBV-969 在食蟹猴中耐受性良好，且具有与其他 Top1 抑制剂 ADC 常见的骨髓和胃肠道毒性。ABBV-969 目前正处于 1 期临床研究 (NCT06318273) 的剂量递增阶段。ND04 - ABP-102/CT-P72：新型四价 HER2 x CD3 T 细胞接合剂HER2 在乳腺癌、胃癌和其他癌症中过表达，在正常组织中表达有限。有效的 HER2 靶向治疗包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物。然而，耐药性仍然是一个问题。双特异性抗体 T 细胞结合剂 (TCE) 作为实体瘤的新型治疗方法具有尚未实现的潜力，过去在血液系统恶性肿瘤中取得了显著成功，并且最近 FDA 批准了tarlatamab 用于实体瘤治疗。先前开发 HER2 TCE 的尝试遇到了毒性问题。为了开发更安全的药物，这里设计了 ABP-102/CT-P72，这是一种新一代 HER2 x CD3 四价双特异性 (TetraBi) IgG1-[L]-scFv 形式的抗体，通过降低每个二价 HER2 结合臂的亲和力来降低对 HER2 低表达细胞的活性，从而选择性地对抗 HER2 过表达的肿瘤细胞。 ABP-102/CT-P72 经过精心设计，可降低 HER2 表达较低的正常组织中发生靶向、脱肿瘤毒性的可能性，其 IgG-[L]-scFv 形式具有功能性单价 CD3 结合，可促进 T 细胞参与。已经进行了 ABP-102 的体外活性以及体内疗效和安全性的临床前研究。 体外实验中 ，ABP-102/CT-P72 介导的 T 细胞活化、细胞毒性和细胞因子释放以 HER2 表达水平依赖的方式发生。 体内实验使用植入表达人类 HER2 细胞的异种移植肿瘤模型，然后应用人类 PBMC 进行。ABP-102/CT-P72 在 HER2 过表达模型（NCI-N87 和 BT-474）中表现出强效的肿瘤生长抑制作用，并在 HER2 低模型（HT55）中降低肿瘤生长抑制作用，这与预期一致。 在 HER2 过表达模型中，ABP-102/CT-P72 的肿瘤生长抑制率比 Runimotamab 的生物类似药（HER2 x CD3 TCE）高出两倍。ABP-102/CT-P72 在食蟹猴中也表现出良好的耐受性。ABP-102/CT-P72 的临床前研究证明了其强大的疗效和安全性，预计这将在即将开展的临床试验中扩大治疗窗口。 Abpro 和 CELLTRION, INC. 正在联合开发 ABP-102。ND05 -  BMS-986449，一种高效、高选择性的IKZF2和 IKZF4 分子胶降解剂肿瘤微环境中调节性 T 细胞 (Treg) 的丰度与免疫疗法（例如纳武单抗）的疗效不佳相关。转录因子 IKZF2 和 IKZF4 在 Treg 细胞中大量表达，并参与了与该 T 细胞亚群相关的免疫抑制表型。IKZF2 和 IKZF4 的降解可能会使 Treg 细胞重新极化，使其趋向于抑制性较低、炎症性更强的表型，从而增强抗肿瘤效应 T 细胞应答。本报告介绍了 BMS-986449 的发现和表征，BMS-986449 是一种 IKZF2 和 IKZF4 的 C ereblon E 3 连接酶调节药物 (CELMoD™) 分子胶降解剂。 BMS-986449 是一种强效且口服生物可利用的 IKZF2/4 降解剂，经全蛋白组学评估，其对调节性 T 细胞中 IKZF1/3 水平的影响极小。BMS-986449 可在体外影响 Treg 细胞重编程，使其具有更接近效应细胞的表型，从而在同基因肿瘤模型中展现出良好的体内疗效。在食蟹猴中，口服 BMS-986449（0.3 mg/kg，每日一次）耐受性良好，并在 24 小时内维持循环 Treg 细胞中 Helios ≥80% 的降解率。鉴于这些临床前研究的积极成果和可接受的安全性，BMS-986449 已进入针对晚期实体瘤患者的 I/II 期临床试验。ND06 -  RMC-5127，一种可口服、RAS (ON) G12V 选择性、非共价、三复合物抑制剂RAS G12V 突变是胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中最常见的致癌驱动因素之一。在肿瘤细胞内，RAS G12V 主要处于活性 GTP 结合状态（“RAS(ON)”），导致下游致癌信号过度。RAS G12V 的固有 GTP 水解速率比 KRAS G12C 低约 12 倍，这使得细胞内 RAS G12V 库偏向于ON 状态，这凸显了靶向 RAS G12V(ON) 以最大程度抑制该致癌驱动因素的重要性。此外，迄今为止，使用传统的小分子实现对 RAS G12V 而非野生型 RAS 的选择性极具挑战性，因为 Val-12 残基既不适合共价抑制，也不适合形成极性非共价相互作用。RMC-5127 是一种强效、口服生物可利用、RAS(ON) G12V 选择性、非共价三复合物抑制剂。在 KRAS G12V 突变型癌细胞中，RMC-5127 与 KRAS G12V(ON) 和环丝氨酸蛋白酶 A (CypA) 形成三重复合物，通过空间位阻和 KRAS G12V(ON) 信号传导的消退，几乎立即破坏 RAS 效应子结合。RMC-5127 在体外抑制了多种 KRAS G12V 依赖型人癌细胞系中的 ERK 磷酸化和细胞生长，并且在小鼠 KRAS G12V 突变型癌症皮下异种移植模型中，单剂量 RMC-5127 可在体内诱导剂量依赖性、深度且持久的 RAS 通路激活抑制。在一组携带 KRAS G12V 的临床前 PDAC 和 NSCLC 模型中，RMC-5127 单药治疗在大多数模型中诱导了肿瘤消退，并且耐受性良好。 此外，在幼鼠的整个脑中观察到 RMC-5127 的剂量依赖性暴露，表明该化合物具有脑渗透性，并且 RMC-5127 在相关颅内 KRAS G12V 突变肿瘤异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤活性，并在耐受性良好的剂量下观察到消退。ND07 - FXX489，一种特异性 FAP 靶向的放射性配体疗法FAP（成纤维细胞活化蛋白）在癌症相关成纤维细胞 (CAFs) 上表达，由于其在多种癌症中的潜力，成为放射配体疗法 (RLT) 中极具吸引力的靶点。β 射线的穿透特性据推测会引发 CAFs 与肿瘤细胞之间的“交叉火力效应”，从而导致 DNA 损伤和肿瘤细胞死亡。已知的 FAP 靶向配体在临床中表现出优异的肿瘤摄取选择性，但其肿瘤滞留时间较短，限制了其作为治疗手段的应用。本文描述了 FXX489（FAP 靶向配体），它可改善肿瘤滞留时间。FXX489 在相关动物模型（ 例如 PDAC、NSCLC）中展现出 BiC 抗肿瘤功效的潜力，这些模型中的 FAP 表达于 CAFs，因此依赖于交叉火力机制。利用 mRNA 展示平台确定了多个起始点，并与 FAP 共结晶并评估其体内生物分布。选择肿瘤/肾脏比例最佳的系列进行进一步优化。优化基于共晶结构，重点在于最大限度地提高化合物的亲和力和蛋白水解稳定性。FXX489 与人和小鼠 FAP 的结合亲和力小于 10 pM；与其他蛋白酶（例如 DPP4）相比，表现出极佳的选择性；在血液和血浆中稳定。FXX489目前正在对胰腺导管腺癌 (PDAC)、非小细胞肺癌 (NSCLC)、乳腺癌和结直肠癌 (CRC) 患者进行 I 期临床评估 (NCT06562192)。ND08 - FAP-LTBR (RO7567132)：双特异性基质免疫调节激动剂RO7567132 是一种新型双特异性抗体，可与淋巴毒素β受体（LTBR）双价结合，并与成纤维细胞活化蛋白（FAP）单价结合。LTBR 是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，在包括基质细胞在内的多种细胞中表达。LTBR 与其配体结合后被激活，可上调参与吸引免疫细胞以及次级淋巴器官和高内皮微静脉（HEV）发育和维持的基因。FAP 在各种实体瘤中普遍存在，使其成为旨在在肿瘤基质内蓄积的药物的理想靶点。 RO7567132 通过靶向 FAP 将 LTBR 的激活特异性地限制在肿瘤微环境 (TME) 中，旨在调节肿瘤基质以诱导 HEV 分化，通过上调粘附分子和趋化因子来增加免疫细胞浸润，并诱导肿瘤部位特异性形成三级淋巴结构 (TLS)，同时避免广泛的 LTBR 激活并最大程度地降低毒性。临床证据表明，在多种肿瘤适应症中，免疫浸润增加、TLS 的存在或 HEV 的存在与更好的预后和对癌症免疫疗法的更好反应相关。RO7567132 诱导内皮细胞表面粘附分子表达呈剂量依赖性和 FAP 依赖性增加，并增加体外诱导免疫细胞趋化因子的分泌。在临床前小鼠模型中，RO7567132 的鼠源替代物诱导肿瘤血管激活、分化为 HEV，并上调炎症和免疫通路，导致 T 细胞和 B 细胞向肿瘤的浸润增加，并升高血清 CXCL13 水平。在乳腺癌模型中，使用 RO7567132 的鼠源替代物治疗可抑制肿瘤生长，并且在乳腺癌和纤维肉瘤模型中与阿特珠单抗的鼠源替代物联合使用时均显示出更高的疗效。此外，在缓慢生长的原位小鼠结直肠癌模型中，使用 RO7567132 的鼠源替代物治疗可增加肿瘤中的免疫细胞（T 细胞和 B 细胞）和 HEV 的含量，并诱导类似于 TLS 的免疫细胞微环境的形成。RO7567132 在为期 2 周的非 GLP 最大耐受剂量/剂量范围探索 (MTD/DRF) 研究和为期 4 周的 GLP 毒理学研究中均表现出良好的耐受性，在食蟹猴中剂量高达 10 mg/kg，且未发现相关不良反应。RO7567132 目前正在进行一项开放标签、多中心、剂量递增、随机、1 期研究 (NCT06537310)，以评估 RO7567132 作为单一药物以及与阿特珠单抗联合用于治疗晚期和/或转移性实体瘤患者的安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。ND09 - BAY 3547926：针对肝细胞癌的新型靶向放射性核素治疗ND10 - GSK4418959 (IDE275): 一种新型、可逆的 WRN 解旋酶抑制剂 大规模全基因组水平的 CRISPR 筛选发现 WRN 解旋酶是一种有希望的 MSI-H 肿瘤合成致死靶点，且与肿瘤类型无关。这里描述了新型临床 WRN 解旋酶抑制剂 GSK4418959 (IDE275) 的发现，该抑制剂在体内和体外均重现了 WRN 基因抑制的 MSI-H 合成致死效应。GSK4418959 (IDE275) 与 WRN 解旋酶结构域中一个独特的变构位点结合，与 ATP 结合竞争并诱导一种与先前报道的 WRN 抑制剂不同的抑制构象。它选择性抑制 WRN 的 ATPase 和 DNA 解旋活性，但不抑制其他 RecQ 解旋酶家族成员，包括 BLM 解旋酶。GSK4418959 (IDE275) 在细胞中直接与 WRN 结合，以浓度依赖性方式选择性地在 MSI-H 癌细胞中诱导 DNA 损伤。 GSK4418959 (IDE275) 在多种肿瘤类型的 MSI-H 细胞系和患者来源的类器官中表现出强大的抗增殖作用，但在 MSS 模型中没有可测量的影响。 体内实验中 ，GSK4418959 (IDE275) 在几种携带不同致癌驱动基因和抑癌基因突变的 MSI-H CDX 和 PDX 模型中导致肿瘤消退并诱导 DDR 标志物，但不影响 MSS 模型。其中一个模型是来自一名患者的 MSI-H CRC PDX，该患者之前已接受过包括免疫检查点抑制剂 Nivolumab 在内的三种疗法治疗但均失败。由于其独特的结合模式，GSK4418959 (IDE275) 也在对其他已报道的 WRN 抑制剂治疗产生耐药性的 MSI-H CDX CRC 肿瘤模型中诱导了肿瘤消退。 这些研究结果证明了 GSK4418959 (IDE275) 对 MSI-H 癌症模型具有强效且选择性的临床前活性，表明其有望成为 MSI-H 癌症患者（包括现有疗法失败的患者）的一种有前景的临床治疗方案。ND11 - AZD0022：一种强效、可口服 KRASG12D 选择性抑制剂尽管近年来 RAS 靶向治疗取得了重大进展，但 KRAS G12D 癌症仍然是一项未满足的医疗需求。AZD0022 是一种强效、口服生物可利用高的 KRAS G12D 选择性可逆抑制剂，有望为 KRAS G12D 突变癌症患者带来治疗益处。 AZD0022 通过表面等离子体共振技术对活性型 KRAS G12D 蛋白 (KRAS G12D -GTP) 和非活性型 KRAS G12D 蛋白 (KRAS G12D -GDP) 均表现出高亲和力，且对野生型 KRAS 具有较高的选择性。AZD0022 在体内和体外实验中，对 KRAS G12D 结直肠癌 (CRC)、胰腺癌 (PDAC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 模型中的生物标志物均表现出强效且浓度依赖性的抑制作用，并在这些适应症中抑制 KRAS G12D 肿瘤细胞的增殖和活力。AZD0022 对小鼠、大鼠和犬口服给药后，表现出显著的口服暴露量和较长的终末消除期半衰期。 AZD0022 每日口服治疗在 CRC、PDAC 和非小细胞肺癌 (NSCLC) CDX（细胞系来源异种移植）和 PDX（患者来源异种移植）模型中，结果显示 AZD0022 对 KRAS G12D 突变肿瘤类型均具有广泛的抗肿瘤活性。西妥昔单抗联合治疗进一步改善了 KRAS G12D CRC 和 PDAC 模型对 AZD0022 的疗效，两种肿瘤均观察到持续消退。AZD0022 目前正在 ALAFOSS-01（NCT06599502）研究中进行研究，这是一项针对 KRAS G12D 突变实体瘤患者的首次人体、开放标签、多中心、1/2a 期 AZD0022 研究。ND12 - M0324，一种新型 MUC-1 条件性 CD40 激动剂过去几十年来，抗 CD40 激动剂抗体已在临床试验中得到探索；然而，迄今为止，尚无任何一种获得批准。全身激活 CD40 可能导致肝毒性、输液相关反应、血小板减少症和细胞因子释放综合征等不良反应，从而限制了这些药物的治疗窗口。将 CD40 激活特异性靶向肿瘤微环境可以增强抗肿瘤活性，同时最大限度地降低全身毒性。MUC-1 是一种在各种癌症中普遍过表达的糖蛋白，在肿瘤进展和免疫逃逸中发挥关键作用。M0324 是一种新型 MUC-1 条件性 CD40 激动剂，由抗 MUC-1 IgG 和两个相同的骆驼重链可变结构域(VHH)结合 CD40 组成，旨在在 MUC-1 过表达的肿瘤细胞存在的情况下条件性激活免疫细胞。临床前体外研究表明，M0324 与 MUC-1 阳性肿瘤细胞相互作用时显著增强树突状细胞 (DC) 的活化，而当 MUC-1 表达细胞缺失时则无活性。与目前正在临床评估的抗 CD40 抗体相比，M0324 在树突状细胞肿瘤细胞共培养中表现出更优异的激活 IL-12p40 表达的能力。M0324 激活免疫细胞 CD40 的能力依赖于肿瘤细胞的 MUC-1 表达。单剂量、单药 M0324m 治疗在两种不同的免疫功能正常的小鼠肿瘤模型中均表现出强大的肿瘤清除效果（原位 Panc02-MUC-1 模型中 93% 的小鼠无瘤，MC38-MUC-1 模型中 100% 的小鼠无瘤）。CD40 的条件性激活仅在 MUC-1 存在的情况下发生，从而最大限度地减少了肿瘤外效应并提高了治疗指数。与 M0324m 相反，抗鼠 CD40 基准抗体导致小鼠体重减轻，并且边缘耐受剂量的抗鼠 CD40 无法控制肿瘤生长。综上所述，M0324 的条件性作用模式利用肿瘤中 MUC-1 的高表达来诱导靶向抗肿瘤免疫，有望克服传统 CD40 激动剂的安全局限性。临床前数据支持对 M0324 在 MUC-1 过表达肿瘤患者中进行临床研究。

信立泰正在逼近它六年前的高光时刻。资深分析师：尧   今编审：苏   叶用5年时间，曾因集采陷入绝望的传统药企信立泰，终于走出了谷底。营收40.12亿元，同比增长19.22%；扣非归母净利润5.70亿元，同比增长8.43%；毛利率高达72.64%……相较前几年的下滑态势，信立泰在2024年交出了一份还算亮眼的财报。值得一提的是，它还获得了著名基金经理葛兰大幅加仓2864.03%。与此同时，创新药收入占比不断提升，2024年已超过40%。整体产品梯队合理，信立坦已成为公司营收最大的单品。一切扎实的数据都显示，信立泰已站在关键转折点。这家曾因集采丢标跌入谷底的传统药企，正以创新药占比急剧上涨宣告“重生”。从2019年氯吡格雷集采折戟导致净利润一度暴跌90%，到2024年手握多款创新药构筑慢病全病程生态，信立泰的转型轨迹背后，是中国药企穿越集采周期的典型样本。不过信立泰面临的挑战仍在。净利润虽增长，但增速有限。费用控制、应收账款回收、核心管线临床进展等方面，也都需持续优化。此外，56倍的PE（截至2024年4月9日收盘），远高于行业平均（约30倍），机构大多认为其慢病管线稀缺性和业绩增速支撑高估值，不过也有声音认为被高估。信立泰到底值不值得买？是否被市场高估？未来潜力在哪里？CM10医药研究中心将从行业稀缺值、财务健康度、业务健康度等维度一一剖析。信立泰股价走势图，数据来源：百度股市通绝地重生背后的战略重构信立泰的业绩高光时刻，发生在2018年。那年，其业绩创下历史新高，营收和扣非净利分别达到46.52亿元、14.05亿元。而背后，几乎全得益于一款重磅药物——泰嘉，这是国内首款硫酸氢氯吡格雷片，是一款创造了仿制药历史的产品。2000年，泰嘉抢先在原研赛诺菲波立维上市前获批，并享有八年保护期，凭借较低的成本以及先发优势，信立泰确立了在国内心血管行业的龙头地位，该款产品销售峰值超过30亿元。不过，成也泰嘉，败也泰嘉。这是医药行业第一批进入集采的大品种。2019年，这款为信立泰贡献超大半营收的"现金牛"产品泰嘉，在集采中被“大意失荆州”——丢标的结果是直接导致销售额断崖式下滑，2019-2020年拉低整个公司净利润暴跌超90%，2020年扣非净利润仅300多万元。实际上，当时的信立泰并非孤例，众多药企都面临过集采核心产品失利的困境。同样境遇的还有华东医药，其阿卡波糖片在2019年、2020年集采中，连续两次因报价高而出局。集采失利的阴霾迅速在业绩上体现，2020年业绩增速急剧下滑，营业收入增速出现10年内首次负增长。但六年后再回顾，有些企业已经踏上了新生之路，而有些企业仍然找不到路。信立泰算是当机立断的那一批。在重创后，信立泰迅速调整战略，Allin创新药领域，而且是围绕优势病种做创新产品延伸。过去几年，信立泰已构建起体系化慢病管线，现在两条新增长曲线均已显现。一是慢病产品生态的体系化构建，初见成效。信立坦（降压药）：作为明星创新药，信立坦在降压药市场表现突出。2024年销售额达15亿元，市占率位居国产前三。且信立坦专利保护期至2028年，未来几年竞争优势明显，信立泰可借此进一步扩大市场，提升盈利能力。S086（ARNI类药物）：S086是信立泰重点研发的ARNI类药物，对标诺华“诺欣妥”。目前，高血压适应证已获批，心衰适应证临床三期研究已经完成入组，预计2026年中申报NDA。作为第二款ARNI类药物，国泰海通证券预计S086销售峰值有望超35亿元。恩那度司他（肾性贫血药）：我国有超过6000万肾性贫血患者，恩那度司他于2023年6月上市，在肾性贫血治疗领域成绩不俗，2024年销售额3-4亿元，覆盖1500+医院。根据药渡数据，罗沙司他2023年国内销售额达19.23亿元。国泰海通证券认为，恩那度司他作为国产首家HIF-PHI药物，将打破罗沙司他在HIF-PHI药物领域的市场垄断，依托其精准、高效、适度、稳定和简便的优势，有望迅速取得市场份额，预计恩那度司他销售峰值18亿元。此外，随着复立坦（高血压复方制剂）、信立汀（糖尿病药）2024年纳入医保，信立泰将借医保之力，扩大二者市场份额，增加销售收入。如信立汀作为DPP-4抑制剂中唯一国产创新药，2024年纳入医保后医院覆盖率大幅增长。二是，除创新药外，信立泰医疗器械业务作为有力的战略补充，也逐渐成为其又一增长曲线。一组数据可见增长迅猛：2024年，信立泰医疗器械收入达3.05亿元，同比增长41.68%。核心产品雷帕霉素药物球囊（Maurora）营收1.37亿元，毛利率高达75.5%。实际上，信立泰在医疗器械业务早有布局，早在2009年，就通过自主研发与并购丰富产品线；在市场推广上，利用医药领域的品牌与销售网络，快速将产品推向市场，实现业务高速增长。不过当前整体业务占比仍然较少。药研究中心将穿透财务数据、业务布局，以及行业视角等多方面，来一一回答。 推荐阅读 * 无惧关税！IVD黑马要造“中国丹纳赫”，能成吗？* 暴跌88%！A股最贵Biotech何时雄起？不破不立之道在行业变革中，类似信立泰这样寻求转型突破的药企并非个例，但信立泰又有着自身独特之处。在E药资本界看来，信立泰五年涅槃且成果渐现背后，主要有"三线突围"路径：第一，研发重构。可以看到，信立泰研发投入占比从2019年的15%提升至2024年的25.35%，之间砍掉起码20余个低价值仿制药项目。在这场集采穿越战中，传统药企可谓各显神通，如今已是百舸争流之势。比如与信立泰规模接近的先声药业，2024年创新产品收入占比已接近四分之三；规模往上的先发者们，如翰森制药创新成分已经超过了七成，恒瑞医药跃过40%大关，中生制药的创新药营收一举突破120亿元。这一行业现象的背后，实则是中国传统药企对自身商业逻辑的重构。它们凭借过去依靠仿制药积累的现金流，大力投入创新研发。在此过程中，有的药企专注于自主研发，有的借助资本并购来弥补自研短板，涉足的领域各不相同，但都走出了差异化发展道路。与医药老大哥恒瑞不一样的是，信立泰自研能力一贯算不上太强。自研指不上，就只能靠BD。可以看到，信立泰第一款兑现的创新药便来自BD：2019年12月，信立泰以8750万美元从日本JAPAN TOBACCOINC引进恩那度司他，并于2023年6月上市。该药物是首款国产HIF-PHI药物。多做BD不是坏事，但是这并不意味着放弃自研，只是某个阶段的战略权衡，信立泰这几年在自研方向也下了很多苦功夫。以其首个自研1类新药信立坦为例，作为国内首个自主研发的ARB类降压药物，凭借独特的降尿酸作用和心肾保护功能，在高血压药物市场中占据了一定份额，目前它已成为信立泰营收贡献最大的单品。第二，管线聚焦。信立泰算是一家很有自知之明的公司，知道自身优势所在，选择高壁垒的慢病领域，形成差异化的生态构建优势。过去很长一段时间，对于这家于1998年成立、2009年在深交所挂牌上市的老牌药企，“国内心脑血管领域龙头企业”是贴在它身上最被大众熟知的标签。在转型路上，信立泰也一如既往地选择了在优势领域“专注并延展”。某种程度上，在熟悉的领域里打拼，的确能少走不少弯路。可以看到与很多药企不同的是，针对慢病领域未满足的临床需求，信立泰以心脑血管（降压、心衰、抗凝、降脂、卒中等）领域为核心，打造一系列具有竞争优势的在研产品，形成短期、中期、长期梯队；同时借助科室间协同，向肾科、代谢、自免等领域深度拓展延伸。要知道，非肿瘤慢病市场潜力巨大，且可持续性良好，但是由于发展较为成熟，难度高，而且竞争激烈。从司美格鲁肽在减肥领域杀出来，让整个非肿瘤赛道熠熠生辉，各大药企也将研发中心逐步扩散至此。信立泰通过聚焦原有优势领域，优化产品管线布局，已经形成差异化产品组合。如在高血压、心衰、糖尿病等领域，信立坦、S086等产品在疗效、安全性或用药便利性上独具优势，在市场竞争中脱颖而出。三是，尝试药械协同。值得一提的是，与大多传统药企不一样的是，信立泰的一大特别之处在于，在核心领域实现“药械协同”策略打法，尝试为科室提供一揽子解决方案。其精准锚定医生处方习惯较为稳固的慢病领域，通过整合“药物+器械+服务”的一体化模式，持续强化患者粘性。不过，在实践过程中，“药械协同”战略面临着理想与现实之间的落差。从实际情况来看，信立泰的器械业务板块目前较为薄弱。截至2024年，器械业务的收入占比仍不足10%，尚未形成显著的规模效应。与此同时，药械协同的效率还有待进一步验证，器械与药物在渠道整合以及科室覆盖等方面，需要长期且持续的资源投入。信立泰被高估了吗？不可否认，信立泰穿越集采已取得阶段性成果，新的增长曲线正在逐步成型。然而，在发展的进程中，信立泰也面临着诸多隐忧。一是资本市场的估值分歧。估值方面，信立泰当前PE超50倍，高于行业平均的30倍。部分机构认为，信立泰慢病管线的稀缺性以及业绩增速能够支撑其高估值。但高估值往往伴随着高风险，一旦其业绩增速未能达到预期，或者慢病管线研发遭遇阻碍，股价将承受巨大的调整压力。二是费用控制上，信立泰挑战不小。2024年，信立泰销售费用同比激增45.03%，主要归因于两大关键因素：一方面，新上市产品需要大力开拓市场，推广费用显著增加；另一方面，也包括对原有产品加大推广力度以巩固市场份额的支出。在如今追求效率和利润的语境下，如何在确保研发创新与市场推广成效的同时，合理管控费用、提升投入产出效率，已然成为信立泰现阶段需要重点考虑的。三是核心管线临床进展是信立泰未来发展关键。目前，信立泰虽在研项目多，多个产品处III期临床和NDA申报阶段，但临床研发不确定性高。试验中可能出现结果不理想、患者招募困难等问题，导致研发延迟甚至失败。四是临床后期项目的商业化兑现能力至关重要。未来2-3年多个关键产品上市，将成为信立泰等创新药企价值重估的关键时期。当商业化的创新产品形成梯队，对于企业的商业化能力又是一大考验期，这在百济、信达等公司均产生过磨合期，信立泰从传统药企过来，如何更新到创新药组合的销售，以实现产品快速放量，这的确考验着信立泰的销售能力。从业绩会透露出的业绩预期来看，2025年，信立泰将继续依靠创新药拉动收入实现双位数增长，利润呈现个位数增长，整体增速优于行业平均水平。进一步地，创新产品占比将超过50%。其中，信立坦（15亿+）、恩那罗（超3亿）、0107和福格列汀预计过亿、特立帕肽（2亿）、器械（20-30%增长）。而之所以2025年利润预计为个位数增长，则是由于研发及销售新品的投入。到2026年有望进入提速期，营收增速有望超过20%，利润增速或达10%+。写在最后：慢病之王的星辰大海站在2025年的时间节点，信立泰已从单品依赖的仿制药企蜕变为慢病产品矩阵合理的平台型企业。其价值不再局限于某款药物的销售峰值，而在于构建了"预防-诊断-治疗-康复"的全周期管理体系。随着JK07（心衰创新药）海外临床数据读出、碱基编辑药物YOLT-101的引进，这家老牌药企持续展现出超越市场预期的进化能力。但我们必须清醒认识到，医药行业素以充满极高不确定性而著称，残酷竞争如影随形。当信立泰的研发管线从"防御性布局"转向"引领性突破"，其真正的考验或许才刚刚开始。毕竟，在生物医药的星辰大海中，唯有持续创新者方能永立潮头。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册

点击“蓝字”关注我们编者按：在全球糖尿病问题日益严重的当下，对糖尿病前期进行有效干预是减少糖尿病发生的重要举措之一。糖尿病前期在中国及全球人群庞大。其不仅显著增加糖尿病发病风险，还是心血管疾病等多种疾病的独立危险因素，因此早期干预糖尿病前期意义重大。然而，现有的干预措施基本上是基于生活方式改进，研究显示部分药物干预虽具有效性，但实际临床获益受限于患者依从性与药物耐受性。全球首个超长效DPP-4i考格列汀采用双周给药方式，高依从性使得其在2型糖尿病（T2DM）治疗中具有一定优势，最新研究结果使其在糖尿病前期人群干预中也看到了新的曙光。本文特邀北京医院·国家老年医学中心潘琦教授围绕糖尿病前期干预的重要性、当前的挑战及考格列汀在糖尿病前期人群中的临床价值展开探讨，为糖尿病前期干预寻找更有效的策略。一、糖尿病前期干预的重要性01糖尿病前期的高风险与疾病进展糖耐量异常（糖尿病前期类型之一）患者在葡萄糖负荷后早期胰岛素释放受损，从而导致餐后高血糖，且随着病程延长，胰岛功能受损更严重，最终出现糖尿病。全球范围内，糖尿病前期发生率持续攀升，2021年患者人数达5.41亿，预计2045年将增至7.3亿。中国作为糖尿病高发国家，2021年糖尿病前期人群已突破1.7亿，预计到2045年将增加至1.96亿人[1]。糖尿病前期不仅是糖尿病的重要前兆，更是心血管疾病、微血管并发症及全因死亡率的独立危险因素。研究表明，糖尿病前期转变为T2DM的平均持续时间约4年[2]，2年内进展率为6.0%~5.7%，7年内糖尿病的累积发病率高达62%[3,4]，且随着病程延长，胰岛β细胞功能呈现不可逆性下降。Meta分析显示，与血糖正常人群相比，糖尿病前期人群的全因死亡、心血管疾病复合终点事件、冠心病、卒中的相对风险分别为1.13、1.15、1.16和1.14[5]。因此，早期干预不仅是延缓或预防糖尿病发生的关键，更是降低大血管及微血管事件风险的必由之路。02糖尿病前期干预的临床获益国际三大经典研究——中国大庆研究、美国糖尿病预防计划（DPP）及芬兰糖尿病预防研究（DPS）均证实，生活方式干预可使糖尿病前期人群的糖尿病发生风险降低39%~58%[6-8]。然而，生活方式干预的长期依从性不足，多数患者难以坚持超过1年。药物干预则为此类患者提供了补充方案。比如，STOP-NIDDM试验显示阿卡波糖可使糖尿病前期人群糖尿病风险降低25%[9]，DPP研究显示二甲双胍可降低相对风险31%[7]。值得注意的是，糖尿病前期干预的“窗口期”有限。β细胞功能随病程进展逐渐衰退，若未能及时改善胰岛素分泌及敏感性，疾病进展将难以逆转。因此，探索更高效、便捷的药物干预方案成为临床亟需。二、糖尿病前期管理的现实挑战糖尿病前期管理的挑战之一是早期诊断不足。糖尿病前期症状隐匿，常被视为“灰色地带”，导致临床诊断率与治疗率双低。多数患者直至出现明显高血糖或并发症才被确诊，错失最佳干预时机。据统计，若仅查空腹血糖，糖尿病前期的人群中将有71%的糖耐量异常个体和12%的空腹血糖受损（IFG）+糖耐量异常个体被漏诊，口服糖耐量试验（OGTT）可大大降低漏诊率[10]。依从性差是糖尿病药物治疗的另一个重要挑战，也是患者治疗率低的一个重要因素。导致这一问题的因素包括治疗时间长、治疗方案复杂和给药频率高等。有证据表明，减少给药频率可提高糖尿病药物治疗的依从性。例如，TRINITY研究发现，患者更倾向于每周一次的DPP-4i给药方案，而非每日给药方案[11]。另外，STOP-NIDDM试验显示接受阿卡波糖治疗的患者中31%在治疗早期因不良反应停药。同样，二甲双胍的胃肠道反应、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可能的生殖系统感染、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）注射带来的痛苦等，均影响患者长期用药意愿。DPP-4i具有葡萄糖浓度依赖性降低血糖的作用、低血糖风险小、心肾风险相对较低、对体重影响中性、胃肠道反应少的优势，是被国内外指南推荐的一种常用降糖药物。然而，目前市场上多数DPP-4i为短效的日制剂，一旦漏服有可能增加患者血糖波动的风险，且部分DPP-4i在特殊人群尤其是肝肾功能受损的T2DM患者中需要调整剂量。因此，提高药物安全性、减少给药频率可能会提高患者治疗依从性，从而为糖尿病前期干预提供一种有效的长期方案。三、考格列汀应用于糖尿病前期人群干预显示良好效果作为全球首个超长效DPP-4i，考格列汀通过抑制DPP-4酶活性，增加内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平，从而增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，改善餐后血糖波动。其10 mg血浆半衰期可达131.5小时，不同剂量（10 mg、25 mg和50 mg）两周给药1次，DPP-4抑制率均在80%以上[12]。这些数据支持考格列汀每两周给药1次，年服药次数从传统药物的365次大幅减少至26次，显著提升T2DM治疗的便利性。同样，这些优势有望在糖尿病前期治疗中进一步发挥。近期，一项由北京医院·国家老年医学中心郭立新、潘琦教授和应急总医院王凯亮教授团队共同完成的针对中国糖耐量异常人群的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（202试验）发表在Diabetes Obes Metab期刊[13]。该研究共纳入99例受试者，随机分为考格列汀10 mg组（n=33）、25 mg组（n=34）及安慰剂组（n=32），评估12周治疗的有效性与安全性。结果显示：膳食耐受试验（MTT）：治疗12周后，考格列汀10 mg组、25 mg组的MTT0~3h血浆葡萄糖曲线下面积（AUC）较基线分别降低6.1%（P=0.01）和5.28%（P=0.02），显著优于安慰剂组的1.99%（表1）。此外，考格列汀各剂量组较基线显著降低MTT0~3h血浆葡萄糖最大浓度（Cmax），与安慰剂组比较有显著差异。表1. 治疗12周后MTT0-3h血浆葡萄糖AUCOGTT：治疗10周后，考格列汀各剂量组的OGTT0~3h葡萄糖AUC降幅达11.0%（P=0.002）和14.73%（P<0.001），Cmax较基线显著下降（P<0.001），显著优于安慰剂组（表2）。表2. 治疗10周后OGTT0-3h血浆葡萄糖水平胰岛功能改善：治疗12周后，10 mg组的胰岛素分泌指数较基线提升5.88 mIU/mmol，显著优于安慰剂组（P=0.006），提示早期胰岛素分泌能力增强。逆转病程：治疗10周后，考格列汀10 mg和25 mg组恢复正常血糖的比例分别达50%、54.8%，显著高于安慰剂组的19.4%。这一数据在横向对比中优于阿卡波糖（28%）与西格列汀（47.6%~53.2%）[14,15]。安全性良好：接受考格列汀治疗的患者不良事件发生率与安慰剂相当，均为轻度或中度，无严重低血糖或肝肾毒性报告，也未发现新的安全问题。综上所述，该研究显示，考格列汀可能通过提高胰岛素分泌有效改善糖尿病前期人群的血糖波动，安全性良好。患者治疗完成率高达94.95%，其便利性尤其适用于无法耐受每日服药或需长期管理的糖尿病前期人群，有望为糖尿病前期干预提供可持续的解决方案。另外，两种剂量之间的各项指标均无显著差异，未来需要更大样本、更长周期的研究来评估药物疗效剂量依赖性。四、总结与展望糖尿病防治“关口前移”已成全球共识，这有助于延缓或预防糖尿病及其大血管、微血管并发症的发生风险，对改善患者预后大有裨益。目前证据显示，生活方式干预及一些降糖药物可显著降低糖尿病前期人群的糖尿病发生风险，但部分药物存在药物不良反应、给药频繁、依从性差等问题，导致早期干预困难重重。上述研究显示，经过12周的治疗，DPP-4i考格列汀可有效改善糖尿病前期人群的血糖波动，并使50%~54.8%的患者血糖恢复正常，且安全性好，这为其在此类人群中的应用提供了初步证据。以后有待于更多的证据积累，为糖尿病前期干预提供新的思路，减少糖尿病前期人群向糖尿病的转化，从而降低糖尿病及其并发症的全球负担。调研问卷参考文献（上下滑动可查看）1.International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 10th ed. Belgium, International Diabetes Federation; 2021.2.Gong Q, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7: 452-461.3.Lindstr?m J, et al. Lancet. 2006; 368: 1673-1679.4.de Vegt F, et al. JAMA. 2001; 285: 2109-2113.5.Cai X, et al. BMJ. 2020; 370 :m2297. 6.Gong Q, et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(6): 452-461. 7.Tuomilehto J,et al. N Engl J Med. 2001 May 3;344(18):1343-50.8.Knowler WC, et al. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403.9.Chiasson J-L, et al. The Lancet. 2002;359:2072-2077.10.中华医学会内分泌学分会. 中华糖尿病杂志. 2023; 15(6): 484-494.11.Meguro S, et al. Curr Med Res Opin. 2019; 35: 2071-2078.12.Nan Bai, et al. Diabetes Ther. 2023 Nov 6;online.doi.org/10.1007/s13300-023-01496-0.13.He Q, et al. Diabetes Obes Metab. 2024; 1-11.14.The Lancet. 2002;359:2072-2077.15.Kaku K, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:1033-1041.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。