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▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料梳理，本周（2月17日~2月22日），有11款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND）。通过梳理，这些产品包括了小分子、分子胶、抗体、间充质样细胞治疗产品、NK细胞治疗药物等类型。本文将根据公开资料介绍这些产品的基本信息。 图片来源：123RF 辉瑞（Pfizer）：PF-07934040片 作用机制：泛KRAS抑制剂 适应症：携带KRAS突变的晚期实体瘤 辉瑞申报的1类新药PF-07934040片获批临床，拟开发治疗携带KRAS突变的晚期实体瘤。根据辉瑞公司公开资料，这是一款在研泛KRAS抑制剂，正在国际范围内开展1期临床。在发现KRAS G12C抑制剂之后，目前科学家们已经将目标转向其它KRAS突变体，旨在开发出能够靶向多种、甚至全部KRAS突变体的泛KRAS（pan-KRAS）靶向疗法，为携带KRAS突变的诸多癌症类型提供治疗选择。 轩竹生物：XZP-7797-H1 作用机制：PARP1抑制剂 适应症：实体瘤 轩竹生物申报的1类新药XZP-7797-H1获批临床，拟用于实体瘤的治疗。公开资料显示，XZP-7797是一款有效的、选择性的、能穿透血脑屏障的PARP1抑制剂。在生化分析中，该产品对PARP1的选择性超过PARP2和PARP家族其他成员（包括PARP3、PARP5a、PARP5b和PARP6）的1000倍。临床前研究表明，XZP-7797在BRCA1突变体乳腺癌异种移植模型中显示出剂量依赖性的快速肿瘤消退，在胰腺癌异种移植模型中也能显著抑制肿瘤生长。 海普瑞药业：注射用H1710 作用机制：乙酰肝素酶抑制剂 适应症：晚期实体瘤 海普瑞药业申报的1类新药注射用H1710获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据海普瑞新闻稿介绍，这是该公司研发的靶向乙酰肝素酶（HPA）的创新候选药物，其与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖或硫酸乙酰肝素竞争性地结合乙酰肝素酶。乙酰肝素酶在多种恶性肿瘤中高表达，并且与肿瘤的生长和转移密切相关。研究表明，靶向乙酰肝素酶是治疗肿瘤的一种新的抑癌策略。 蒽恺赛生物：NKC007细胞注射液 作用机制：非基因改造NK细胞产品 适应症：复发/难治性急性髓系白血病 蒽恺赛生物1类新药NKC007细胞注射液获批临床，拟开发治疗复发/难治性急性髓系白血病。根据蒽恺赛生物新闻稿介绍，这是其自主研发的同种异体外周血来源的非基因改造NK细胞产品。蒽恺赛生物于2021年成立，是聚焦细胞与基因治疗的创新型生物医药公司，专注于开发针对癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病的细胞治疗产品。 中盛溯源生物：NCR101注射液 作用机制：iPSC来源的基因修饰间充质样细胞（MSC） 适应症：间质性肺病 中盛溯源生物申报的NCR101注射液获批临床，拟用于治疗间质性肺病（ILD）。根据中盛溯源新闻稿介绍，NCR101是一款诱导多能干细胞（iPSC）来源的基因修饰间充质样细胞（iMSC）治疗产品。iPSC具备无限扩增的能力，可为现货型细胞治疗产品提供稳定且无限的种子细胞来源。NCR101作为iMSC产品，不仅能够实现规模化生产，还可以确保不同批次间iMSC的高度同质性。此外，该产品利用iPSC易于基因工程化改造的特性，通过基因修饰技术进一步增强了iMSC疗效，有望为ILD治疗提供更多可能性。 维泰瑞隆：SIR2501片 作用机制：化药新药 适应症：肌萎缩侧索硬化（ALS） 维泰瑞隆申报的1类新药SIR2501片获批临床，拟开发治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS，又称“渐冻症”）。该产品的具体作用机制尚未公示。维泰瑞隆创立于2017年，创始人王晓东院士和张志远博士。该公司致力于开发能够从根本上解决衰老相关退行性疾病的变革性疗法，聚焦于衰老相关退行性疾病的致病机理，包括细胞程序性死亡，神经保护性通路、神经炎症等。 箕星药业：注射用JX10 作用机制：纤溶酶原调节剂 适应症：急性缺血性卒中 箕星药业申报的1类新药注射用JX10获批临床，拟开发治疗急性缺血性卒中。公开资料显示，JX10（曾用名：BIIB131）是一款纤溶酶原调节剂，为具有抗炎特性的新型溶栓药物。箕星药业从渤健（Biogen）收购该产品并进行全球临床开发的项目。该药的作用机制包括溶栓和抗炎，它可通过恢复急性中风后的临界血流量，延长原本短暂的治疗窗口期，即发病后4.5小时内，使更多患者可以从目前的标准治疗中获益。本次这款产品获批的是一项全球注册性临床试验ORION，将研究JX10在治疗从“最后已知正常时间（last known well）”起4.5小时至24小时时间窗内就医的急性缺血性脑卒中（AIS）患者的功能恢复作用。 默沙东、第一三共：注射用MK-6070 作用机制：靶向DLL3的三特异性T细胞接合器 适应症：小细胞肺癌 默沙东（MSD）申报的1类新药注射用MK-6070获批临床，拟开发治疗小细胞肺癌。MK-6070（曾用名：HPN328）是一种靶向DLL3的三特异性T细胞接合器，目前第一三共（Daiichi Sankyo）和默沙东正在全球范围内开发该产品。该产品包含3个结合域，用于引导T细胞杀死表达DLL3的癌细胞，包括抗DLL3用于靶向结合，抗CD3用于T细胞结合，抗白蛋白用于延长半衰期。 Pharvaris：deucrictibant缓释片 作用机制：缓激肽B2受体拮抗剂 适应症：遗传性血管性水肿 Pharvaris公司申报的1类新药deucrictibant缓释片获批临床，拟定适应症为遗传性血管性水肿（HAE）。公开资料显示，这是缓激肽B2受体的一种强效、选择性的口服拮抗剂，目前正在国际范围内开展3期临床研究。在HAE中，缓激肽B2受体的拮抗作用是一种耐受性良好、已被临床证实的作用机制。通过抑制缓激肽信号传导，deucrictibant有可能治疗HAE发作的临床体征并预防发作的发生。 华奥泰生物、华博生物：HB0056注射液 作用机制：靶向TSLP和IL-11双抗 适应症：中重度哮喘 华奥泰生物和华博生物共同申报的1类新药HB0056注射液获批临床，拟开发治疗中重度徐哮喘。HB0056是一款同时靶向TSLP和IL-11的双特异性抗体，它能同时阻断IL-11与TSLP信号通路，抑制其生物学活性。同时，该产品可抑制MRC-5细胞（人胚肺成纤维细胞）纤维化相关基因的表达，并在研究过程中体现出双靶点协同增效的作用潜力。该产品此前已经于2024年底在新西兰获批临床。 嘉越医药：JYP0015片 作用机制：泛RAS抑制剂 适应症：RAS突变的实体瘤和血液瘤 嘉越医药申报的1类新药JYP0015片获批临床，拟开发治疗RAS突变的血液瘤、RAS突变的的实体瘤。公开资料显示，JYP0015是一款泛RAS抑制剂，为一款分子胶产品，它可以通过形成RAS-亲环蛋白A蛋白复合物来阻止RAS介导的信号传导。2024年5月，嘉越医药已经与ERASCA公司达成一项全球独家授权协议，将JYP0015在中国内地和香港、澳门地区之外的全球独家研究、开发和商业化权利授予后者，该项协议的总金额达3.45亿美元。 期待这些新药后续临床开发顺利，早日造福患者。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Feb 22，2025, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

黄芳 中国药科大学教授，博士生导师，药理学博士，美国伊利诺伊大学芝加哥分校访问学者。2010 年入选江苏省高校“青蓝工程”优秀青年骨干教师培养对象，2014 年入选江苏省“青蓝工程”中青年学术带头人。在科研项目方面，主持国家自然科学基金 1 项、国家科技部重大专项 1 项、国家军区后勤部军用食品基料活性筛选等课题多项，以及江苏省科技支撑计划1项。长期从事中药药效学研究与中药新药研发工作，近年来致力于开展中药抗糖尿病与代谢综合征的研究以及中药改善非酒精性脂肪性肝病的活性与机制研究，以第一作者或通信作者身份发表 SCI 期刊论文 40 多篇。 中药基于“肠-肝轴”防治非酒精性脂肪性肝病的研究进展 PPS  陈欢 1，徐陆周 2，黄芳 1* （1. 中国药科大学中药学院，江苏 南京 211198；2. 江苏省中医院，江苏 南京 210029） [ 摘要 ] 非酒精性脂肪性肝病是全球性的公共健康问题，其发病机制复杂，临床治疗手段有限。中药作为我国特色用药，以中医传统理论为指导，在此类复杂肝病的治疗中表现出显著优势。肝脏与肠道之间存在广泛而密切的交流，现有研究表明，肠道微生物紊乱在非酒精性脂肪性肝病等肝脏疾病的进展中发挥重要作用，与中医“脾胃学说”不谋而合。从“肠-肝轴”角度出发研究中药作用机制，对于阐明中药多成分、多靶点特征有重要意义，也可为非酒精性脂肪性肝病的临床药物开发提供重要理论参考。综述中药基于“肠 - 肝轴”防治非酒精性脂肪性肝病的研究进展。 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指在排除长期过量饮酒、乙肝病毒感染等前提下，以肝细胞出现弥漫性脂肪性病变为临床特征的代谢应激性肝损伤[1]。该疾病包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver， NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化以及肝细胞癌 （hepatocellular carcinoma，HCC）[2]。NAFLD 是全球范围内慢性肝病发生以及导致肝脏移植的主要原因[3]，不仅严重危害人类生命健康安全，也为公共医疗及社会保障带来了巨大经济负担。 NAFLD 的病程进展与肥胖、胰岛素抵抗、遗传、代谢应激、全身慢性低度炎症、肠道菌群紊乱、饮食结构不合理等多种因素有关[4-5]，通常以调整患者生活方式为控制疾病发展的主要策略，但药物治疗是辅助改善疾病预后的必要措施。相较于传统化药的靶点单一，中药具有多层次、多靶点、整体调节的作用特点，在NAFLD这类累及全身的代谢性疾病的治疗中具有显著优势。近年来，针对“肠-肝轴”的研究为寻找疾病治疗新靶点开辟了道路，肠道菌群作为人体的“虚拟器官”，在肝脏与肠道的相互交流中承担了重要作用。从肠道菌群角度出发探讨中医药防治NAFLD的作用，不仅为中药控制疾病、延缓病程的内在机制提供了依据，也对后续药物开发及临床治疗具有重要意义。本文在“肠-肝轴”理论的基础上，系统地介绍了肠道菌群及其相关代谢产物在NAFLD发生发展过程中的重要作用，总结了中药及其活性成分对NAFLD的调节及干预效果，旨在为NAFLD的中医临床防治提供新的策略和思路。 1 “肠-肝轴”的理论基础 1.1 现代医学理论基础 “肠-肝轴”是对肠道及其微生物群与肝脏双向关系的高度概括。一方面，肝与肠同样发育于内胚层前肠，具有相同的胚胎起源[6]；另一方面，肝脏与肠道菌群的代谢产物通过胆管和门静脉进行相互 作用，影响机体生理代谢功能[7]。 肝与肠在免疫、代谢和内分泌方面也具有复杂 的相互作用。肠道屏障（见图1）由生物、机械、化学和免疫四重屏障共同组成[8]，肠道黏膜下分布的肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue， GALT），可直接同外源性物质接触，是机体抵御病原微生物感染的第一道防线[9]。肠道菌群紊乱不仅代表生物屏障的破坏，有害菌种及其代谢物还会破坏其余三重屏障，导致肠源性有害物质的渗漏，与肝脏脂肪变性的严重程度显著相关，而肝脏具有强大的免疫监视、抗原提呈和吞噬清除能力，是抵御肠道屏障破坏后逃逸的病原体和炎症因子等的第二道防线[10]。 肝脏作为全身新陈代谢的枢纽，参与多种营养物质的代谢，“肠因子”和“肠激素”会对肝脏内能量代谢和全身的内分泌水平产生重要影响。成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）19 由回肠内肠上皮细胞产生，可与成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）4 结合，磷酸化c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），下调胆固醇7α-羟化酶[cholesterol7α-hydroxylase，也称细胞色素P450 家族成员7A1 （CYP7A1）]活性，影响肝脏胆汁酸合成，并参与脂质代谢调节[11-12]，同时，FGF19也是关键的餐后葡萄糖稳态调节因子，通过增加肝糖原合成及抑制糖异生改善机体糖代谢[13]。肠道还可以实时感受机体的代谢水平并分泌多种肠激素，如肽YY（peptide YY，PYY）、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）和胃饥饿素（ghrelin）等，作为外周信号分子调节宿主食欲及能量代谢[14]。 1.2 中医学理论基础 NAFLD归于中医“肝癖”范畴，是脾失健运，肝失疏泄，痰、浊、瘀积聚于肝引起的临床疾病[15]，治疗时宜补脾调肝，祛痰化瘀。 生理状态下，肝脾相互为用。肝脏调畅气机，协调脾胃升降，并排泄胆汁来促进脾胃运化功能；而脾脏的运化功能正常，则可濡养肝脏，有利于肝脏疏泄功能的发挥。病理状态下，肝脾相互传变。《四圣心源》记载：“土气冲和，则肝随脾升…… 木气郁塞，肝病下陷而胆病上逆。”脂肪肝以肝失疏泄为关键病理环节，当饮食不节、情志失调、劳逸失度、先天禀赋不足或后天久病体虚伤及脾土时，脾胃受纳水谷、输布精微的能力受到影响，痰、湿、浊邪内生，使中焦气机不畅，影响肝脏疏泻功能，肝脏气机受阻又进一步制约脾胃运化功能。 肠道菌群定植在小肠、大肠内，具有辅助机体代谢消化的功能。脾失健运时易见腹痛、腹泻等症，与肠道菌群失调的症状相似，因此，肠道菌群是中医脾胃功能的生物学基础，肠道菌群失调是脾虚证的微观特点[16]。调整肠道菌群紊乱，是保证脾胃运化功能，恢复肝脏疏泻功能的关键。 《金匮要略》率先提出“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，是中医“治未病”的典型案例；清代医学家叶桂称“补脾必以疏肝，疏肝即以补脾也”，将调肝运脾、肝脾同治的疗法广泛应用于中医临床；明代医学家李梴撰《医学入门》，指出“肝与大肠相通，脾与小肠相通……此合一之妙也”，与现代“肠肝轴”学说不谋而合。因此，通过调节肠道菌群稳态、维护肠道屏障功能而达到治疗肝病的目的，不仅符合中医整体观念的思维核心，也与现代“肠-肝轴” 理论高度吻合，可能是中医药有效防治NAFLD等肝脏疾病的新思路、新方法。 2 菌群产物的生理病理作用 肠道菌群是“肠-肝轴”的核心内涵，其结构和功能的稳定对于肠道和肝脏发挥正常生理功能具有重要作用。肠道内定植的多种细菌可以通过发酵膳食、修饰宿主代谢物以及自身合成等方式产生多种代谢产物以发挥不同的生物活性，由肠道微生物群失衡引起的NAFLD往往表现为菌群产物的代谢异常。中药可以通过调节肠道菌群结构实现对不同的菌群产物的调节，并以此为基础发挥对多种代谢相关性疾病的治疗作用（见表1）。 2.1 胆汁酸 胆汁酸（bile acid，BA）是体内具有广泛生理作用的两亲性类固醇分子，按来源可分为初级和次级两大类。在肝细胞内，初级BA由胆固醇经酶促反应生成，在饮食刺激下，BA随胆汁排泄入小肠，辅助脂溶性食物的消化吸收，其中，约95%的BA 在回肠末端重吸收并通过主动转运回到肝脏，剩余未被吸收的BA则在肠道菌群的作用下发生解偶联、脱羟基等代谢，产生的次级BA在结肠通过被动转运回到肝脏，完成肠肝循环[29]。 BA的肠肝循环是“肠-肝轴”的重要组成部分，作为一类生物信号分子，BA可以通过不同的受体调节宿主脂质代谢、免疫炎症、胰岛素稳态等多个方面，常见的胆汁酸激活受体有FXR和武田G 蛋白偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）两种[30]。FXR在体内广泛表达，但以分布于肠道及肝脏的FXR研究最多。在肠道上皮细胞中，BA与FXR结合可以促进FGF19的转录合成， FGF19 随门静脉到达肝脏后，通过与FGFR4结合的级联效应诱导肝脏FXR转位入核，从而抑制下游靶基因CYP7A1的表达，升高肝脏中胆固醇含量， 形成负反馈调节通路[31]；在肝脏中，BA与FXR结合可以诱导SHP的表达，通过与多种核受体的二聚化抑制下游靶基因的转录。有实验研究证实，FXR/ SHP 激活可以降低白细胞分化抗原36（cluster of differentiation 36，CD36）的表达以减少肝脏脂肪酸的摄取，下调甾醇调节元件结合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c） 的表达以抑制脂质的从头合成，增加PPARα的表达以增强脂肪酸氧化[32]，表现出积极的调脂作用。因此，FXR可能成为治疗NAFLD的关键靶点。TGR5是一种针对BA的跨膜受体，主要被次级BA激活，在回肠、结肠、脂肪组织、肝脏等均有表达。肠道中TGR5的激活可以刺激肠L细胞中环磷酸腺苷 （cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/ 蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信号通路，通过增加Ca2+ 内流促进GLP-1分泌，间接改善机体的胰岛素释放水平，有效调节血糖代谢[33]。肝脏TGR5的 表达主要集中在肝非实质细胞上，参与抗炎与抗细胞凋亡的反应。有研究表明，与野生型小鼠相比， TGR5-/- 小鼠具有更严重的脂肪变性以及炎症损伤，具体表现为促炎细胞因子的水平升高、巨噬细胞 M1型极化增加[34]，同时，TGR5-/-小鼠可表现出更为严重的纤维化进程[35]，激活TGR5对于缓解肝脏慢性炎症、抑制NAFLD疾病发展具有重要意义。 2.2 短链脂肪酸 SCFA 主要在远端小肠及结肠中产生，是肠道菌群发酵未消化碳水化合物产生的代谢产物，包括乙酸、丙酸和丁酸等，可作为底物或生物信号分子参与多种生命活动。肠道菌群的紊乱会导致SCFA 的比例失调，促进脂质代谢失调相关疾病的发生发展[36]。在高脂饮食条件下，过量的乙酸可产生大量参与三羧酸循环和棕榈酸合成的乙酰辅酶A，为肝脏脂肪从头合成提供底物，促进肝脏TG蓄积，而丙酸可以改变肝脏代谢，减少脂质储存[37]，丁酸作为结肠上皮细胞的主要能量来源，可以增加肠道中闭锁连接蛋白-1（zonula occludens-1，ZO-1）蛋白表达，减轻NAFLD患者的肠道黏膜损伤，从而减少肠源性有害分子的渗漏[38]。 SCFA 的生物学功能主要依赖2条途径发生，即G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor， GPCR）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）。GPCR是哺乳动物体内最大的受体家族，其中，GPR41、GPR43 和 GPR109A 是介导SCFA 活性的关键受体：GPR41的激活可以通过促进PYY 释放增加糖原储存，并通过肠神经元传导饱腹感，抑制食欲[39]；GPR43广泛分布在胰岛细胞和肠分泌细胞上，可通过调控胰岛素分泌与GLP-1水平来减少胰岛细胞凋亡，间接调节血糖稳态水平[40]；同时， GPR41/43 激活可抑制TLR4/NF-κB 信号通路，减少促炎细胞因子分泌、增加抗炎细胞因子分泌[41]，表现出良好的抗炎作用；GPR109A主要被丁酸激活而不受乙酸或丙酸影响，有研究表明[42]，靶向激活 GPR109A 可以改善肥胖小鼠的葡萄糖代谢及脂肪组织炎症，是肥胖相关性疾病治疗药物开发的潜在靶点。SCFA是HDAC的天然抑制剂，以丁酸的抑制效应最强，相关实验表明，HDAC抑制剂可有效减轻肝脏脂肪变性，缓解炎症浸润及纤维化进程，在逆转饮食诱导的NASH方面具有显著效应[43]。 2.3 胆碱 胆碱是一种必需营养物质，主要从饮食中获取，肝脏也可少量产生。胆碱是细胞膜的重要组成成分，同时也在体内参与新陈代谢、神经传递等多项生命活动。多项研究表明，胆碱通过促进极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的合成促使肝脏中的脂质向外转运，从而减少肝脏中TG的累积，阻止肝脂肪变性的发生，胆碱水平异常降低可能是导致NAFLD发病的关键原因之一[44-45]。因此，胆碱缺乏饮食可作为一种快速建立NAFLD病理状态的造模方法，直接导致肝脏脂肪增加，同时伴有明显的炎症和纤维化，这种疾病状态可以通过补充SCFA来改善[46]。 另外，胆碱可以在肠道微生物群的代谢作用下被转化为二甲胺（dimethylamine，DMA）或 TMA，并进一步被肝脏单加氧酶氧化为TMAO，诱导肝脏炎症和损伤[47-48]。在代谢相关脂肪性肝病患者的发病机制研究中，肠道菌群紊乱可能促进胆碱向TMA或TMAO的转化，导致机体胆碱缺乏，抑制肝脏中VLDL和TG的向外转运，使脂质在肝脏发生大量的异位积累[49]，进一步加速NAFLD的疾病发展。 2.4 乙醇 临床试验发现，NAFLD患者伴有内源性乙醇及其代谢物水平的增加[50]，在动物实验中，研究人员发现高脂饮食喂养小鼠的盲肠微生物具有高水平的产乙醇能力[51]，这可能与长期高脂饮食饲喂增加肠道内肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、大肠埃希菌（Escherichia coli）等产乙醇菌的丰度有关[52]。上述研究提示，在代谢紊乱的前提下，机体微生物群改变可以通过调节对碳源的利用自行产生乙醇，而内源性乙醇及其代谢产物的增加是NAFLD发生的危险因素。乙醇除了对肝细胞存在直接的毒性外，还可能通过破坏肠道紧密连接蛋白、增加肠道通透性，激活炎症小体、触发TLR介导的炎症级联反应等途径加重肝脏损伤[53]。此外，乙醇可以在肝脏中经乙醇脱氢酶、细胞色素P450酶或过氧化氢酶代谢生成乙醛与乙酸。乙醛参与肠道机械屏障的结构破坏和抗菌肽的表达下调，促进肠源性有害产物的泄露[54]，加剧肝脏氧化应激[55]，而乙酸在不同情况下具有不同的生理功能，需要根据机体的实际情况开展进一步研究。 2.5肠道细菌成分 肠道细菌成分包括LPS、鞭毛蛋白、磷壁酸、 肽聚糖和细菌DNA等，统称为病原相关分子模式 （pathogen associated molecular pattern，PAMP），其通过门静脉系统转移到肝脏后，可以特异性与肝Kupffer 细胞和星状细胞上的对应模式识别受体 （pattern recognition receptor，PRR）结合，介导肝脏免疫反应和炎症损伤，同时参与肝脏纤维化的发生[56]，其中，以LPS研究最为广泛。肠源性LPS又称为内毒素，可以被肝TLR4识别，相关生物信号经MyD88传递后激活下游NF-κB通路，导致促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6 水平上升，诱导单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）表达增加，加剧肝脏氧化应激损伤，与NAFLD的病情进展呈正相关[57]。 3 中药基于“肠-肝轴”防治非酒精性脂肪性肝病的相关研究 近年来，研究人员基于“肠-肝轴”对中医药防治NAFLD的药效作用及内在机制展开了广泛的实验探索，多项结果均证明，中药可通过多条途径调控“肠-肝轴”，实现对NAFLD的有效治疗（见图 2）。一方面，肠道菌群代谢药物，产生药效更强的次生代谢产物；另一方面，药物调节肠道菌群，影响菌群稳态和生理功能。 3.1 肠道菌群修饰中药成分 现有的多项研究证实，肠道菌群参与了中药及包括生物碱、多糖、多酚、皂苷等多种有效组分在内的中药来源化合物的体内代谢。例如，小檗碱治疗NAFLD的药理作用已被广泛研究。小檗碱可以经肠道菌群产生的硝基还原酶转化生成二氢小檗碱，提高肠道吸收率，通过阻止肠道对葡萄糖的吸收，减少能量摄入，增加胰岛素敏感性[58]；二氢小檗碱又可氧化为小檗碱，吸收入血后在血液循环中发挥作用，提高小檗碱的体内生物利用度[59]。姜黄素可用于多种疾病治疗[60]，但临床药物开发受限于其生物利用度。经肠道菌群的代谢作用后，姜黄素可在体内发生脱甲基化、脱甲基氧化、还原、羟基化等生物转化，更好地在局部或全身发挥治疗作用 [61]，从增加有益菌丰度、减少有害菌丰度、减少内源性乙醇生成、改善肠道屏障功能、减少肝脏脂质沉积等多个方面改善 NAFLD[62]。 3.2 中药成分调节肠道菌群 3.2.1 单味药 岩黄连为罂粟科多年生草本植物石生黄堇（Corydalis saxicola Bunting）的干燥全草，其性凉、味苦，归胃、大肠经，以岩黄连总碱为主要活性部位，具有保肝、镇痛、抗菌、抗肿瘤等多种药理作用 [63]。有研究表明，岩黄连总碱可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）/磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）信号通路减轻肝脏脂质沉积，并通过抑制 TLR4/NF-κB 信号通路改善机体炎症水平，对代谢相关性脂肪性肝病具有良好的治疗作用 [64-65]。此外，岩黄连总碱可增加胰岛素敏感性，通过促进肝糖原合成以及抑制糖异生改善机体对糖代谢的调节能力 [66]，在代谢紊乱性疾病的治疗中表现出巨大潜力。另有学者通过非靶向代谢组学研究证明岩黄连总碱可能通过调节氨基酸代谢以及肠道菌群代谢来改善肝纤维化大鼠的代谢特征 [67]，并且可从胆汁酸代谢、嘌呤代谢、支链氨基酸代谢等方面改善抗生素诱导的大鼠肠道菌群失调 [68]，表明岩黄连总碱的药理活性，部分是基于肠道菌群实现的。 茯苓为多孔菌科真菌茯苓 [Poria cocos（Schw.）Wolf]的干燥菌核，具有利水渗湿、健脾、宁心等功效。张丹丹等 [69] 以“饮食不节-疲劳”法建立大鼠脾虚模型，用以探究茯苓水提物健脾的内在机制。结果表明，茯苓水提物可以改善胃肠道黏膜损伤，回调α 多样性指数，显著降低不明梭菌相对丰度，升高拟杆菌属相对丰度，改善脾虚大鼠肠道菌群失调；茯苓多糖可以重塑 NASH 模型小鼠的肠道细菌组成，显著增加粪口菌属的相对丰度，并通过降低肠道内毒素水平来抑制 NF-κB/ 趋化因子 3（chemokine ligand 3，CCL3）/ 趋化因子受体 1（chemokine receptor 1，CCR1）信号通路，减轻炎症损伤 [70]。 3.2.2 中药药对 黄连、吴茱萸配伍出自《丹溪心法》左金丸（黄连与吴茱萸的质量比为 6 : 1），两药合用还可见于甘露散（黄连与吴茱萸的质量比为2 : 1）、茱萸丸（黄连与吴茱萸的质量比为 1 : 1）和反左金丸（黄连与吴茱萸的质量比为 1 : 6）等。两药寒热配对，可以清泻肝火、降逆和胃。周昕 [71]发现，黄连和吴茱萸以质量比 1 : 1 配伍可以降低高脂血症模型大鼠的血脂水平，调节胆固醇代谢，恢复紊乱的肠道菌群，具体表现为增加有益微生物Lactobacillus 的丰度、通过增加肠道屏障修复细菌Akkermansia 的表达、减少有害菌 Desulfovibrio 的丰度；茱萸丸可以调整模型小鼠的胆汁酸轮廓，通过抑制肠道 FXR/FGF15 信号通路，负反馈调节肝脏中CYP7A1 活性，促进胆固醇由经典途径合成胆汁酸，改善高脂饮食诱导的 NAFLD[72]。 泽泻、白术配伍出自《金匮要略》，以泽泻与白术（质量比为 5 : 2）配伍称泽泻汤，方中泽泻利水降浊阴，白术健脾升清阳，是治疗痰饮积聚症的经典名方。已有研究表明，泽泻汤可以通过靶向 mTOR/SREBP-1c 通路缓解小鼠高脂血症，改善 NAFLD 小鼠脂质蓄积 [73]。在一项针对泽泻汤作用机制的多组学研究中 [74]，作者指出 Blautia、Romboutsia 及 Lactobacillus 是泽泻汤调控脂质代谢物、发挥有益作用的关键菌属，这些微生物可与关键基因 AKR1B8、CCN1、TNKS2 以及甘油磷脂、磷脂和鞘磷脂协同，通过调节脂肪酸合成、纠正脂质代谢紊乱及减少炎症反应发挥治疗作用。 3.2.3 中药复方 茵陈蒿汤出自《伤寒论》，由茵陈蒿、栀子、大黄三味药组成，功可清热利湿退黄，是治疗湿热黄疸的经典名方。现代药理研究表明，茵陈蒿汤对于多种肝病也具有良好效果。李自辉等 [75] 通过实验发现，茵陈蒿汤可以增加NAFLD 模型大鼠盲肠内容物中 Christensenella、Bifidobacterium、Psychrobacter 等 益 生 菌 丰 度，减 少 Staphylococcus、Streptococcus 等有害菌的丰度；临床应用加味茵陈蒿汤可以保护患者肝脏，下 调 Firmicutes 与 Bacteroidetes 的 丰 度 比 值， 进而调节机体炎症和改善肝脏功能 [76]；茵栀黄口服液可以下调有害菌 Mucispirillum、Helicobacter、Desulfovibrionaceae 的丰度，稳定菌群结构，并通过上调肠道紧密连接蛋白的表达，减少肠源性内毒素渗漏，抑制 TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路激活，改善 NASH 相关症状 [77]。 四妙方出自《成方便读》，由黄柏、苍术、薏苡仁、牛膝四味药组成，为中医治疗风湿痹症的经典方剂。基于“异病同治”的中医治则，四妙方在治疗以湿热蕴结为主要病机的代谢性疾病方面也具有良好药效。严娟等 [78] 发现，四妙方可以通过刺激肠道黏膜层中黏蛋白的表达，上调 Akkermansia丰度，显著改善高糖高脂饮食诱导的胰岛素抵抗模型小鼠的肝脏脂肪变性和血糖升高；另有一项研究表明，四妙方可以增加 2 型糖尿病模型小鼠中 Allobaculum、Clostridium 和 Bilophila 的相对丰度，降低 Coprococcus 和 Halomonas 相对丰度，影响胆汁酸代谢轮廓，一方面可以降低肝脏中 12α-羟基胆汁酸与非 12α-羟基胆汁酸的比值，增加胆汁酸的排泄，另一方面可以激活肝脏 FXR，抑制SREBP-1c 表达，抑制肝脏中脂肪的从头合成 [79]。肝脏转录组学的研究进一步证实了四妙方在调节NAFLD 小鼠肠道菌群组成、抑制脂肪从头合成、改善机体炎症状态方面的有益作用 [80]。 4 结语与展望 中医药应用历史悠久，疗效显著，在应对代谢紊乱疾病方面具有独特优势。但中医药的理论机制尚未被有效论证，制约着中药的标准化、国际化。近年来，微生物组测序技术的迅速发展帮助人类从微观角度认识疾病发生，并且与中医整体观念不谋而合。多项研究证实菌群变化与 NAFLD 等代谢紊乱性疾病存在密切联系，因此，从“肠-肝轴”角度出发，通过调节肠道菌群及其代谢产物防治代谢性疾病，对于探究疾病发生机制、阐释中医药治病理论具有重要意义，同时，也将为临床治疗 NAFLD提供新的应对思路和方案。 参考文献： [1] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 , 中国医师协会脂肪性肝病专家委员会 . 非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）[J]. 实用肝脏病杂志, 2018, 21(2): 177-186. 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“ 点击蓝字 关注我们 黄芳 中国药科大学教授，博士生导师，药理学博士，美国伊利诺伊大学芝加哥分校访问学者。2010 年入选江苏省高校“青蓝工程”优秀青年骨干教师培养对象，2014 年入选江苏省“青蓝工程”中青年学术带头人。在科研项目方面，主持国家自然科学基金 1 项、国家科技部重大专项 1 项、国家军区后勤部军用食品基料活性筛选等课题多项，以及江苏省科技支撑计划1项。长期从事中药药效学研究与中药新药研发工作，近年来致力于开展中药抗糖尿病与代谢综合征的研究以及中药改善非酒精性脂肪性肝病的活性与机制研究，以第一作者或通信作者身份发表 SCI 期刊论文 40 多篇。 中药基于“肠-肝轴”防治非酒精性脂肪性肝病的研究进展 PPS  陈欢 1，徐陆周 2，黄芳 1* （1. 中国药科大学中药学院，江苏 南京 211198；2. 江苏省中医院，江苏 南京 210029） [ 摘要 ] 非酒精性脂肪性肝病是全球性的公共健康问题，其发病机制复杂，临床治疗手段有限。中药作为我国特色用药，以中医传统理论为指导，在此类复杂肝病的治疗中表现出显著优势。肝脏与肠道之间存在广泛而密切的交流，现有研究表明，肠道微生物紊乱在非酒精性脂肪性肝病等肝脏疾病的进展中发挥重要作用，与中医“脾胃学说”不谋而合。从“肠-肝轴”角度出发研究中药作用机制，对于阐明中药多成分、多靶点特征有重要意义，也可为非酒精性脂肪性肝病的临床药物开发提供重要理论参考。综述中药基于“肠 - 肝轴”防治非酒精性脂肪性肝病的研究进展。 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指在排除长期过量饮酒、乙肝病毒感染等前提下，以肝细胞出现弥漫性脂肪性病变为临床特征的代谢应激性肝损伤[1]。该疾病包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver， NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化以及肝细胞癌 （hepatocellular carcinoma，HCC）[2]。NAFLD 是全球范围内慢性肝病发生以及导致肝脏移植的主要原因[3]，不仅严重危害人类生命健康安全，也为公共医疗及社会保障带来了巨大经济负担。 NAFLD 的病程进展与肥胖、胰岛素抵抗、遗传、代谢应激、全身慢性低度炎症、肠道菌群紊乱、饮食结构不合理等多种因素有关[4-5]，通常以调整患者生活方式为控制疾病发展的主要策略，但药物治疗是辅助改善疾病预后的必要措施。相较于传统化药的靶点单一，中药具有多层次、多靶点、整体调节的作用特点，在NAFLD这类累及全身的代谢性疾病的治疗中具有显著优势。近年来，针对“肠-肝轴”的研究为寻找疾病治疗新靶点开辟了道路，肠道菌群作为人体的“虚拟器官”，在肝脏与肠道的相互交流中承担了重要作用。从肠道菌群角度出发探讨中医药防治NAFLD的作用，不仅为中药控制疾病、延缓病程的内在机制提供了依据，也对后续药物开发及临床治疗具有重要意义。本文在“肠-肝轴”理论的基础上，系统地介绍了肠道菌群及其相关代谢产物在NAFLD发生发展过程中的重要作用，总结了中药及其活性成分对NAFLD的调节及干预效果，旨在为NAFLD的中医临床防治提供新的策略和思路。 1 “肠-肝轴”的理论基础 1.1 现代医学理论基础 “肠-肝轴”是对肠道及其微生物群与肝脏双向关系的高度概括。一方面，肝与肠同样发育于内胚层前肠，具有相同的胚胎起源[6]；另一方面，肝脏与肠道菌群的代谢产物通过胆管和门静脉进行相互 作用，影响机体生理代谢功能[7]。 肝与肠在免疫、代谢和内分泌方面也具有复杂 的相互作用。肠道屏障（见图1）由生物、机械、化学和免疫四重屏障共同组成[8]，肠道黏膜下分布的肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue， GALT），可直接同外源性物质接触，是机体抵御病原微生物感染的第一道防线[9]。肠道菌群紊乱不仅代表生物屏障的破坏，有害菌种及其代谢物还会破坏其余三重屏障，导致肠源性有害物质的渗漏，与肝脏脂肪变性的严重程度显著相关，而肝脏具有强大的免疫监视、抗原提呈和吞噬清除能力，是抵御肠道屏障破坏后逃逸的病原体和炎症因子等的第二道防线[10]。 肝脏作为全身新陈代谢的枢纽，参与多种营养物质的代谢，“肠因子”和“肠激素”会对肝脏内能量代谢和全身的内分泌水平产生重要影响。成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）19 由回肠内肠上皮细胞产生，可与成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）4 结合，磷酸化c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），下调胆固醇7α-羟化酶[cholesterol7α-hydroxylase，也称细胞色素P450 家族成员7A1 （CYP7A1）]活性，影响肝脏胆汁酸合成，并参与脂质代谢调节[11-12]，同时，FGF19也是关键的餐后葡萄糖稳态调节因子，通过增加肝糖原合成及抑制糖异生改善机体糖代谢[13]。肠道还可以实时感受机体的代谢水平并分泌多种肠激素，如肽YY（peptide YY，PYY）、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）和胃饥饿素（ghrelin）等，作为外周信号分子调节宿主食欲及能量代谢[14]。 1.2 中医学理论基础 NAFLD归于中医“肝癖”范畴，是脾失健运，肝失疏泄，痰、浊、瘀积聚于肝引起的临床疾病[15]，治疗时宜补脾调肝，祛痰化瘀。 生理状态下，肝脾相互为用。肝脏调畅气机，协调脾胃升降，并排泄胆汁来促进脾胃运化功能；而脾脏的运化功能正常，则可濡养肝脏，有利于肝脏疏泄功能的发挥。病理状态下，肝脾相互传变。《四圣心源》记载：“土气冲和，则肝随脾升…… 木气郁塞，肝病下陷而胆病上逆。”脂肪肝以肝失疏泄为关键病理环节，当饮食不节、情志失调、劳逸失度、先天禀赋不足或后天久病体虚伤及脾土时，脾胃受纳水谷、输布精微的能力受到影响，痰、湿、浊邪内生，使中焦气机不畅，影响肝脏疏泻功能，肝脏气机受阻又进一步制约脾胃运化功能。 肠道菌群定植在小肠、大肠内，具有辅助机体代谢消化的功能。脾失健运时易见腹痛、腹泻等症，与肠道菌群失调的症状相似，因此，肠道菌群是中医脾胃功能的生物学基础，肠道菌群失调是脾虚证的微观特点[16]。调整肠道菌群紊乱，是保证脾胃运化功能，恢复肝脏疏泻功能的关键。 《金匮要略》率先提出“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，是中医“治未病”的典型案例；清代医学家叶桂称“补脾必以疏肝，疏肝即以补脾也”，将调肝运脾、肝脾同治的疗法广泛应用于中医临床；明代医学家李梴撰《医学入门》，指出“肝与大肠相通，脾与小肠相通……此合一之妙也”，与现代“肠肝轴”学说不谋而合。因此，通过调节肠道菌群稳态、维护肠道屏障功能而达到治疗肝病的目的，不仅符合中医整体观念的思维核心，也与现代“肠-肝轴” 理论高度吻合，可能是中医药有效防治NAFLD等肝脏疾病的新思路、新方法。 2 菌群产物的生理病理作用 肠道菌群是“肠-肝轴”的核心内涵，其结构和功能的稳定对于肠道和肝脏发挥正常生理功能具有重要作用。肠道内定植的多种细菌可以通过发酵膳食、修饰宿主代谢物以及自身合成等方式产生多种代谢产物以发挥不同的生物活性，由肠道微生物群失衡引起的NAFLD往往表现为菌群产物的代谢异常。中药可以通过调节肠道菌群结构实现对不同的菌群产物的调节，并以此为基础发挥对多种代谢相关性疾病的治疗作用（见表1）。 2.1 胆汁酸 胆汁酸（bile acid，BA）是体内具有广泛生理作用的两亲性类固醇分子，按来源可分为初级和次级两大类。在肝细胞内，初级BA由胆固醇经酶促反应生成，在饮食刺激下，BA随胆汁排泄入小肠，辅助脂溶性食物的消化吸收，其中，约95%的BA 在回肠末端重吸收并通过主动转运回到肝脏，剩余未被吸收的BA则在肠道菌群的作用下发生解偶联、脱羟基等代谢，产生的次级BA在结肠通过被动转运回到肝脏，完成肠肝循环[29]。 BA的肠肝循环是“肠-肝轴”的重要组成部分，作为一类生物信号分子，BA可以通过不同的受体调节宿主脂质代谢、免疫炎症、胰岛素稳态等多个方面，常见的胆汁酸激活受体有FXR和武田G 蛋白偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）两种[30]。FXR在体内广泛表达，但以分布于肠道及肝脏的FXR研究最多。在肠道上皮细胞中，BA与FXR结合可以促进FGF19的转录合成， FGF19 随门静脉到达肝脏后，通过与FGFR4结合的级联效应诱导肝脏FXR转位入核，从而抑制下游靶基因CYP7A1的表达，升高肝脏中胆固醇含量， 形成负反馈调节通路[31]；在肝脏中，BA与FXR结合可以诱导SHP的表达，通过与多种核受体的二聚化抑制下游靶基因的转录。有实验研究证实，FXR/ SHP 激活可以降低白细胞分化抗原36（cluster of differentiation 36，CD36）的表达以减少肝脏脂肪酸的摄取，下调甾醇调节元件结合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c） 的表达以抑制脂质的从头合成，增加PPARα的表达以增强脂肪酸氧化[32]，表现出积极的调脂作用。因此，FXR可能成为治疗NAFLD的关键靶点。TGR5是一种针对BA的跨膜受体，主要被次级BA激活，在回肠、结肠、脂肪组织、肝脏等均有表达。肠道中TGR5的激活可以刺激肠L细胞中环磷酸腺苷 （cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/ 蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信号通路，通过增加Ca2+ 内流促进GLP-1分泌，间接改善机体的胰岛素释放水平，有效调节血糖代谢[33]。肝脏TGR5的 表达主要集中在肝非实质细胞上，参与抗炎与抗细胞凋亡的反应。有研究表明，与野生型小鼠相比， TGR5-/- 小鼠具有更严重的脂肪变性以及炎症损伤，具体表现为促炎细胞因子的水平升高、巨噬细胞 M1型极化增加[34]，同时，TGR5-/-小鼠可表现出更为严重的纤维化进程[35]，激活TGR5对于缓解肝脏慢性炎症、抑制NAFLD疾病发展具有重要意义。 2.2 短链脂肪酸 SCFA 主要在远端小肠及结肠中产生，是肠道菌群发酵未消化碳水化合物产生的代谢产物，包括乙酸、丙酸和丁酸等，可作为底物或生物信号分子参与多种生命活动。肠道菌群的紊乱会导致SCFA 的比例失调，促进脂质代谢失调相关疾病的发生发展[36]。在高脂饮食条件下，过量的乙酸可产生大量参与三羧酸循环和棕榈酸合成的乙酰辅酶A，为肝脏脂肪从头合成提供底物，促进肝脏TG蓄积，而丙酸可以改变肝脏代谢，减少脂质储存[37]，丁酸作为结肠上皮细胞的主要能量来源，可以增加肠道中闭锁连接蛋白-1（zonula occludens-1，ZO-1）蛋白表达，减轻NAFLD患者的肠道黏膜损伤，从而减少肠源性有害分子的渗漏[38]。 SCFA 的生物学功能主要依赖2条途径发生，即G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor， GPCR）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）。GPCR是哺乳动物体内最大的受体家族，其中，GPR41、GPR43 和 GPR109A 是介导SCFA 活性的关键受体：GPR41的激活可以通过促进PYY 释放增加糖原储存，并通过肠神经元传导饱腹感，抑制食欲[39]；GPR43广泛分布在胰岛细胞和肠分泌细胞上，可通过调控胰岛素分泌与GLP-1水平来减少胰岛细胞凋亡，间接调节血糖稳态水平[40]；同时， GPR41/43 激活可抑制TLR4/NF-κB 信号通路，减少促炎细胞因子分泌、增加抗炎细胞因子分泌[41]，表现出良好的抗炎作用；GPR109A主要被丁酸激活而不受乙酸或丙酸影响，有研究表明[42]，靶向激活 GPR109A 可以改善肥胖小鼠的葡萄糖代谢及脂肪组织炎症，是肥胖相关性疾病治疗药物开发的潜在靶点。SCFA是HDAC的天然抑制剂，以丁酸的抑制效应最强，相关实验表明，HDAC抑制剂可有效减轻肝脏脂肪变性，缓解炎症浸润及纤维化进程，在逆转饮食诱导的NASH方面具有显著效应[43]。 2.3 胆碱 胆碱是一种必需营养物质，主要从饮食中获取，肝脏也可少量产生。胆碱是细胞膜的重要组成成分，同时也在体内参与新陈代谢、神经传递等多项生命活动。多项研究表明，胆碱通过促进极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的合成促使肝脏中的脂质向外转运，从而减少肝脏中TG的累积，阻止肝脂肪变性的发生，胆碱水平异常降低可能是导致NAFLD发病的关键原因之一[44-45]。因此，胆碱缺乏饮食可作为一种快速建立NAFLD病理状态的造模方法，直接导致肝脏脂肪增加，同时伴有明显的炎症和纤维化，这种疾病状态可以通过补充SCFA来改善[46]。 另外，胆碱可以在肠道微生物群的代谢作用下被转化为二甲胺（dimethylamine，DMA）或 TMA，并进一步被肝脏单加氧酶氧化为TMAO，诱导肝脏炎症和损伤[47-48]。在代谢相关脂肪性肝病患者的发病机制研究中，肠道菌群紊乱可能促进胆碱向TMA或TMAO的转化，导致机体胆碱缺乏，抑制肝脏中VLDL和TG的向外转运，使脂质在肝脏发生大量的异位积累[49]，进一步加速NAFLD的疾病发展。 2.4 乙醇 临床试验发现，NAFLD患者伴有内源性乙醇及其代谢物水平的增加[50]，在动物实验中，研究人员发现高脂饮食喂养小鼠的盲肠微生物具有高水平的产乙醇能力[51]，这可能与长期高脂饮食饲喂增加肠道内肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、大肠埃希菌（Escherichia coli）等产乙醇菌的丰度有关[52]。上述研究提示，在代谢紊乱的前提下，机体微生物群改变可以通过调节对碳源的利用自行产生乙醇，而内源性乙醇及其代谢产物的增加是NAFLD发生的危险因素。乙醇除了对肝细胞存在直接的毒性外，还可能通过破坏肠道紧密连接蛋白、增加肠道通透性，激活炎症小体、触发TLR介导的炎症级联反应等途径加重肝脏损伤[53]。此外，乙醇可以在肝脏中经乙醇脱氢酶、细胞色素P450酶或过氧化氢酶代谢生成乙醛与乙酸。乙醛参与肠道机械屏障的结构破坏和抗菌肽的表达下调，促进肠源性有害产物的泄露[54]，加剧肝脏氧化应激[55]，而乙酸在不同情况下具有不同的生理功能，需要根据机体的实际情况开展进一步研究。 2.5肠道细菌成分 肠道细菌成分包括LPS、鞭毛蛋白、磷壁酸、 肽聚糖和细菌DNA等，统称为病原相关分子模式 （pathogen associated molecular pattern，PAMP），其通过门静脉系统转移到肝脏后，可以特异性与肝Kupffer 细胞和星状细胞上的对应模式识别受体 （pattern recognition receptor，PRR）结合，介导肝脏免疫反应和炎症损伤，同时参与肝脏纤维化的发生[56]，其中，以LPS研究最为广泛。肠源性LPS又称为内毒素，可以被肝TLR4识别，相关生物信号经MyD88传递后激活下游NF-κB通路，导致促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6 水平上升，诱导单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）表达增加，加剧肝脏氧化应激损伤，与NAFLD的病情进展呈正相关[57]。 3 中药基于“肠-肝轴”防治非酒精性脂肪性肝病的相关研究 近年来，研究人员基于“肠-肝轴”对中医药防治NAFLD的药效作用及内在机制展开了广泛的实验探索，多项结果均证明，中药可通过多条途径调控“肠-肝轴”，实现对NAFLD的有效治疗（见图 2）。一方面，肠道菌群代谢药物，产生药效更强的次生代谢产物；另一方面，药物调节肠道菌群，影响菌群稳态和生理功能。 3.1 肠道菌群修饰中药成分 现有的多项研究证实，肠道菌群参与了中药及包括生物碱、多糖、多酚、皂苷等多种有效组分在内的中药来源化合物的体内代谢。例如，小檗碱治疗NAFLD的药理作用已被广泛研究。小檗碱可以经肠道菌群产生的硝基还原酶转化生成二氢小檗碱，提高肠道吸收率，通过阻止肠道对葡萄糖的吸收，减少能量摄入，增加胰岛素敏感性[58]；二氢小檗碱又可氧化为小檗碱，吸收入血后在血液循环中发挥作用，提高小檗碱的体内生物利用度[59]。姜黄素可用于多种疾病治疗[60]，但临床药物开发受限于其生物利用度。经肠道菌群的代谢作用后，姜黄素可在体内发生脱甲基化、脱甲基氧化、还原、羟基化等生物转化，更好地在局部或全身发挥治疗作用 [61]，从增加有益菌丰度、减少有害菌丰度、减少内源性乙醇生成、改善肠道屏障功能、减少肝脏脂质沉积等多个方面改善 NAFLD[62]。 3.2 中药成分调节肠道菌群 3.2.1 单味药 岩黄连为罂粟科多年生草本植物石生黄堇（Corydalis saxicola Bunting）的干燥全草，其性凉、味苦，归胃、大肠经，以岩黄连总碱为主要活性部位，具有保肝、镇痛、抗菌、抗肿瘤等多种药理作用 [63]。有研究表明，岩黄连总碱可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）/磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）信号通路减轻肝脏脂质沉积，并通过抑制 TLR4/NF-κB 信号通路改善机体炎症水平，对代谢相关性脂肪性肝病具有良好的治疗作用 [64-65]。此外，岩黄连总碱可增加胰岛素敏感性，通过促进肝糖原合成以及抑制糖异生改善机体对糖代谢的调节能力 [66]，在代谢紊乱性疾病的治疗中表现出巨大潜力。另有学者通过非靶向代谢组学研究证明岩黄连总碱可能通过调节氨基酸代谢以及肠道菌群代谢来改善肝纤维化大鼠的代谢特征 [67]，并且可从胆汁酸代谢、嘌呤代谢、支链氨基酸代谢等方面改善抗生素诱导的大鼠肠道菌群失调 [68]，表明岩黄连总碱的药理活性，部分是基于肠道菌群实现的。 茯苓为多孔菌科真菌茯苓 [Poria cocos（Schw.）Wolf]的干燥菌核，具有利水渗湿、健脾、宁心等功效。张丹丹等 [69] 以“饮食不节-疲劳”法建立大鼠脾虚模型，用以探究茯苓水提物健脾的内在机制。结果表明，茯苓水提物可以改善胃肠道黏膜损伤，回调α 多样性指数，显著降低不明梭菌相对丰度，升高拟杆菌属相对丰度，改善脾虚大鼠肠道菌群失调；茯苓多糖可以重塑 NASH 模型小鼠的肠道细菌组成，显著增加粪口菌属的相对丰度，并通过降低肠道内毒素水平来抑制 NF-κB/ 趋化因子 3（chemokine ligand 3，CCL3）/ 趋化因子受体 1（chemokine receptor 1，CCR1）信号通路，减轻炎症损伤 [70]。 3.2.2 中药药对 黄连、吴茱萸配伍出自《丹溪心法》左金丸（黄连与吴茱萸的质量比为 6 : 1），两药合用还可见于甘露散（黄连与吴茱萸的质量比为2 : 1）、茱萸丸（黄连与吴茱萸的质量比为 1 : 1）和反左金丸（黄连与吴茱萸的质量比为 1 : 6）等。两药寒热配对，可以清泻肝火、降逆和胃。周昕 [71]发现，黄连和吴茱萸以质量比 1 : 1 配伍可以降低高脂血症模型大鼠的血脂水平，调节胆固醇代谢，恢复紊乱的肠道菌群，具体表现为增加有益微生物Lactobacillus 的丰度、通过增加肠道屏障修复细菌Akkermansia 的表达、减少有害菌 Desulfovibrio 的丰度；茱萸丸可以调整模型小鼠的胆汁酸轮廓，通过抑制肠道 FXR/FGF15 信号通路，负反馈调节肝脏中CYP7A1 活性，促进胆固醇由经典途径合成胆汁酸，改善高脂饮食诱导的 NAFLD[72]。 泽泻、白术配伍出自《金匮要略》，以泽泻与白术（质量比为 5 : 2）配伍称泽泻汤，方中泽泻利水降浊阴，白术健脾升清阳，是治疗痰饮积聚症的经典名方。已有研究表明，泽泻汤可以通过靶向 mTOR/SREBP-1c 通路缓解小鼠高脂血症，改善 NAFLD 小鼠脂质蓄积 [73]。在一项针对泽泻汤作用机制的多组学研究中 [74]，作者指出 Blautia、Romboutsia 及 Lactobacillus 是泽泻汤调控脂质代谢物、发挥有益作用的关键菌属，这些微生物可与关键基因 AKR1B8、CCN1、TNKS2 以及甘油磷脂、磷脂和鞘磷脂协同，通过调节脂肪酸合成、纠正脂质代谢紊乱及减少炎症反应发挥治疗作用。 3.2.3 中药复方 茵陈蒿汤出自《伤寒论》，由茵陈蒿、栀子、大黄三味药组成，功可清热利湿退黄，是治疗湿热黄疸的经典名方。现代药理研究表明，茵陈蒿汤对于多种肝病也具有良好效果。李自辉等 [75] 通过实验发现，茵陈蒿汤可以增加NAFLD 模型大鼠盲肠内容物中 Christensenella、Bifidobacterium、Psychrobacter 等 益 生 菌 丰 度，减 少 Staphylococcus、Streptococcus 等有害菌的丰度；临床应用加味茵陈蒿汤可以保护患者肝脏，下 调 Firmicutes 与 Bacteroidetes 的 丰 度 比 值， 进而调节机体炎症和改善肝脏功能 [76]；茵栀黄口服液可以下调有害菌 Mucispirillum、Helicobacter、Desulfovibrionaceae 的丰度，稳定菌群结构，并通过上调肠道紧密连接蛋白的表达，减少肠源性内毒素渗漏，抑制 TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路激活，改善 NASH 相关症状 [77]。 四妙方出自《成方便读》，由黄柏、苍术、薏苡仁、牛膝四味药组成，为中医治疗风湿痹症的经典方剂。基于“异病同治”的中医治则，四妙方在治疗以湿热蕴结为主要病机的代谢性疾病方面也具有良好药效。严娟等 [78] 发现，四妙方可以通过刺激肠道黏膜层中黏蛋白的表达，上调 Akkermansia丰度，显著改善高糖高脂饮食诱导的胰岛素抵抗模型小鼠的肝脏脂肪变性和血糖升高；另有一项研究表明，四妙方可以增加 2 型糖尿病模型小鼠中 Allobaculum、Clostridium 和 Bilophila 的相对丰度，降低 Coprococcus 和 Halomonas 相对丰度，影响胆汁酸代谢轮廓，一方面可以降低肝脏中 12α-羟基胆汁酸与非 12α-羟基胆汁酸的比值，增加胆汁酸的排泄，另一方面可以激活肝脏 FXR，抑制SREBP-1c 表达，抑制肝脏中脂肪的从头合成 [79]。肝脏转录组学的研究进一步证实了四妙方在调节NAFLD 小鼠肠道菌群组成、抑制脂肪从头合成、改善机体炎症状态方面的有益作用 [80]。 4 结语与展望 中医药应用历史悠久，疗效显著，在应对代谢紊乱疾病方面具有独特优势。但中医药的理论机制尚未被有效论证，制约着中药的标准化、国际化。近年来，微生物组测序技术的迅速发展帮助人类从微观角度认识疾病发生，并且与中医整体观念不谋而合。多项研究证实菌群变化与 NAFLD 等代谢紊乱性疾病存在密切联系，因此，从“肠-肝轴”角度出发，通过调节肠道菌群及其代谢产物防治代谢性疾病，对于探究疾病发生机制、阐释中医药治病理论具有重要意义，同时，也将为临床治疗 NAFLD提供新的应对思路和方案。 参考文献： [1] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 , 中国医师协会脂肪性肝病专家委员会 . 非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）[J]. 实用肝脏病杂志, 2018, 21(2): 177-186. 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