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点击“蓝字”关注我们西湖论坛 微专辑扫描二维码可查看更多内容毛建萍 陈靖复旦大学附属华山医院肾病科国家老年疾病临床医学研究中心编者按4月10日，在杭州举行的第十二届肾脏病学新进展西湖论坛上，复旦大学附属华山医院肾病科、国家老年疾病临床医学研究中心陈靖教授受邀以《多组学研究推动甲旁亢新认识》为题进行报告，分享了多组学技术应用于继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）领域的研究进展。本文对报告内容进行概述。继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾脏病（CKD）患者最常见的并发症之一，表现为甲状旁腺增生和甲状旁腺合成分泌增多，可以导致骨代谢紊乱和心血管并发症，严重影响患者的生活质量和生存率。SHPT发病机制主要包括维生素D系统异常、磷潴留及高磷血症、钙代谢紊乱及FGF23 /Klotho调节通路异常等，近来研究证实COX2代谢通路、mTOR信号通路、微小RNA、昼夜节律紊乱等也参与了SHPT的发生发展。此外，甲旁亢进展过程中甲状旁腺细胞成分也在发生着改变。正常甲状旁腺主要由主细胞和极少量嗜酸细胞构成，但在尿毒症SHPT患者中甲状旁腺嗜酸细胞的比例显著增加，与药物治疗抵抗密切相关，本课题组在中国SHPT患者中也证实嗜酸细胞占比可高达90%，确切机制不清楚。组学技术是大规模分析生物分子的一系列技术，在分子层面揭示生物过程和疾病机制。多组学技术则通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等多个层面的数据，从更全面、更深入的视角探索生命的复杂性。研究者们可以更准确地识别细胞类型，追踪细胞分化路径，发现稀有或未知的细胞群体，这对于理解疾病机制、开发个性化医疗策略以及推动生物医学研究具有重要意义。复旦大学附属华山医院CKD-MBD多学科团队率先利用多组学技术研究甲旁亢发病机制。选取甲旁亢手术切除的三种病理类型甲状旁腺结节，即主细胞结节、嗜酸细胞结节和混合结节，进行转录组测序（RNA-seq）、蛋白组学、单细胞转录组测序（scRNA-seq）研究。通过RNA-seq和蛋白组学分析，发现各种结节的差异基因/蛋白主要富集于线粒体相关组分，嗜酸细胞最大特征是富含线粒体；联合分子生物学研究证实，嗜酸细胞内调节PTH合成和分泌的主要机制，如VitD/VDR、Ca2+/CaSR、FGF23/ FGFR1-Klotho等信号通路的表达显著低于主细胞，有可能介导了PTH内分泌功能失控以及VDRA、拟钙剂等药物治疗抵抗。通过scRNA-seq分析和拟时序分析，发现甲状旁腺主细胞可以向嗜酸细胞转分化，表现为线粒体逐渐富集。将scRNA-seq与RNA-seq进行联合分析，发现多条信号通路参与主细胞向嗜酸细胞的转分化，与尿毒症环境和线粒体生成密切相关；将尿毒症患者的甲状旁腺嗜酸细胞结节移植到裸鼠中，脱离尿毒症环境后嗜酸细胞结节中线粒体富集程度及嗜酸细胞占比显著降低。这些发现不仅为甲状旁腺组织形态学改变提供了全新的认识，也为解读甲旁亢病变进展提供了全新视角。研究结果先后发表于J Proteomics 2018,179:42、Amino Acids 2022, 54(5):749及Kidney Int 2024;105(3):562等。声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《肾医线》编辑部）

*仅供医学专业人士阅读参考 多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性脱髓鞘疾病，免疫系统异常攻击神经纤维髓鞘、导致神经信号传导受损，进而导致多种神经功能障碍。 多发性硬化症发病原因不明，性别、肥胖、吸烟、EB病毒感染、维生素D缺乏等被认为是多发性硬化症的风险因素。 其中维生素D作为一种较易干预的风险因素备受关注。遗憾的是，维生素D是否能作为多发性硬化症有效的治疗手段，至今没有临床试验能够下定论。 今日，《美国医学会杂志》（JAMA）发表了来自法国科研团队的论文，研究者们开展了一项包含300余名患者的临床试验，探索高剂量维生素D是否可以作为多发性硬化症的单药治疗。 研究结果显示，每双周口服100000 IU胆钙化醇（维生素D3）、持续24个月，能够有效降低临床孤立综合征（CIS）和早期复发缓解型多发性硬化症的疾病活动风险，风险降低34%。维生素D组到疾病活动的中位时间更长（432天 vs 224），MRI活动、新病灶、对比强化病变等次要结果都有显著改善。 维生素D便宜易得，这对多发性硬化症患者来说无疑是个好消息。 论文题图 维生素D本身就是一种多效免疫调节剂。维生素D可减少效应T细胞和B细胞分化，促进调节细胞亚群，影响先天免疫细胞，减少免疫细胞的跨血脑屏障运输和小胶质细胞/星形胶质细胞激活。机制上来说，维生素D治疗减缓多发性硬化症疾病活动和进展是有理论支持的。 临床表现中，研究者也观察到，多发性硬化症患者的低维生素D水平与复发、新MRI病变、残疾风险有关。 自然，也有临床试验讨论维生素D作为多发性硬化症患者干扰素β治疗的补充，但遗憾的是两项临床试验都没有取得主要结局的阳性结果。 不过，也有一些积极的发现，比如SOLAR试验发现维生素D与新发或活动性病变减少有关，CHOLINE研究随访也观察到复发率降低、新发病变减少、残疾进展减少。 参考这些结果，本研究对维生素D作为单一疗法的可能性进行了进一步探索。 D-Lay MS是一项平行、双盲、随机安慰剂对照试验，于2010年至2013年在法国的36个中心进行。研究纳入了303名患者，入组标准为年龄在18-55岁之间、CIS持续时间少于90天、血清维生素D水平低于100 nmol/L，MRI诊断符合2010 McDonald标准的空间传播或2个及以上病灶且存在寡克隆区带。CIS通常是多发性硬化症的最初起病形式。 患者按1:1分配至维生素D治疗组和安慰剂对照组。治疗组每双周口服100000 IU胆钙化醇，持续24个月。研究主要结局为疾病活动，即在24个月中出现复发和/或MRI活动。 患者中位年龄34岁，70%为女性，33%患有视神经炎，基线中位EDSS评分1.0（量化残疾程度）。患者维生素D水平中位数为45 nmol/L，22.4%患者存在严重的维生素D缺乏（＜30 nmol/L）。 24个月的随访期间，安慰剂组有74.1%的患者出现疾病活动，维生素D组为60.3%，风险降低34%。维生素D组至疾病活动中位时间为432天，安慰剂组为224天。 维生素D组患者疾病进展显著改善 同时，随访期间维生素D组出现MRI活动的频率也更低（57.1% vs 65.3%，HR 0.71），新病灶风险低（46.2% vs 59.2%，0.61），对比强化病变风险低（18.6% vs 34.0%，0.47）。 其他次要结局，包括复发率，残疾、疲劳、抑郁或焦虑评分无显著差异。 其他次要结局 研究期间，McDonald标准更新至2017版，研究者也用了新的标准进行了二次分析，结果是相似的。 研究者指出，试验的不足之处在于试验的MRI检测时间未必与发病时间一致，可能存在未检测到的发病情况。此外，EDSS评分的评估次数可能也不充分。 参考资料： [1]Thouvenot E, Laplaud D, Lebrun-Frenay C, et al. High-Dose Vitamin D in Clinically Isolated Syndrome Typical of Multiple Sclerosis: The D-Lay MS Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online March 10, 2025. doi:10.1001/jama.2025.1604 本文作者丨代丝雨

维生素D除了是身体不可或缺的营养素以外，还能提高机体对钙、磷的吸收，促进身体生长、骨骼钙化，以及维持血液中柠檬酸盐的正常水平等等。维生素D的缺乏会给人体带来许多危害，包括典型的骨内效应（佝偻病、软骨病、骨质疏松）和非典型骨外效应（心血管疾病、糖尿病、肿瘤、高血压、慢性肾病、自身免疫性疾病）。 近年来，研究发现维生素D具有明显的免疫调节作用，说明补充维生素D可能对风湿免疫疾病的防治也有影响。我们到底该如何选用维生素D？缺乏它会有什么危害？今天，小编就来和大家说说关于维生素D的那些事～ 维生素D缺乏与风湿病的发生有关系吗？ 类风湿关节炎 举例来说，人体内维生素D含量水平与类风湿关节炎的发生发展关系密切，类风湿关节炎发病部位的巨噬细胞、关节软骨细胞上均有一种特异性的维生素D受体表达。具有活性的维生素D与细胞内的维生素D受体结合，既可以改善人体骨质疏松，又可以作为催化剂促进人体T、B淋巴细胞和树突状细胞抑制炎症细胞因子如白细胞介素-17、干扰素-γ等的合成，促进抗炎细胞因子的分泌，增强类风湿关节炎患者的免疫调节作用，改善患者的病情。并且研究发现饮食中富含维生素D的妇女，发生类风湿关节炎的比例最低。 ▲与维生素D缺乏症相关的自身免疫性风湿性疾病 系统性红斑狼疮 除此之外，一项西班牙人群的研究中，Ruiz-Irastorza等人发现系统性红斑狼疮（SLE）患者的25-羟基维生素D3[25（OH）D3]水平较低。在一项开创性的研究中，Amital等人测量了来自以色列和欧洲队列的378名患者的25（OH）D3水平，发现维生素D水平与疾病活动度成反比。这些SLE患者中维生素D的缺乏与疾病光敏性、补体水平、药物使用（抗疟药）相关。 除了列举出的两种风湿病，强直性脊柱炎、白塞病、硬皮病等都与维生素D缺乏存在一定关系，补充维生素D可使自身免疫性疾病的风险下降22%，长期补充维生素D有助于预防自身免疫性疾病，尤其对于≥50岁人群。 判断维生素D缺乏的依据，究竟是什么？ 众所周知，在人体内源性维生素D中，绝大部分（约90%）维生素D在阳光照射下再经皮肤合成，其余（约10%）是从食物中摄取。表皮中的7-脱氢胆固醇经阳光紫外线照射后转变为维生素D，然后在肝脏转变成25羟基维生素D[25（OH）D]。 25（OH）D不仅比较稳定（半衰期约为2～3周），而且是血液中维生素D的主要循环形式，是目前诊断维生素D是否缺乏的常用指标。 2023年更新的《维生素D营养状况评价及改善专家共识》（后简称“共识”）综合中国及国际最新研究进展，并结合中国国情，对维生素D营养状况评价的一系列问题作出了规范化建议。其中提出建议对所有维生素D消耗或缺乏风险的人群，进行维生素D水平测定，参考判定值如下： 1、维生素D水平正常：人体血清25（OH）D含量≥20 μg/L（或≥50 nmol/L）。 2. 维生素D不足：12 μg/L≤人体血清25（OH）D含量＜20 μg/L[或30 nmol/L≤人体血清25（OH）D含量＜50 nmol/L]。 3. 维生素D缺乏：人体血清（血浆）25（OH）D含量＜12 μg/L（或＜30 nmol/L），长期维生素D缺乏与儿童佝偻病、成人骨质软化症、骨质疏松症有关。 那么，维生素D该如何补？ 《共识》提出应针对不同维生素D缺乏水平的人群进行评估，做出对应干预措施，以预防和延缓维生素D相关营养疾病的发生。总的来说，补充维生素D的方法有内源性和外源性两种。 对于维生素D水平正常或不足人群，以预防维生素D缺乏为主 1. 每日保证阳光直接照射皮肤30 min。人体所需维生素D约90%由皮肤内合成，每天接受日光照射（包括漫射）约30 min即可满足人体维生素D的需求。即便使用防晒霜，阳光也能让皮肤实现不错的维生素D合成效果。 2. 摄入富含维生素D食物。非强化食品中天然维生素D主要来源于动物性食品，如高脂海鱼、动物肝脏、蛋黄等，强化食品如配方奶粉、维生素A/D强化牛奶等。 3. 补充维生素D制剂。针对一些特殊人群（如婴儿、孕妇、乳母及老年人），应据情况予以维生素D制剂补充约400~800 U/d。 维生素D缺乏性佝偻病者需要予以维生素D治疗 1. 增加户外活动和日光照射，保证平均户外活动1~2 h/d。夏秋季节多晒太阳，主动增加日光照射。 2. 摄入保证富含维生素D的食物。适当添加补充含钙丰富的食物，如奶及奶制品、豆制品、海产品等或钙强化食品。 3. 补充维生素D制剂。补充治疗可选择口服或肌肉注射，多以口服为主，也可予以每日疗法或大剂量冲击疗法，维生素D 2000 U/d为最小治疗剂量，疗程至少3个月，之后评估治疗反应，确定是否需要进一步治疗。若存在影响胃肠道吸收维生素D情况时，可予以肌肉注射维生素D制剂15~30万U/次，并根据需要结合口服药物治疗，用药2个月左右后随访监测。若随访症状、体征无改善应考虑其他病因引起的佝偻病，做进一步检查或转诊。 4. 保证充足的钙量摄入。钙的补充以从食物中获取最好，必要时可补充钙剂（需要注意的是钙剂补充并不能替代维生素D的补充）。 5. 2022年《欧洲临床营养与代谢协会微量营养素指南》建议：对于反复缺乏维生素D的患者，应连续服用维生素D 2个月，剂量为每日4000~5000 U（100~125 μg），使血液中的25（OH）D水平达到40~60 μg/L，必要时可能需要补充更多的剂量。 哪些食物富含维生素D？含量有多少？ 脂肪含量高的海鱼、蛋黄、动物肝脏和奶油中维生素D含量相对较多，奶和瘦肉中含量较少，强化维生素D食品中含量差异较大。 既然维生素D这么有用，那我大量吃补剂就好了？ 这样就错了，过而不及的道理大家都知道，“补”也是同样的道理。 长期大量摄入维生素D，肠道吸收的钙与磷会增加，容易引起血钙浓度过高，可能出现烦渴、多饮、多尿、肾结石或钙盐沉着等高钙血症的表现、伴有高钙尿和低甲状旁腺素血症，称为维生素D中毒，此时血清25（OH）D>224 μg/L（560 nmol/L）。 其常见原因有：短期内多次给予大剂量维生素D治疗佝偻病；或预防量过大，每日摄入维生素D过多；或大剂量维生素D数月内反复肌肉注射；或误将其他骨骼代谢性疾病或内分泌疾病诊为佝偻病而长期大剂量摄入维生素D等。 所以，患者有维生素D补充治疗的需求，在医生的指导下进行很重要，擅自补充大量维生素D有风险。通过膳食摄入的维生素D，一般不会引起中毒。也就是说，正常吃饭是吃不出维生素D中毒的！只有患者在大剂量补充维生素D药品或者保健品时，才可能引发维生素D摄入过量或中毒。 相关阅读 跌倒是中国老年人因伤致死首因！权威声明：运动联合8大因素可预防，维生素D未必有效 中国1/5人缺维生素D！《自然》子刊综述：哪些人应接受筛查？ 困扰全球30%人！约30万人研究：维生素D水平在这个范围，肌少症风险大增 中国1/5人缺维生素D！2023指南：吃多少有讲究！不同年龄人群需求量不同 维生素D对心血管健康有用吗？BMJ超2万人研究：这部分人更有效！ 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料（可上下滑动查看） [1]孙明姝,王吉波.维生素D在类风湿关节炎治疗中的作用[J].临床荟萃,2004,19(016):930-931. [2]Cvek, M.; Kaličanin, D.; Barić, A.; Vuletić, M.; Gunjača, I.; Torlak Lovrić, V.; Škrabić, V.; Punda, A.; Boraska Perica, V. Vitamin D and Hashimoto’s Thyroiditis: Observations from CROHT Biobank. Nutrients 2021, 13, 2793. [3]Bikle, D.D. Vitamin D and the skin: Physiology and pathophysiology. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2012, 13, 3–19. [4]Ruiz-Irastorza, G.; Egurbide, M.V.; Olivares, N.; Martinez-Berriotxoa, A.; Aguirre, C. Vitamin D deficiency in systemic lupus erythematosus: Prevalence, predictors and clinical consequences. Rheumatology 2008, 47, 920–923. [5]Amital, H.; Szekanecz, Z.; Szücs, G.; Dankó, K.; Nagy, E.; Csépány, T.; Kiss, E.; Rovensky, J.; Tuchynova, A.; Kozakova, D.; et al. Serum concentrations of 25-OH vitamin D in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) are inversely related to disease activity: Is it time to routinely supplement patients with SLE with vitamin D? Ann. Rheum. Dis. 2010, 69, 1155–1157. [6]Cantorna, M.T.; Snyder, L.; Arora, J. Vitamin A and vitamin D regulate the microbial complexity, barrier function, and the mucosal immune responses to ensure intestinal homeostasis. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2019, 54, 184–192. [7]中国营养学会健康管理分会. 维生素D营养状况评价及改善专家共识[J]. 中华健康管理学杂志, 2023, 17(4): 245-252. [8]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5336429/ 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 分享，点赞，在看，传递医学新知