CD38

Results from the dose-escalation portion of the Phase 1 clinical study of ISB 2001 in patients with heavily pretreated multiple myeloma to be presented at the 2025 ASCO Annual Meeting NEW YORK, May 5, 2025 /PRNewswire/ -- IGI, a global, fully integrated clinical-stage biotechnology company focused on developing multispecifics™ in oncology, today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted Fast Track designation for ISB 2001. This important designation was granted for the treatment of adult patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM) who have received at least three prior lines of therapy including a proteasome inhibitor, an immunomodulatory agent, and an anti-CD38 monoclonal antibody. ISB 2001 is an investigational trispecific antibody therapeutic that targets BCMA and CD38 on myeloma cells and CD3 on T cells. ISB 2001 is currently being evaluated in a Phase 1 dose-expansion study. "A growing number of patients with multiple myeloma have been heavily pretreated, have exhausted currently approved therapies, and continue to face disease progression," said Cyril Konto, M.D., President and CEO of IGI. "At IGI, we have long recognized the urgent need for novel treatment options – particularly for patients who have already received first-generation bispecifics or CAR T-cell therapies. Our trispecific candidate is designed to enhance tumor targeting while reducing on-target, off-tumor toxicity. We are honored to receive this Fast Track designation and look forward to working closely with the FDA to advance our Multispecific™ T-cell engager, with the goal of delivering a first-in-class therapy for patients with relapsed or refractory multiple myeloma." IGI recently completed the dose-escalation portion of its Phase 1 clinical study in patients with heavily pretreated multiple myeloma. Initial study results, presented in an oral session at the American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting in December 2024, demonstrated a high overall response rate (ORR) with durable responses and a favorable safety profile. Complete results from the dose-escalation portion will be presented in a rapid oral session at the 2025 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting on Monday, June 2, 2025. The FDA's Fast Track designation is designed to enable the development and expedite the review of drugs that treat serious conditions and address unmet medical needs, with the ultimate goal of getting important new drugs to patients earlier. A drug that receives Fast Track designation may be eligible for more frequent meetings and communications with the FDA and rolling review of any application for marketing approval. A drug receiving Fast Track designation also may be eligible for Priority Review if relevant criteria are met. ISB 2001 was previously granted Orphan Drug Designation by the FDA in July 2023. ASCO Rapid Oral Presentation Details: Session title: Phase 1, first-in-human study of ISB 2001: A BCMAxCD38xCD3-targeting trispecific antibody for patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM)—Dose escalation results. (Abstract # 7514) Session Name: Hematologic Malignancies—Plasma Cell Dyscrasia Date & Time: June 2, 2025, 8 AM – 9:30 AM CDT About ISB 2001 and Relapsed/Refractory Multiple Myeloma ISB 2001 is a first-in-class trispecific T-cell engager that targets BCMA and CD38 on myeloma cells and CD3 on T cells. Developed using IGI's proprietary BEAT® protein platform, ISB 2001 was engineered with two distinct binders against myeloma-associated antigens to enhance avidity, even at low target expression levels, while aiming to improve safety over first-generation bispecific antibodies. The dose-expansion portion of the ongoing Phase 1 trial in patients with RRMM (NCT05862012) is currently enrolling patients across 9 sites in the United States and Australia. Nearly all patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM) ultimately experience disease progression. With no cure currently available and limited treatment options once approved therapies are exhausted, there remains a significant unmet need. IGI is developing ISB 2001 to address this gap, specifically for patients who have previously received T-cell–directed therapies, including CAR T-cell treatments and bispecific antibodies. About IGI IGI is a global, fully integrated clinical-stage biotechnology company focused on developing innovative biologics in oncology. Headquartered in New York, NY, IGI is advancing a robust pipeline of novel, first-in-class multispecifics™ aimed at addressing complex diseases and treating patients holistically. Powered by its proprietary BEAT technology platform, IGI is committed to delivering breakthrough, curative therapies to improve and extend the lives of patients battling hematological malignancies and solid tumors. For more information, visit . SOURCE Ichnos Glenmark Innovation WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

作者｜大道至简2025年3月默沙东宣布，帕博利珠单抗（可瑞达®，Keytruda®， K药）皮下注射版预计于今年10月获批。这是继去年年底，2024年12月百时美施贵宝的皮下型纳武利尤单抗（欧狄沃®，Opdivo Qvantig®，O药）后，全球第二款上市的PD-1单抗皮下注射剂。通过皮下给药的方式，单抗的单次治疗时间从数小时压缩至几分钟，患者治疗时间缩短90%以上。然而，皮下注射面临严苛的“不可能三角”：高浓度（保证药效）、低体积（≤2mL）、低刺激性（耐受性良好），三者难以同时满足。本文将从这一技术困局展开探讨，剖析行业突破路径，解读其面临的未来挑战。  01  技术瓶颈皮下单抗的“先天枷锁”静脉注射单抗的局限性长期困扰着医患双方。以PD-1抑制剂为例，单次静脉输注平均给药时间约0.5-2小时，患者每月需多次往返医院，输液过程中护士需全程监控输液反应，占用大量医疗资源。此外，与静脉注射相关的不良反应（如静脉炎、过敏反应）等，降低了患者依从性；部分患者需植入输液港，治疗体验差且易引发感染。因此，如何缩短治疗时间、优化资源分配，改善患者体验成为当务之急。1.1 大分子与皮下组织限制大分子单抗体积大，由于皮下细胞外基质（ECM）的3D网状结构，难以穿透皮肤组织，药物扩散受到限制。而且传统生物制剂在皮下的注射体积需控制在2ml以内，若超过这个范围会出现疼痛、鼓包等现象。1.2 剂量与体积的“生死博弈”单抗药物的治疗剂量通常在数百毫克级别，而皮下注射的体积在2mL以内。以纳武利尤单抗为例，常规静脉制剂的规格为10mg/mL，每两周用量为480mg，若直接改为皮下注射，要达到同样用量，2ml的皮下制剂的规格至少要提升至240mg/mL，是静脉给药的24倍。1.3 高浓度制剂的“陷阱”高浓度的制剂粘度高，注射时可能产生注射疼痛和组织损伤。此外，药物浓度过高会导致聚集、降低疗效，并引发免疫原性。  02  破局之道从配方优化到递送革命2.1 透明质酸酶——突破皮肤“防线”的钥匙重组人透明质酸酶（rHuPH20）成为突破皮下屏障的"破壁者"。它作为一种糖苷内切酶，可暂时降解透明质酸，通过局部皮下注射，改变皮下组织通透性，使药物能够快速扩散至血液循环系统，避免传统皮下注射的体积限制，提升注射容积上限，而且这种降解是暂时性的，通常在24-48小时内恢复，不影响皮下原有结构和功能。目前，这项Enhanze®给药技术的所有者——Halozyme公司，已将其授权给罗氏、强生、辉瑞等，产品开发涵盖肿瘤、罕见病、传染性疾病等多个领域。临床研究显示，罗氏使用该技术将皮下注射型曲妥珠单抗注射液（Herceptin Hylecta®）注射时间从1小时缩短至2至5分钟，药代动力学特征和静脉注射相似。强生的达雷妥尤单抗（Darzalex Faspro®）皮下注射剂2020年上市后，美国市场静脉注射向皮下制剂的转换率高达85%，而且近几年销售快速增长。根据强生最新2024年的财报，达雷妥尤单抗年销售额首次突破百亿美元，达到116.7亿美元。2.2 多抗复方制剂：剂量分摊的“巧思”在赫赛汀®皮下制剂成功的基础上，2020年罗氏又推出了多抗复方制剂——Phesgo®（赫捷康®），将帕妥珠单抗（Perjeta）与曲妥珠单抗（Herceptin）复配，通过共享rHuPH20载体，实现两种单抗同步皮下注射。一项关键临床III期研究（FeDerIca）数据显示，Phesgo®在疗效和安全性方面与静脉注射帕妥珠单抗和曲妥珠单抗相当。此外，由于缩短了给药时间，在患者偏好调查中，85%的患者更喜欢使用Phesgo®。2.3 抗体工程的“精准改造”罗氏靶向IL-6的萨特利珠单抗(satralizumab，Enspryng®，安适平)采用“再循环抗体技术”，通过改造Fc段增强与新生儿Fc受体（FcRn）结合，使抗体在细胞内循环利用，减少靶点介导的清除，提升血药浓度稳定性。该药于2020年首次上市，规格为1ml:120 mg，以皮下注射的方式给药，用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。2021年11月，全球首个皮下注射的PD-L1“纳米抗体”——恩沃利单抗（Envafolimab，恩维达®）获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗不可切除或转移性的微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者。这款由康宁杰瑞自主研发的PD-L1单抗，采用单域抗体（sdAb）融合人可结晶片段（Fc）的结构设计，具有分子量小、免疫原性低、毒性低的特点，而且组织穿透力和稳定性高；采用皮下注射方式，在30秒内完成给药，提高了患者依从性和便利性。2.4 递送设备创新：让注射更“无感”随着皮下预充注射笔、微针贴片、可穿戴设备等的出现，让患者可以在家中、社区，乃至其他任何环境中，灵活、便捷地自行治疗，进一步缩短注射时间、降低疼痛程度，实现无痛注射给药。2021年8月，信达生物的皮下注射产品阿达木单抗注射液（苏立信®）在中国获批上市，其为预充针剂型，采用BD Hypak™针头技术和组氨酸缓冲体系减轻注射疼痛，用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等治疗。2022年，赛诺菲与Enable Injection合作，采用其enFuse可穿戴药物递送系统开发CD38抗体Isatuximab（Sarclisa®）的皮下注射剂型，以改善多发性骨髓瘤患者的治疗体验，目前尚处在临床研究早期阶段。接下来，我们对全球代表性的皮下单抗产品做一个简单梳理，如下表。（*：暂未批准，此为默沙东预计时间。）从表中可以看出，从罗氏Herceptin Hylecta®到近期默沙东Keytruda SC®，皮下单抗技术经历了从"依赖外源辅助"到"自主结构优化"演进，同时注射时间从分钟级迈入秒级时代，最终实现"浓度-体积-耐受性"三角平衡的技术跃迁。  03  未来挑战从技术到生态不容忽视的风险3.1 免疫原性：皮下注射的“隐形地雷”皮下单次和重复给药后可能增加产生抗药抗体（ADA）的风险，ADA可加速药物清除、降低血药浓度，影响治疗蛋白的药代动力学和药效学，从而削弱疗效。例如，阿达木单抗皮下给药后28%患者产生ADA，而曲妥珠单抗皮下制剂的ADA发生率（16%）也高于静脉制剂。3.2 稳定性：高浓度药物的难题高浓度单抗制剂最突出的挑战是在制造、运输和储存过程中的稳定性问题，可能导致聚集、降解和变性。因此，如何保持制剂的长期稳定性，并确保其在不同条件下的有效性是一个关键问题。3.3 成本与高定价的矛盾皮下注射单抗涉及复杂制剂工艺，与常规静脉制剂相比研发、生产成本高15%-20%。尽管可以通过纳入医保提升可及性，但皮下制剂的高定价在一定程度上会限制基层推广。  写在最后  从“静脉”到“皮下”，这场分秒必争的革命，我们看到皮下单抗的“不可能三角”正被逐一击破。当皮下注射技术将癌症治疗，从医院逐步向家庭与社区延伸，我们看到的不仅是给药方式的革新，更是医疗本质的回归——让技术服务于人。然而，医药开发者需始终牢记：任何技术创新都不能以牺牲安全性为代价。唯有在浓度、体积与耐受性间找到最佳平衡点，才能真正实现“患者获益最大化”的终极目标。参考资料1. Opdivo Qvantig®.BMS.2024年12月.2.ENHANZE®drug delivery technology.halozyme.com.3.Phesgo®.Roche.2020年6月.4.Enspryng®.Roche.2020年8月.5.恩沃利单抗（恩维达®）.康宁杰瑞.6.官网或其他公开资料.共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

引言肾脏移植，是许多终末期肾病患者重获新生的生命线。然而，移植成功并非故事的终点，一场由受体自身免疫系统发起的“内部冲突”——抗体介导性排斥（Antibody-mediated rejection, ABMR）——常常成为威胁移植肾长期存活的巨大挑战。ABMR就像是抗体军队错误地攻击新的“家园”，悄无声息地损伤肾脏的微血管，最终可能导致移植肾功能衰竭。面对这个隐形杀手，研究人员一直在寻找更精准、更有效的武器。最近，一种名为Felzartamab的抗CD38单克隆抗体在新药研发领域引起关注。一项初步的临床试验显示，它能抑制ABMR在组织学层面的活动，为患者带来希望。但紧随而来的疑问是：这种抑制效果究竟有多深入？它能否根除ABMR的“分子根源”？停药后又会发生什么？特别是，那些一度被压制的分子信号会卷土重来吗？为了揭开这些谜团，深入了解Felzartamab在移植肾内的真实分子效应，研究人员们展开了一场“分子探险”。他们利用分子显微镜诊断系统（MMDx），对接受Felzartamab或安慰剂治疗的患者，在治疗前、治疗结束时和停药后的肾脏活检样本进行了前所未有的全基因组分析。4月29日这项发表于《Nature Medicine》的研究“Effect of felzartamab on the molecular phenotype of antibody-mediated rejection in kidney transplant biopsies”，不仅仅是为了确认药物是否有效，更是要绘制出药物作用下的“分子画像”，看看Felzartamab如何改变ABMR的分子表型（molecular phenotype），它靶向了哪些关键的分子通路，以及这些分子变化如何预示肾脏的命运。最令人好奇的是，分子证据能否捕捉到那些潜在的长期益处，即使排斥活动有所反复？移植肾的“天敌”：抗体介导性排斥 (ABMR)ABMR的“部队”核心是受体针对供者特异性人白细胞抗原（anti-human leukocyte antigen, HLA）形成的抗体（donor-specific antibodies, DSA）。这些DSA抗体结合到移植肾微血管内皮细胞上，就会招募我们体内的自然杀伤细胞（natural killer, NK cells）前来“助战”。NK细胞通过其表面的CD16a（Fc gamma receptor IIIA, FcyRIIIa）受体与抗体结合，激活后释放细胞毒性物质，攻击血管内皮细胞，引发炎症和损伤。在分子层面上，ABMR活动主要表现为一些特定基因转录本的增加，比如反映NK细胞活性的转录本和干扰素伽马（interferon gamma, IFNy）诱导的转录本。随着ABMR进展到后期阶段，还会出现与内皮细胞损伤相关的基因表达变化。所以，通过检测这些“分子指纹”，我们可以更精确地诊断ABMR的类型和严重程度，这就是“分子显微镜诊断系统”（Molecular Microscope Diagnostic System, MMDx）的威力所在。过去的治疗手段，比如血浆置换、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或利妥昔单抗（Rituximab），虽然能在一定程度上清除抗体或抑制B细胞（B cells），但对于已经发生的细胞介导的损伤效果有限，且复发率较高。因此，迫切需要新的靶向药物。希望之星：Felzartamab闪亮登场Felzartamab是一种靶向CD38的单克隆抗体（anti-CD38 monoclonal antibody）。CD38是一种在多种免疫细胞表面表达的分子，包括B细胞、浆细胞（plasma cells）和NK细胞。通过靶向CD38，Felzartamab有望清除这些参与ABMR的关键细胞。这项新的研究基于一个随机对照的II期临床试验。之前的试验结果已经显示，为期20周的Felzartamab治疗可以显著抑制ABMR的组织学（histologic）活动，减少微血管炎症。在试验组的11名患者中，有7名在治疗结束时（第24周）的微血管炎症评分达到了零。血液中的CD16bright NK细胞和供者来源的无细胞DNA（donor-derived cell-free DNA, dd-cfDNA，与ABMR密切相关）水平也得到了抑制。这些早期结果无疑为ABMR治疗带来了希望。但随之而来的问题是：这种抑制效果能持续多久？停药后会复发吗？以及，这种药物到底是如何在分子层面影响ABMR的？这正是《自然医学》这篇研究所要解答的。深入“敌后”：分子显微镜 (MMDx) 登场为了揭示Felzartamab的分子真相，研究人员对参与临床试验的患者的肾脏移植活检样本进行了深入分析。他们选择了10名接受Felzartamab治疗的患者和10名接受安慰剂（placebo）治疗的患者（最初试验有22人，排除2人是因为活检数据缺失）。这些患者在基线（baseline）、治疗结束时（第24周）和停药后32周（总计第52周）分别进行了活检。通过MMDx系统进行全基因组微阵列（genome-wide microarray）分析，研究人员能够测量数万个基因的表达水平。然后，利用机器学习（machine learning）模型和预先建立的基因集，他们计算出了反映ABMR活动、TCMR活动以及肾脏损伤的分子评分。这项分析就像是给移植肾拍了一张超高分辨率的“分子照片”，让我们能以前所未有的细节观察药物的作用。治疗的“急冻”效果：ABMR活性迅速下降分子分析结果证实了Felzartamab强大的ABMR抑制能力。在接受Felzartamab治疗的10名患者中，有9名在基线时存在分子学上活跃的ABMR。这些患者的基线ABMR分子活动评分（如ABMR分类评分、肾小球炎评分、小血管炎评分、DSA选择性转录本、NK细胞负荷等）都较高。令人振奋的是，在接受20周的Felzartamab治疗后，到第24周时，所有这9名基线有分子ABMR活动的患者，其ABMR分子活动评分都显著下降，得到了抑制。分子证据显示，Felzartamab选择性地抑制了IFNy诱导的ABMR活性基因和NK细胞表达的ABMR活性基因的表达。例如，与基线相比，IFNy诱导的ABMR活性基因的表达平均下降了47%。NK细胞表达的ABMR活性基因的表达平均下降了28%。但值得注意的是，对于那些基线ABMR活动非常剧烈的患者，尽管评分显著下降，但分子抑制往往不完全。这意味着即使是这种强效药物，也可能无法完全“扑灭”最猛烈的炎症火焰。此外，研究人员还评估了Felzartamab是否可能意外触发T细胞介导性排斥（T cell-mediated rejection, TCMR），这是过去对一些靶向免疫细胞的药物的担忧。令人欣慰的是，在Felzartamab治疗组的患者中，TCMR相关的分子评分（如TCMR分类评分、小管炎评分、间质浸润评分、细胞毒性T细胞转录本、T细胞负荷等）没有显示出有意义的变化，表明Felzartartamab在抑制ABMR的同时，并未激活TCMR。停药后的“反弹”：ABMR活性卷土重来药物治疗在第20周结束，但研究人员继续监测到第52周。结果显示，ABMR的分子真相在停药后露出了“复发”的一面。在第24周获得分子缓解的9名患者中，到第52周时，有8名患者的ABMR分子活动评分出现了回升，甚至接近或达到了基线时的水平。这表明，Felzartamab带来的ABMR分子抑制效果，在停药后很大程度上是暂时的。这与之前临床试验中观察到的部分患者组织学复发和血液CD16bright NK细胞水平回升是一致的。然而，也有一个例外。有1名患者（患者4）在第52周没有出现分子ABMR活动的复发。虽然这只是个例，但也提示未来的研究需要探索是否存在哪些因素能够预测Felzartamab的持久疗效，或者哪些患者可能从持续治疗中获益。意外之喜？治疗对肾脏损伤的长期益处尽管ABMR活动在停药后复发，但分子分析带来了另一个令人惊喜的发现：Felzartamab似乎对移植肾的长期损伤具有积极影响。研究人员关注了一系列反映肾脏损伤和修复的分子评分，这些评分在之前的研究中被证明与移植肾的预后密切相关。他们发现，在为期52周的研究期间，Felzartamab治疗组患者的损伤-修复相关基因集（如IRRAT30、IRITD3、IRITD5等）评分随时间变化的斜率是负的，而安慰剂组患者的斜率是正的。这有力地证明，与安慰剂相比，Felzartamab治疗似乎延缓了移植肾的分子损伤进展。更重要的是，即使在ABMR分子活动已经复发的第52周，Felzartamab治疗组患者的损伤评分仍然低于第24周，也低于基线（虽然差异不具有统计学意义）。这种损伤信号的持续缓解或改善，发生在治疗结束后，提示Felzartamab可能带来了一种滞后的、对肾脏实质的保护作用。这或许解释了为什么在之前的临床试验中观察到Felzartamab治疗组有eGFR（估算肾小球滤过率，反映肾功能）趋于稳定的趋势，尽管未能达到统计学显著性。基因层面分析进一步支持了这一发现。到第52周时，许多在基线时因ABMR或急性肾损伤而被抑制的正常肾脏细胞基因，在Felzartamab组中表达得到了恢复或增加，这预示着肾脏可能在损伤中得到了恢复。同时，大量与损伤反应相关的基因表达在第52周出现了下降，提示损伤过程得到了缓解。分子证据带来的启示与未来这项研究通过前所未有的分子细节，为我们理解Felzartamab在ABMR中的作用提供了宝贵视角。作用机制： Felzartamab能强力抑制ABMR的分子活动，这主要体现在对IFNy诱导基因和NK细胞表达基因的压制上，这支持了药物通过影响NK细胞来发挥作用的机制。对内皮细胞相关的ABMR阶段性基因影响较小，也符合这些变化反映慢性的、更难逆转的损伤阶段的特点。疗效与复发： 治疗期间的分子抑制效果非常显著且普遍，但在停药后高比例复发是必须面对的问题。这提示ABMR是一种顽固的疾病，可能需要更长期的治疗或联合其他药物。分子检测在评估治疗反应和早期发现复发方面显示出比组织学更高的敏感性。潜在的长期益处： 最令人鼓舞的是，Felzartamab似乎能够改善或延缓移植肾实质的损伤进程，这种益处甚至在停药后ABMR活动复发时仍然存在。这为药物的长期价值提供了新的证据，暗示即使不能永久清除ABMR，控制其活动一段时间也可能为肾脏赢得宝贵的恢复和生存时间。这项研究虽然样本量较小，使用了特定的微阵列技术，存在一定的局限性，但它为未来更大型的临床试验和Felzartamab的优化使用指明了方向。我们期待未来的研究能够探索更长的治疗疗程、不同的剂量方案，或者将Felzartamab与其他药物（如靶向B细胞或浆细胞的药物）联合使用，以期实现更持久的ABMR抑制，并最终改善移植肾的长期预后。总的来说，Felzartamab是治疗ABMR的一种有前途的新药。它在分子层面上有效抑制了ABMR活动，并展现出令人惊喜的对肾脏损伤的长期缓解潜力。尽管停药后存在复发风险，但这项研究提供的分子洞察将极大地帮助我们设计更明智的治疗策略，最终希望能让更多的肾移植患者能够长期拥有一个健康的移植肾！参考文献Diebold M, Gauthier PT, Mayer KA, Mackova M, Hinze C, Chang J, Patel UD, Schütz E, Jilma B, Schrezenmeier E, Budde K, Böhmig GA, Halloran PF. Effect of felzartamab on the molecular phenotype of antibody-mediated rejection in kidney transplant biopsies. Nat Med. 2025 Apr 29. doi: 10.1038/s41591-025-03653-3. Epub ahead of print. PMID: 40301559.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Cell | 颠覆认知！不是被动扩散，CD36介导内吞才是许多“大块头”药物入胞的秘密通道Nature Methods | mScarlet3-H：红色荧光蛋白的新一代王者！Nature Methods | 告别“平面时代”！光学显微镜如何带你看清3D细胞世界的秘密？Nature | 帕金森病新曙光！iPS细胞人体试验结果揭晓，安全有效性初显！Cell | 实时见证“基因之吻”：Oligo-LiveFISH高精度追踪增强子-启动子动态互作Nature Biotechnology | 重磅综述：不止CAR-T！唤醒免疫“特种部队”，工程化先天细胞开启抗癌新纪元