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前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2025年1月10日【靶点】ACS Omega | 基于多特征提取与融合的深度药物-靶点结合亲和力预测2025年1月10日【蛋白相互作用】J. Med. Chem. | 发现破坏MTDH-SND1蛋白-蛋白相互作用的新型小分子抑制剂2025年1月9日【蛋白质语言模型】J. Chem. Inf. Model. | 通过分组多任务学习和预先训练的蛋白质语言模型识别蛋白质核苷酸结合残基2025年1月9日【SARS-CoV-2】Biochemistry | 一种用于鉴定 SARS-CoV-2 NSP14 甲基转移酶和外切核酸酶抑制剂的高通量筛选流程2025年1月8日【机器学习】J. Chem. Inf. Model. | CovCysPredictor：使用蛋白质结构和可解释性机器学习预测选择性共价修饰半胱氨酸2025年1月8日【蛋白质组成】ACS Nano | 基于人工智能的DNA纳米结构蛋白质电晕组成预测 具体信息，请滑动下方文字 1.【靶点】 准确的药物-靶标结合亲和力（DTA）预测是药物发现的关键。近年来，深度学习方法在DTA预测方面取得了重大进展。然而，目前的模型仍然存在两个挑战：(1)在药物/靶点表示过程中，往往忽略药物和靶点数据之间的相关性；(2)药物-靶点对的相互作用学习往往是简单的串联，不足以探索它们的融合。为了克服这些挑战，我们提出了一个端到端基于序列的模型，称为BTDHDTA。在特征提取过程中，采用双向门控循环单元（GRU）、变压器编码器和扩展卷积来提取药物和靶标输入的全局、局部及其相关模式。此外，引入了卷积神经网络与高速公路连接相结合的模块来融合药物和蛋白质的深层特征。我们在三个基准数据集（Davis、KIBA和Metz）上评估了BTDHDTA的性能，证明了它在均方误差（MSE）、一致性指数（CI）和均值回归（Rm2）等关键指标上优于当前几种最先进的方法。结果表明，该方法在DTA预测中取得了较好的效果。在案例研究中，我们使用BTDHDTA模型预测了3137种fda批准的药物与SARS-CoV-2复制相关蛋白的结合亲和力，验证了该模型在实际场景中的有效性。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c08048 DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c08048 2.【蛋白相互作用】 MTDH-SND1蛋白-蛋白相互作用（PPI）在肿瘤的发生和发展中起着重要作用，是乳腺癌治疗的靶点。在本研究中，我们鉴定并合成了一系列新的MTDH-SND1 PPI小分子抑制剂。代表性化合物C19具有较强的抗MTDH-SND1 PPI活性，IC50为487±99 nM，与snd1纯化蛋白紧密结合，Kd值为279±17 nM。化合物C19在蛋白水平上显著降解SND1并下调下游表达。进一步的生物学评价表明，化合物C19对乳腺癌MCF-7细胞的增殖具有较强的抑制作用，IC50值为626±27 nM，可显著抑制MCF-7细胞的侵袭和迁移，并诱导细胞凋亡。此外，化合物C19在异种移植瘤模型中表现出良好的肿瘤生长抑制作用。我们的研究提供了一种潜在的靶向MTDH-SND1 PPI治疗乳腺癌的候选药物。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02574 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02574 3.【蛋白质语言模型】 蛋白质-核苷酸结合残基的准确鉴定对于蛋白质功能注释和药物发现至关重要。已经提出了许多计算方法来预测这些结合残基，并取得了显著的性能。然而，由于核苷酸的有限可用性和高度可变性，预测不同核苷酸的结合残基仍然是一个重大挑战。为了解决这些问题，我们提出了NucGMTL，这是一种新的分组深度多任务学习方法，旨在预测BioLiP数据库中所有观察到的核苷酸的结合残基。NucGMTL利用预训练的蛋白质语言模型来生成鲁棒的序列嵌入，并结合多尺度学习以及基于尺度的自注意机制来捕获更广泛的特征依赖关系。为了有效地利用各种核苷酸之间的共享结合模式，利用基于任务分组选择的相似核苷酸的辅助信息，利用深度多任务学习来提取共同表示。对基准数据集的性能评估表明，NucGMTL在Precision-Recall curve （AUPRC）下的平均面积为0.594，超过了其他最先进的方法。进一步的分析强调，NucGMTL的优势可以通过其有效地整合分组多任务学习和预训练的蛋白质语言模型来体现。数据集和源代码可以免费访问：https://github.com/jerry1984Y/NucGMTL。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c02092 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c02092 4.【SARS-CoV-2】 2020 年，SARS-CoV-2 感染引发了全球大流行。截至 2024 年，针对 SARS-CoV-2 的治疗药物仍备受期待。NSP14 是一种兼具甲基转移酶（MTase）和核酸外切酶（ExoN）双重功能的酶，在 SARS-CoV-2 基因组复制和逃避免疫系统方面发挥着关键作用。在本研究中，我们开发了针对 NSP14 MTase 和 ExoN 活性的高通量筛选（HTS）检测方法。我们对 40，664 种化合物进行了这两种活性的筛选。总共鉴定出 1677 种初步命中化合物，经过挑取、干扰检测和脱靶选择性筛选。我们分别鉴定出 396 种和 174 种针对 MTase 和 ExoN 活性的高质量命中化合物。除了针对单一活性的抑制剂外，我们还发现了具有双重活性的抑制剂，其中包括一种新型抑制剂，它不与任何底物竞争，并与一个假定的别构结合位点相互作用。本研究是迄今为止已发表的针对 SARS-CoV-2 NSP14 MTase 和 ExoN 活性的最大规模筛选，为 NSP14 药物研发奠定了基础。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biochem.4c00490 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.biochem.4c00490 5.【机器学习】 靶向共价抑制是药物发现者工具箱中的一种强大的治疗方式。最近在共价药物发现方面的进展，特别是针对半胱氨酸的药物发现，已经为传统上具有挑战性的靶点（如与多种人类癌症有关的突变KRAS）带来了重大突破。然而，鉴定半胱氨酸靶向共价抑制是一项艰巨的任务，因为实验和计算机工具显示出有限的准确性。使用最近发布的CovPDB和CovBinderInPDB数据库，我们训练和测试了可解释的机器学习（ML）模型，以识别容易被共价修饰的半胱氨酸（即“可配体”半胱氨酸）。我们在ML模型中探索了无数的物理化学特征（pKa、溶剂暴露、残留静电等）和蛋白质配体口袋描述符。我们最终的逻辑回归模型在hold out测试集上的F1中位数得分为0.73。当在小样本的全蛋白上测试时，我们的模型也显示出合理的性能，在大多数情况下准确地预测了最可配体的半胱氨酸。综上所述，这些结果表明我们可以准确地预测潜在的可配体半胱氨酸，用于靶向共价药物的发现，更有可能是选择性的半胱氨酸，而不是纯粹的反应性的半胱氨酸。我们将这个工具作为CovCysPredictor发布给科学界。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01281 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01281 6.【蛋白质组成】 DNA纳米技术已经成为工程生物物理工具、治疗和诊断的一种强有力的方法，因为它能够构建具有高可编程性的设计纳米级结构。基于DNA碱基配对规则，纳米结构的大小、形状、表面功能和结构重构可以被编程，具有一定程度的空间、时间和能量精度，这是其他方法难以实现的。然而，由于生物体液中自发的蛋白质吸附，DNA结构的性质和结构在体内被极大地改变。这些被吸附的蛋白质，被称为蛋白质冠，仍然难以控制或预测，因此，它们在体内的功能和命运难以设计。为了解决这些挑战，我们准备了一个不同DNA纳米结构的文库，并研究了它们的设计特征与其蛋白质冠组成之间的关系。我们确定了对DNA纳米结构吸附重要的蛋白质特征，并开发了一个机器学习模型，该模型可以根据DNA结构的设计特征和蛋白质特性预测哪些蛋白质将在DNA纳米结构上富集。我们的工作将有助于理解和规划DNA纳米结构在生物物理和生物医学应用中的功能。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c12259 DOI：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c12259 上下滚动查看更多 药企动态2025年1月11日【拜耳】拜耳在中美两国同时递交「非奈利酮」心衰适应症上市申请2025年1月11日【康诺亚】康诺亚BCMA/CD3双抗授权的海外公司融资1.2亿美元2025年1月10日【英矽智能】英矽智能与美纳里尼二次合作，5.5亿美元对外授权AI辅助发现的临床前抗肿瘤管线2025年1月9日【百奥赛图】百奥赛图宣布与SOTIO达成全人源抗体许可协议，用于开发治疗结直肠癌的新型ADC候选药物SOT1092025年1月8日【默沙东】中国首个！默沙东HPV疫苗获批男性群体2025年1月8日【天境生物】天境生物CD38抗体申报上市各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【拜耳】 1月11日，拜耳宣布同时向中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）和美国FDA递交非奈利酮（finerenone）心力衰竭（心衰）适应症上市申请，用于左心室射血分数（LVEF）≥40%的成年心衰患者，即左心室射血分数轻度降低（HFmrEF）或左心室射血分数保留（HFpEF）的心衰患者。 链接网址请戳我 2.【康诺亚】 1月11日，康诺亚宣布其自主研发BCMA/CD3双抗CM336的授权合作公司Ouro Medicines 融资1.2亿美元。2024年11月17日，康诺亚与Ouro Medicines子公司Platina Medicines Ltd （PML）订立独家许可协议，授予PML在全球（不包括中国内地、香港、澳门及台湾）研究、开发、生产、注册及商业化CM336的独家权利。 链接网址请戳我 3.【英矽智能】 意大利佛罗伦萨和美国马萨诸塞州，2025年1月10日, 国际领先的制药和诊断公司美纳里尼集团（"美纳里尼"）与其全资子公司 Stemline Therapeutics，和由人工智能（AI）驱动的临床阶段生物科技公司英矽智能达成一项授权许可协议。Stemline将获得英矽智能一款临床前候选药物的全球独家开发和商业化的权力，这款药物有望满足肿瘤领域未被满足的大量临床需求。 链接网址请戳我 4.【百奥赛图】 1月9日,百奥赛图宣布与SOTIO Biotech签订的选择权与许可协议，此次授权将助力一款靶向新型肿瘤抗原的创新抗体药物偶联物（ADC）的开发。百奥赛图的全人抗体将支持SOTIO新型ADC候选药物SOT109的研发，该药物旨在治疗结直肠癌及其他胃肠道癌症。 链接网址请戳我 5.【默沙东】 1月8日，默沙东宣布，佳达修[Gardasil，四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）]的多项新适应证已获得国家药品监督管理局的上市批准，适用于9~26岁男性接种。新适应证的获批，标志着佳达修成为中国境内首个且目前唯一获批、可适用于男性的HPV疫苗。 链接网址请戳我 6.【天境生物】 1月8日，天境生物CD38抗体注射用菲泽妥单抗的上市申请获得NMPA受理，用于二线治疗多发性骨髓瘤。Felzartamab原由MorphoSys开发，2017年11月天境生物与MorphoSys签订许可协议，获得了该产品在大中华地区（包括中国大陆、中国台湾、中国香港和中国澳门）所有适应症的独家开发和商业化权益。2022年6月，HI-Bio与MorphoSys达成参股与授权许可协议，获得了felzartamab在大中华区以外的全球其它地区所有适应症的开发和商业化权益。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2025年3月27-28日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 2025年6月27-28日 美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2025年3月27-28日 会议地点：上海 会议主旨：聚焦减重药物的突破性研究、多肽药物的最新进展以及不可成药靶点的攻克。将深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。 链接网址请戳我 22025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会 主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会 会议时间：2025年6月27-28日 会议地点：苏州 会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

【导读】 环状RNA能够调节巨噬细胞的细胞质溶质性死亡（即细胞焦亡），这有可能促进炎症和基质金属蛋白酶（MMP）活性在腹主动脉瘤（AAA）中的协同作用。但环状RNA在调节AAA中巨噬细胞细胞质溶质性死亡方面的作用尚不明确。 11月27日，南方医科大学何翔教授研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“CircHipk3 serves a dual role in macrophage pyroptosis by promoting NLRP3 transcription and inhibition of autophagy to induce abdominal aortic aneurysm formation”，本研究中，研究人员发现与正常动脉相比，CircHipk3在主动脉瘤中显著上调。在circHipk3处理的小鼠中，巨噬细胞焦亡促进炎症和MMP合成的协同作用，并显著加速Ang II和PPE诱导的AAA形成。机制上，RNA纯化分离染色质（ChIRP）表明circHipk3通过与Stat3相互作用促进巨噬细胞焦亡，增加主动脉中NLRP3水平，并通过与Snd1结合促进Ptbp1 mRNA降解来抑制自噬。 因此，本研究揭示了circHipk3在巨噬细胞焦亡中的重要作用，从而显著改善AAA的预后。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70102 背景知识 01 腹主动脉瘤（AAA）是一种慢性炎症性疾病，可引起腹主动脉局灶性扩张超过正常直径的50%，可能导致血管破裂，并具有较高的发病率和死亡率。炎症过程对动脉瘤的发生和发展至关重要，其发生早、持续贯穿于AAA的整个病程，并增强基质金属蛋白酶（MMPs）的活性和平滑肌细胞的凋亡。细胞焦亡是一种促炎症的程序性细胞死亡过程，既可以是炎症的原因，也可以是炎症的结果，形成正反馈加重炎症。细胞焦亡引起细胞肿胀和膜破裂，导致炎性细胞因子IL-1β、IL-18、高迁移率族蛋白b1 （HMGB1）和多种S100蛋白大量渗漏，进而募集炎性细胞，增加炎性细胞浸润。促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)也激活依赖caspase8的消皮素-D加工，诱导细胞焦亡。更重要的是，既往研究发现，细胞焦亡标志物NLRP3、CASP1在AAA中表达升高，且细胞焦亡可促进AAA的多种重要病理过程，从而诱导AAA的形成，提示细胞焦亡在介导AAA形成中起关键作用。研究人员认为细胞焦亡是炎症反应的触发因素，从而导致AAA的形成。因此，抑制细胞焦亡可能有助于减轻炎症反应，最终抑制AAA的形成。 巨噬细胞被认为是白细胞介素(IL)-1β和IL-18的主要来源，而IL -1β和IL-18是与细胞焦亡相关的重要细胞因子。此外，巨噬细胞的NLRP3-CASP1级联是细胞焦亡的激活因子，它通过切割MMP的N末端抑制结构域来激活MMP，从而启动AAA的形成。因此，巨噬细胞焦亡可加重炎症反应和MMP活性，从而诱导AAA形成。抑制巨噬细胞焦亡可能是预防AAA形成的有效途径。此外，前期研究证明，下调编码基因LMP7等基因干预可通过减弱巨噬细胞焦亡来预防AAA形成。CircRNAs具有高度组织特异性调控和结构稳定性的特点，这使它们有可能在最小的全身不良影响下延缓AAA的形成。然而，CircRNAs是否通过调控巨噬细胞焦亡抑制炎症反应和MMP活性来调控AAA形成尚未得到证实。 CircHipk3通过与Stat3的相互作用促进巨噬细胞焦亡 02 研究人员进一步阐明circHipk3在巨噬细胞中发挥作用的潜在机制。研究人员进行ChIRP检测，并切除circhipk3特异性条带进行质谱分析。随后，研究人员进一步分析了GSE51227转录组数据集中10个重叠的焦亡相关蛋白的差异表达。证据表明，Stat3和Tlr2在GSE51227数据集中表现出显著不同的表达水平。qPCR证实Stat3和Tlr2在AAA中表达上调。研究人员选择Stat3作为潜在的靶蛋白，因为它在激活NLRP3炎症小体中发挥上游作用，并确定其参与AAA的进展。此外，研究人员通过RIP实验验证了circHipk3和Stat3之间的相互作用。结果表明，与非特异性IgG抗体相比，circHipk3被抗Stat3抗体富集。蛋白质免疫印迹实验验证了Stat3与circHipk3的特异性结合。研究人员下一步研究了circHipk3和Stat3之间的相互作用是否影响Stat3的水平。接下来，研究人员进一步探究过表达Stat3是否影响NLRP3和IL-1β、IL-18的蛋白表达水平。相关性分析表明，在细胞焦亡关键基因中，NLRP3与Stat3的相关性最高。既往研究表明，Stat3能够与NLRP3启动子结合并增强H3K9乙酰化和NLRP3转录，以及NLRP3/ casp1介导的细胞焦亡。过表达Stat3可上调NLRP3、IL-1β和IL-18的蛋白表达水平。本研究结果表明，过表达Stat3显著上调巨噬细胞中的RNA水平和上层清液中IL-1β和IL-18的ELISA检测水平。过表达circHipk3可增强NLRP3、IL-1β和IL-18的表达；然而，这种作用被Stat3的敲低所消除。综上所述，上述结果表明circHipk3通过Stat3-NLRP3-IL-1β/IL-18通路调控巨噬细胞焦亡。 CircHipk3通过与Stat3的相互作用促进巨噬细胞焦亡 CircHipk3通过促进Ptbp1 mRNA降解抑制自噬促进巨噬细胞焦亡 03 既往研究表明，细胞内自噬在清除过量NLRP3炎症小体中发挥重要作用。此外，研究表明circHipk3可抑制自噬的形成。过表达circHipk3可抑制自噬相关蛋白Atg5和Beclin1的表达。相反，通过免疫荧光分析和自噬通量的增加，研究人员证明了circHipk3的敲低促进了自噬的形成。此外，研究人员通过透射电镜观察到，敲低circHipk3后，巨噬细胞的自噬体显著增加，提示circHipk3对自噬的抑制作用。另外，研究人员确定了Ptbp1和Snd1是circHipk3调控自噬的下游靶点。综上所述，本研究结果表明，Snd1可能通过调节circHipk3和Ptbp1 RNA分子之间的相互作用来调节Ptbp1 mRNA水平。 结语 04 总之，本研究结果表明，环状Hipk3在促进细胞因子分泌和MMP合成的协同作用方面发挥着关键作用，从而加剧巨噬细胞的焦亡，并促进AAA的形成。机制上，环状Hipk3通过与Stat3的相互作用，增加主动脉中NLRP3的水平，并通过与Snd1结合促进Ptbp1 mRNA的降解来抑制自噬，从而促进巨噬细胞的焦亡。鉴于在AAA发生机制中的核心作用，环状Hipk3成为一种有潜力的治疗靶点，可用于缓解AAA的形成和破裂。通过调节环状Hipk3的水平或活性来预防和管理这种严重的血管疾病具有潜在的前景。 【参考资料】 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70102 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 线上｜2024年12月3日 ▶ 匠“芯”独出·见微知著——时空组学技术前沿应用线上研讨会 🕓 北京｜2024年12月5日 ▶ 2024前沿科技与转化医学研讨会 🕓 线上｜2024年12月6日-2025年1月16日 ▶ 《我的2024》 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

引言 基因组的不稳定性是癌症的标志之一。虽然组蛋白去甲基化酶KDM6A的缺失增加了肿瘤发生的风险，但其在维持基因组稳定性方面的具体作用仍然知之甚少。 2024年6月8日，四川大学韩俊宏团队在Nucleic Acids Research 在线发表题为“KDM6A–SND1 interaction maintains genomic stability by protecting the nascent DNA and contributes to cancer chemoresistance ”的研究论文，该研究提出了KDM6A维持基因组稳定性独立于其去甲基化酶活性的机制。这是通过它与SND1的相互作用发生的，导致建立一个保护性的染色质状态，通过招募RPA和Ku70到新生的DNA链来防止复制叉崩溃。值得注意的是，KDM6A SUMOylation上调了KDM6A-SND1相互作用，而KDM6AK90A突变几乎消除了这种相互作用。 KDM6A或SND1的缺失导致H3K9ac和H4K8ac的富集增加，但减弱了新生DNA链上Ku70和H3K4me3的富集。这随后导致细胞对基因毒素和基因组不稳定性的敏感性增强。与这些发现一致，食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞中KDM6A和SND1的敲低会增加基因毒素敏感性。有趣的是，在ESCC患者中发现的KDM6A H101D和P110S、N1156T和D1216N突变通过增加SND1关联促进基因毒素抗性。总之，该研究的发现为KDM6A-SND1在基因组稳定性和化学耐药中的关键作用提供了新的见解，这意味着靶向KDM6A和/或其与SND1的相互作用可能是克服化学耐药的有希望的策略。 基因组的稳定性对细胞存活和肿瘤发生的预防至关重要。在整个完整的细胞周期中，诸如DNA复制、染色体分离、常染色质/异染色质转化、转录激活和核小体组装等事件确保了真核染色质的动态性质。真核生物已经进化出复杂而严格的机制来维持基因组的稳定性，确保适当的细胞分裂和精确的DNA复制。基因组稳定性的破坏可触发细胞内DNA损伤反应(DDR)通路，以维持染色质的完整性和功能。该通路受ATM/ATR、BRCA1/2、TP53等多种蛋白和信号调控。新出现的证据表明，多种染色质重塑因子参与基因组稳定性的调节。染色质重塑的失败或抑制会导致DNA损伤。此外，染色质重塑因子也通过组蛋白修饰或蛋白募集直接调节DDR。由于破坏基因组稳定性是肿瘤治疗的重要策略，因此探索其潜在机制至关重要。 复制胁迫是引起基因组不稳定的主要内源因素之一。在复制胁迫下，DNA前导链和后导链在Rad51和RPA蛋白的介导下快速翻转，形成末端具有粘性的DNA双链。这种结构可以保护复制分叉的功能，它也被称为Holliday结，并有助于分叉的稳定性。与常规的普通DNA双链类似，核小体组装也可以发生在反向的新生DNA中，有效地防止DNA被核酸酶降解。在这个过程中，组蛋白修饰和染色质重塑因子在保护新生DNA中起着至关重要的作用。例如，组蛋白去甲基化酶KDM5B可以识别双链断裂DNA，并通过招募Ku70和BRCA1蛋白到DNA断裂处启动DNA修复。组蛋白甲基化酶SETD1A可以通过催化新生双链DNA的组蛋白甲基化来保护新合成的DNA不被核酸外切酶降解。然而，其他组蛋白修饰和染色质重塑因子在复制叉重塑中的参与在很大程度上仍然是难以捉摸的。 模式图（Credit: Nucleic Acids Research） 组蛋白去甲基化酶6A (KDM6A)位于X染色体上，是染色质重塑因子的一员。KDM6A C端Jumonji C (JmjC)结构域特异性催化组蛋白H3第27位赖氨酸的去甲基化。此外，KDM6A N端的四肽重复(TPR)结构域主要介导蛋白-蛋白相互作用(PPI)。此外，其他证据表明KDM6A与胚胎发育和肿瘤发生密切相关。例如，在KDM6A基因敲除小鼠中观察到高肿瘤发生率。然而，KDM6A突变已在多种肿瘤中被发现，促进肿瘤的发生和进展，如膀胱癌、肾细胞癌。有证据表明，KDM6A功能缺失可使多个抑癌基因启动子区域的H3K27me3水平升高，进而促进肿瘤恶性。JmjC或TPR结构域突变诱导的催化失活也可以取消KDM6A的抑瘤功能，这表明KDM6A抑制肿瘤发生不依赖于其组蛋白去甲基化酶的能力。 基因组不稳定是癌症的典型特征。基因组稳定性的破坏可能导致染色体断裂、易位和基因突变，这是肿瘤发生的关键。作为一种重要的染色质重塑因子，KDM6A缺乏已被证明会增加肿瘤发生的风险。因此，KDM6A在维持基因组稳定性和防止肿瘤发生和肿瘤进展中发挥关键作用。事实上，有令人信服的证据表明，KDM6A不仅直接通过JmjC结构域催化H3K27去甲基化，而且还分别通过TPR结构域或内在失调区(IDR)介导的PPI和相分离来实现其功能，这表明KDM6A可能以去甲基化酶依赖和/或独立的方式调节基因组稳定性。到目前为止，KDM6A参与复制叉稳定性的调节在很大程度上仍然未知。 该研究发现KDM6A与SND1相互作用，SND1是一种染色质结构修饰剂。KDM6A与SND1之间的相互作用通过KDM6A的SUMOylation而增强，而KDM6A的K90A突变几乎消除了这种相互作用。此外，KDM6A敲低通过抑制RAP32磷酸化和降低γH2AX表达而损害基因组稳定性。这种破坏也会影响其与SND1的相互作用，减少新生DNA上Ku70的富集和RPA1的富集，最终导致DNA损伤。此外，在食管鳞状细胞癌(ESCC)患者中发现的KDM6A H101D和P110S、N1156T和D1216N突变与SND1的相互作用增加，对基因毒素的抗性增强。相反，敲低KDM6A和SND1会提高对基因毒素的敏感性。总之，该研究揭示了KDM6A影响ESCC基因组稳定性和耐药性的新机制。 原文链接 https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkae487/7689923 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“iNature” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述