Redd1

在日常生活中，塑料制品随处可见，从外卖餐盒到快递包装，从购物袋到一次性餐具。但你或许不知道，这些塑料制品在环境中逐渐分解，会产生微小的塑料颗粒——微塑料（MPs）。它们广泛存在于空气、水、土壤，甚至我们的食物中，对人类健康构成潜在威胁。Ecotoxicol Environ Saf上的一项研究Polystyrene microplastics induce nephrotoxicity through DDIT4-mediated autophagy and apoptosis就聚焦于微塑料对肾脏的影响，揭示了令人担忧的真相。微塑料是直径小于5毫米的塑料碎片，化学性质稳定，可通过食物链进入生物体内，甚至穿越生物屏障，在人体血液、胎盘和粪便中都能发现其踪迹。其中，聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）因在包装材料和一次性产品中广泛应用，备受关注。肾脏作为重要的排泄器官，血流量大、过滤功能强，是微塑料暴露的主要靶器官之一。以往研究虽表明PS-MPs会对肾脏造成损伤，但具体机制尚不明确，且传统研究模型无法完全模拟人类肾脏的复杂结构和功能。此次研究中，科研人员利用人类多能干细胞（hiPSCs）衍生的3D肾脏类器官模型和肾单位祖细胞（NPCs），探究1 μm聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）对肾脏发育和功能的毒性影响，重点研究相关分子通路。研究人员先对PS-MPs的形态和粒径分布进行表征，确认其为均匀球形、表面光滑，平均直径约1μm，适合后续实验。接着，将肾脏类器官暴露于不同浓度（1.25 – 10 μg/mL）的PS-MPs中24小时。图 1. 聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）的表征结果令人担忧。Imaris 3D建模显示，PS-MPs能进入肾脏类器官细胞内。而且，类器官大小随PS-MPs浓度增加而减小，肾单位特异性标记物受到干扰，近端小管（LTL）和远端小管（CDH1）信号减弱，足细胞（PODXL）表达升高。细胞活力检测发现，2.5 μg/mL PS-MPs处理24小时后，细胞存活率为80%，该浓度因此被选用于后续实验。RNA测序结果表明，PS-MPs处理后，共检测到761个差异表达基因，其中269个上调，492个下调。KEGG通路分析显示，与人类疾病、细胞过程和环境信息处理相关的通路显著富集，尤其是自噬和凋亡通路。GO分析发现，参与氧化应激、DNA损伤、缺氧等应激反应的基因也明显富集。这意味着PS-MPs可能通过激活这些通路引发肾毒性。图 2. 聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）在肾脏类器官中的内化及肾毒性进一步研究发现，PS-MPs确实诱导了肾脏自噬。TEM分析观察到PS-MP处理的肾脏类器官中存在自噬溶酶体，基因和蛋白质表达分析也证实，自噬相关基因（LC3、ULK1、ATG3）上调，p62下调，LC3-II/LC3-I比值升高。图 3. 聚苯乙烯微塑料（PS-MP）暴露后的RNA测序转录组分析研究还证实，DNA损伤诱导转录4（DDIT4）在PS-MP诱导的自噬中起关键作用。敲低DDIT4后，LC3-II水平降低，p62表达恢复，自噬体形成减少，mTOR活性恢复。这表明DDIT4通过抑制mTOR通路介导PS-MP诱导的自噬。除自噬外，PS-MPs还诱导了NPCs凋亡。TEM分析显示，PS-MP处理的细胞出现染色质浓缩等凋亡特征。RT-qPCR和Western blot分析表明，促凋亡标记物（BAX、CAS3、CAS9）上调，抗凋亡标记物BCL2下调。敲低DDIT4后，cleaved caspase-3和PARP水平显著降低，证实DDIT4是PS-MPs诱导NPCs凋亡的关键调节因子。图 4. 肾脏中DDIT4诱导自噬和凋亡的机制图这项研究揭示，聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）通过上调DDIT4，抑制mTOR通路，诱导肾单位祖细胞（NPCs）自噬和凋亡，进而损害人类肾脏发育。这一发现为微塑料诱导的肾毒性分子机制提供了新见解。虽然日常生活中我们难以完全避免接触微塑料，但了解其危害后，我们可以尽量减少一次性塑料制品的使用，做好垃圾分类，降低微塑料污染风险。未来，希望有更多研究关注微塑料对人体健康的影响，让我们能更好地保护自己和家人的健康。参考文献：Wang Y, Zhang A, Liang T, et al. Polystyrene microplastics induce nephrotoxicity through DDIT4-mediated autophagy and apoptosis. Ecotoxicol Environ Saf. Published online March 22, 2025. doi:10.1016/j.ecoenv.2025.118066本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

▎药明康德内容团队编辑   随着生物医学的发展，癌症治疗手段不断改进，多种癌症的死亡率已经显著下降。但在临床上，有一类常见的并发症严重影响着癌症患者的生存质量，并且会直接造成死亡，却还缺乏有效的防治药物，这类并发症就是恶病质。 恶病质，又称恶液质，表现为进行性的体重下降、食欲减退、肌肉萎缩和脂肪降解，不但会降低机体对化疗的耐受性，还极容易引发贫血、感染和多器官功能衰竭。传统的营养支持，只能部分缓解恶病质。为了癌症患者能够活得更久、更健康，需要明确恶病质的发生机制，从而建立有针对性的营养支持策略。 日前，南京大学医学院王宏伟教授、黄志强助理教授团队与苏北人民医院王永祥教授团队合作，在《细胞》子刊Cell Metabolism在线发表研究论文，首次报道了恶病质引起骨骼肌萎缩的重要代谢网络，提出蛋氨酸对于改善恶病质肌肉萎缩具有重要作用。 蛋氨酸，也称为甲硫氨酸，在牛奶、奶酪等奶制品中含量丰富。作为人体的必需氨基酸之一，蛋氨酸是蛋白质合成中的起始氨基酸，负责翻译的启动，一旦缺乏会影响蛋白质的生物合成。另一方面，蛋氨酸还参与并影响细胞的表观遗传修饰状态，蛋氨酸代谢通路的激活可产生S-腺苷甲硫氨酸（SAM），该物质是DNA、RNA、蛋白质和其他生物底物甲基化的主要甲基供体，参与调控基因表达和蛋白质功能。 ▲奶制品是蛋氨酸的优质来源（图片来源：123RF） 在这项研究中，论文作者首先从临床晚期肿瘤患者的骨骼肌表型分析入手，使用代谢组学、基因组学和表观遗传学的多组学研究方法，分析了在恶病质骨骼肌萎缩的过程中，蛋氨酸代谢异常的病理学表型特征。 临床样本以及后续的小鼠模型均显示出恶病质有蛋氨酸代谢通路的严重障碍，表现为蛋氨酸向SAM的转化受阻，导致SAM的含量在肌肉组织中显著降低。由于甲基供体SAM的缺失，表观遗传调节因子DNMT3A表达下调，肌管细胞中DNA甲基化修饰水平下降。同时，内质网应激导致转录因子ATF4被激活，细胞中REDD1的表达水平上升。REDD1又称DNA损伤诱导转录因子4（Ddit4），是调控AKT通路活化的重要抑制因子，在恶病质骨骼肌中表达水平显著升高。转基因和基因敲除小鼠实验表明，敲除REDD1可显著改善肿瘤引起的体重损失和肌肉降解。 ▲研究示意图：蛋氨酸-DNMT3A-ATF4-REDD1轴对骨骼肌的表观遗传调控机制（图片来源：参考资料[1]） 随着蛋氨酸代谢失调促进肿瘤恶病质肌肉萎缩的病理学机制得以揭示，研究作者提出了改善恶病质肌肉萎缩的潜在营养干预途径：恢复蛋氨酸循环和SAM补充。动物实验表明，蛋氨酸补充剂能以DNMT3A依赖性方式恢复REDD1启动子的DNA甲基化，抑制REDD1的转录，改善肌肉的代谢状态。 值得一提的是，作者团队还从营养学角度探讨了不同甲基供体对恶病质骨骼肌萎缩的保护效果。尽管叶酸循环和蛋氨酸循环是机体中密切关联的一碳代谢网络，但研究表明，补充叶酸和甜菜碱并不能改善由肿瘤引起的肌肉萎缩，而补充蛋氨酸和SAM能够缓解恶病质诱发的肌肉萎缩。 作者指出，恶病质肌肉萎缩与蛋氨酸代谢异常之间的关联为在癌症患者保持肌肉功能提供了理论营养框架，为临床恶病质的综合防控提供了新的思路与实验依据。 南京大学医学院王宏伟教授、黄志强助理教授和苏北人民医院王永祥教授为本文的共同通讯作者。南京大学医学院博士研究生林凯、王冉冉和淮安第一人民医院的魏璐璐为本文的共同第一作者。 参考资料： [1] Lin et al., Disrupted methionine cycle triggers muscle atrophy in cancer cachexia through epigenetic regulation of REDD1, Cell Metabolism (2024), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.017  本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 必需氨基酸甲硫氨酸（Methionine）在单碳代谢中发挥关键作用，有助于生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），而SAM是DNA甲基化的关键供体，从而成为基因表达的调节剂。 对于癌症患者而言，大多数会发生癌症恶病质，这是一种以不可控制的体重减轻、食欲不振和肌肉消耗为特征的衰弱综合征。但现在尚无获得批准的癌症恶病质疗法。因此，寻找癌症恶病质的潜在治疗靶点和开发有效的治疗方案迫在眉睫。 2024年12月26日，南京大学医学院王宏伟、黄志强、王永祥等人在 Cell 子刊 Cell Meatbolism 上发表了题为：Disrupted methionine cycle triggers muscle atrophy in cancer cachexia through epigenetic regulation of REDD1 的研究论文。 该研究发现，癌症恶病质中，甲硫氨酸循环紊乱通过表观遗传调控REDD1，引发肌肉萎缩，从而揭示了在恶病质背景下缓解肌肉萎缩的关键调控通路，为恶病质期间维持肌肉功能提供了理论上的营养框架。 在这项最新研究中，研究团队发现，在癌症的恶病质期间，骨骼肌中的甲硫氨酸循环遭到破坏，从而导致内质网应激以及DNA低甲基化诱导的DNA损伤诱导转录物4（Ddit4）基因表达，该基因编码发育及DNA损伤反应调控蛋白1（REDD1）。 在小鼠中，通过敲除或药物抑制DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）来靶向DNA甲基化，会加剧恶病质，而恢复DNMT3A表达或敲除REDD1则可减轻小鼠癌症恶病质引起的骨骼肌萎缩。 补充甲硫氨酸以DNMT3A依赖的方式恢复Ddit4基因启动子的DNA甲基化，从而抑制ATF4介导的Ddit4转录。 因此，通过确定甲硫氨酸/SAM-DNMT3A/DNA低甲基化-Ddit4/REDD信号轴，该研究为癌症恶病质的表观遗传机制提供了分子见解，并表明营养补充是一种有前景的预防或逆转恶病质性肌肉萎缩的治疗策略。 总的来说，该研究揭示了在癌症恶病质背景下缓解肌肉萎缩的关键调控通路，为恶病质期间维持肌肉功能提供了理论上的营养框架。这项研究也提示我们，富含S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的食物，例如鱼油、奶酪或直接补充SAM，可能是预防癌症恶病质的有益干预措施。 论文链接： https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00413-3 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味