HIF-2α

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。在5月，将有4款重磅药物有望获得批准，其中包括：潜在首个获批用于COPD患者每月给药的生物制剂mepolizumab；罗氟司特泡沫（0.3%）新适应症，用于头皮和全身银屑病；潜在用于治疗符合资格的晚期PPGL患者的首款疗法Welireg以及Moderna下一代COVID-19疫苗mRNA-1283。Mepolizumab适应症：嗜酸性慢性阻塞性肺疾病PDUFA日期：2025年5月7日12月9日，GSK宣布，FDA已接受MATINEE研究数据的审查，以支持美泊利珠单抗（Nucala，mepolizumab）作为嗜酸性表型慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗药物获得新适应症的监管审查程序，PDUFA日期为2025年5月7日。该药物有望成为首个获批用于COPD患者每月给药的生物制剂。Mepolizumab（美泊利珠单抗）于2015年11月获FDA批准上市，是一种抗IL-5的人源化单克隆抗体，可阻断IL-5与嗜酸粒细胞表面上IL-5受体α链的相互作用，进而阻断IL-5对嗜酸性粒细胞等效应细胞的作用。BLA得到了3期MATINEE试验(NCT04133909)数据的支持，该研究是一项为期52-104周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（n=806），评估了美泊利珠单抗（100mg，每4周1次，皮下注射）对比安慰剂作为疾病频繁恶化且血嗜酸性粒细胞水平升高的中度至重度COPD患者在维持治疗之外的附加治疗方案的有效性和安全性。研究的主要终点为中度至重度COPD的年恶化率。结果显示，治疗104周后，美泊利珠单抗组患者的年恶化率低于安慰剂组，数据具有统计学意义和临床意义。罗氟司特泡沫（0.3%）适应症：头皮和身体牛皮癣PDUFA日期：2025年5月22日7月23日，Arcutis Biotherapeutics宣布罗氟司特泡沫（0.3%，每日1次）治疗头皮银屑病和全身银屑病的新药补充申请（sNDA）获FDA受理。罗氟司特泡沫（0.3%）是Arcutis开发的一种改良型新药，于2023年12月在美国获批上市，用于治疗脂溢性皮炎。Arcutis还开发了一款罗氟司特乳膏（0.3%），该产品已于2022年7月获FDA批准上市，适应症为斑块状银屑病。2023年8月，华东医药与Arcutis达成合作，引进了罗氟司特泡沫和罗氟司特乳膏在大中华区和东南亚地区的开发、注册、生产和商业化权益。此次sNDA主要是基于III期ARRECTOR研究的积极结果。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验（N=432），评估了罗氟司特泡沫（0.3%）治疗12岁及以上青少年和成人头皮银屑病和全身银屑病患者的疗效和安全性。研究结果显示，与安慰剂相比，罗氟司特泡沫（0.3%）在头皮和身体银屑病症状方面有统计学显著改善。据报道，使用罗氟司特泡沫（0.3%）后，头皮和身体瘙痒明显减轻。Welireg适应症：晚期嗜铬细胞瘤和副神经节瘤PDUFA日期：2025年5月26日2025年1月27日，默沙东宣布美国FDA已受理其缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂Welireg（belzutifan）的补充新药申请（sNDA），并授予优先审评资格，用以治疗12岁及以上的晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）患者。此次申请基于LITESPARK-015临床2期研究的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据。该申请的PDUFA日期为2025年5月26日。根据新闻稿，如果获批，Welireg可能成为美国FDA批准用于治疗符合资格的晚期PPGL患者的首款疗法。Welireg是FDA加速批准的首个HIF-2α抑制剂，用于需要治疗的成人von Hippel-Lindau（VHL）疾病患者，特别是那些伴有相关透明细胞肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤且不需要立即手术的情况。2023年12月，Welireg获美国FDA批准成为首个获批用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制剂。Welireg的获批标志着自2015年以来，晚期RCC首次有新机制疗法获得批准。mRNA-1283适应症：COVID-19PDUFA日期：2025年5月31日FDA已接受Moderna下一代COVID-19疫苗mRNA-1283的生物制品许可申请 (BLA)，并指定了PDUFA 目标日期为2025年5月31日。mRNA-1283 的设计旨在增强冷藏条件下的稳定性，并将采用预充式注射器包装，这为流感和新冠联合疫苗的研发铺平了道路，从而增强了公司的整体呼吸系统产品组合。根据第3阶段NextCOVE研究(NCT05815498)的结果，mRNA-1283与 Spikevax 相比表现出非劣效的相对疫苗效力 (rVE）。Spikevax是Moderna已批准上市的一款mRNA新冠疫苗，能编码全长SARS-CoV-2 S蛋白。该疫苗在2020年的关键性试验中达到了94.5%的有效率。然而，实际使用表明Spikevax还有提升空间，尤其是在对抗新变异株方面，另外其还需简化物流。mRNA-1283疫苗则是Moderna尝试实现这些改进的下一代新冠疫苗。参考资料：各公司公告

1整体表现MRK在HPV疫苗持续下滑和K药正式触顶的情况下，业绩和市值进入“戴维斯双杀”节奏，一年内市值从高点$330b以上回落到$200b左右。收入和净利润都已经同比下滑（24Q1有$-0.26的EPS影响来自Harpoon收购）。2已上市产品K药基本已经释放了夕阳最后一缕余热，外加Sotatercept上市后带来了些许增量，但在Gardasil崩盘、Sitagliptin专利悬崖、Molnupiravir归零等巨大下滑动能面前，几乎是螳臂当车。K药虽然同比仍有微涨，但环比首度下滑，尽管有一季度渠道商采购周期的影响、但也只有$250m、不影响触顶结论，看来峰值有可能就要止步于$30b这个结界，而今年药王必然让位于Semaglutide，公司也明确定义了目前已经处于“Keytruda LOE period”。肿瘤板块的其他产品这个季度也表现疲软，PARP抑制剂Olaparib和HIF-2α抑制剂Belzutifan的爬坡势头都在放缓。从去年年中开始，HPV在中国市场爆雷后持续下挫，成为整个公司业绩最大的拖累，公司也明确因此收回了此前峰值$11b的预期。进一步的，年初中止向智飞发货时，预计在年中要重新进行评估，而本季度电话会基本上明确了大概率不会恢复发货，也就意味着在中国市场将彻底躺平摆烂。HPV以外的传染病产品也乏善可陈，四痘疫苗ProQuad持续走平，被寄予厚望的新一代肺炎疫苗V-114和V-116的竞争力尚未成型、跟Prevnar完全不在一个数量级。其他如Sitagliptin等上个时代的顶梁柱在GLP-1和SGLT-2面前已毫无招架之力（本季度有一次性收入影响），不过PAH药物Sotatercept表现持续抢眼，单季$280m、销售开始首年累计$700m，不过新患开始走平（本季1,400、上季1,500）。3在研管线Sotatercept继续领先本季度的研发进展，去年底已宣布提前终止的三期临床ZENITH试验，在NEJM上发表了试验结果，一共入组了172例在最大耐受背景PAH治疗下高死亡风险的WHO FC III或IV级PAH成人患者，主要终点为全因死亡、肺移植或因PAH恶化住院（≥24小时）的复合终点，Sotatercept和安慰剂相比主要终点发生率为17.4% vs 54.7%，HR=0.24，疗效堪称绝伦！心血管代谢板块的另一大新闻，则是继去年底引进翰森的小分子GLP-1后，本季度又以$200m upfront + $1.77b milestone的价码引进恒瑞的小分子Lp(a)，坚定不能失去这一巨大市场的决心。更有趣的是，在面对分析师提问“近期的交易标的是否都并没有那么创新”时，MRK管理层的回复总有那么点“王顾左右而言他”的味道，拼命往联用和协同上扯，就是不愿意正面评论翰森和恒瑞的这几个资产到底是不是足够创新。除此以外，还值得关注的包括：HIV药物Doravirine+Islatravir联用公布了非劣于抗逆转录标准疗法的三期临床结果，Pixar注射Pembrolizumab非劣于静脉注射剂型的对照三期临床结果等。番外关税很显然，关税问题已经成为所有药企电话会的必备话题。然而对于一家两大支柱产品都面临停滞或崩盘威胁的巨头，关税什么的纯粹是不值一提的小小添堵，君不见Rob在电话会的说辞，包括但不限于“我们会脱钩供应链、影响不大”“价格杠杆完全没卵用”“当局要我们干啥我们就干啥”，最终落脚到“关税这种问题你问我有神马用”……MRK十多年以来凭借登顶药王的K药稳坐MNC靠前的位置，然而随着K药进入专利悬崖期、而另一根支柱的HPV疫苗在中国市场轰然坍塌，使得PAH和ADC等后续产品的接棒一下子变得迫在眉睫。然而，面对K药这300亿的天量压力，这些新生代真的扛得住吗？默沙东MRK往期季报分析：【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年上半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年下半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】2023年上半年全球大药企核心进展总览【医苑观畴】2024年一季度海外药企进展更新：默沙东MRK【医苑观畴】2024年二季度海外药企进展更新：默沙东MRK【医苑观畴】2024年三季度海外药企进展更新：默沙东MRK【医苑观畴】2024年全年及四季度海外药企进展更新：默沙东MRK

编者按：2025年4月19日，第三届泌尿肿瘤临床研究大会成功在京举行。大会始终着重强调临床研究的创新性，推动泌尿肿瘤临床研究取得新突破，也鼓励青年医师们不懈努力，取得更加卓越的成绩。大会现场，《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授分享中国肾癌指南更新方向、中国循证证据及其影响等精彩内容。01《肿瘤瞭望-泌尿时讯》我国晚期肾癌患者的临床诊疗存在哪些困境？新版CSCO肾癌诊疗指南，针对晚期患者的药物治疗进行了哪些重要更新？盛锡楠教授：对于晚期肾癌患者而言，近年来的药物疗效取得了显著提升。从最初的靶向单药治疗发展到靶向联合免疫治疗，客观有效率从约30%提升至60%~70%，中位总生存时间（OS）也从1~2年延长到3~5年，这无疑是巨大进步。然而，随着治疗推进，新的问题也日益凸显。例如，对于一线治疗而言，患者的用药时间间隔成为一个棘手问题；许多患者由于不良反应（AE）的影响，引发了关于药物是否需要长期使用以及是否必须足剂量完成的讨论。不同疾病特征的患者对治疗的反应存在差异，部分患者似乎能从间断治疗中获益，但目前尚无法明确究竟哪些患者适合这种治疗方案。其次，在晚期肾癌的一线治疗选择方面，不同风险分层的患者需要针对性的选择治疗策略。而更为关键的是，当靶向联合免疫治疗失败后，后线的治疗方案如何选择，目前医学界还没有明确的答案。这些尚未解决的问题给临床治疗带来了诸多挑战。CSCO诊疗指南每年都在更新和进步，在制定时充分考虑了临床的实际需求。但由于指南修订时的循证医学证据需要足够的临床研究数据支持，因此指南可能无法完全满足所有人群的期望，但我们仍然不断探索前沿，不断进步。就今年的CSCO肾癌诊疗指南一线治疗策略更新而言，可能将纳入ETER100等研究的最新数据，推荐新的免疫联合治疗方案。根据CSCO指南纲要，在某些缺乏高级别循证医学证据的情况下，指南也会增加更多注释，将相关专家共识纳入其中，以弥补当下因循证医学证据不足的缺陷，增加指南的选择性，给临床医生更多的参考。总体而言，CSCO肾癌诊疗指南一直在不懈努力，以更好地满足临床需求。但若真正改变指南的推荐级别，还需要国内同行积极开展更多的临床研究，建立完善的循证医学体系，从而为晚期肾癌的治疗提供更科学、准确的指导依据。02《肿瘤瞭望-泌尿时讯》RENOTORCH研究和ETER100研究等探索了中国晚期肾癌患者的靶免联合治疗方案。这些研究带来怎样的积极疗效？又将如何推动国内治疗与国际接轨？盛锡楠教授：RENOTORCH研究和ETER100研究均取得了显著的阳性结果（与对照组相比），有力地推动了国内肾癌治疗从单纯的靶向治疗跨越至靶向联合免疫治疗时代。这两项中国研究的数据与国外同类研究的结果基本相当，彰显了中国临床研究实力。虽然既往研究的亚组分析显示中高危人群能够从靶免治疗获益，但缺乏专门针对该类人群的临床研究；而RENOTORCH研究则针对该人群进行临床试验并给出了答案，并且成为目前针对中高危人群最高证据级别的研究。该研究同样受到了国际认可，成为ESMO肾癌诊疗指南相关推荐的重要参考研究之一。这两项临床研究的最大价值在于推动我国进入靶向联合免疫治疗时代，有望进一步改善我国患者生存。随着研究相关药物的获批上市，我国在肾癌一线治疗与国外逐渐接轨，缩小差距。我国的相关研究结果也发表于国际权威杂志，对于推动全球肾癌临床研究也具有重要作用，尤其是在靶向联合免疫治疗失败人群的研究方面，提供了新的思路和方向。从患者层面来看，更多的治疗选择、本土药物的研发以及医保覆盖范围的扩大，都极大地改善了患者的治疗选择与预后。可以说，国内的临床研究有力推动了肾癌疾病领域的变革，提高了药物的可及性，最大程度地为中国患者带来了治疗益处，对提升全球肾癌诊疗水平同样具有积极意义。03《肿瘤瞭望-泌尿时讯》国内肾癌新药的研发力度不及国际水平，部分源于关注不足。您及团队已经开展AK112/PM8002双抗和HIF-2α抑制剂等新型药物的临床研究，如何平衡创新性与临床需求？您对我国晚期肾癌治疗领域的创新研究有何期待?盛锡楠教授：肾癌的临床研究日益受到关注，所有临床研究的核心均是解决未被满足的临床需求。无论是双抗研究还是HIF-2α抑制剂相关临床研究，其聚焦点主要在于患者治疗与需求，这也是临床研究的切入点。在开展临床研究设计时，应紧扣临床问题，聚焦于解决患者需求，如此才能在基础上有效解决临床问题，所得研究成果也能够兼顾患者、企业与学科发展，成为一个良好的研究方向。对于未来开展的临床研究而言，基于未被满足的临床需求、切实解决患者问题乃关键所在。一项能够成功解决患者问题的临床研究可被视为优秀研究，而优秀的研究成果往往会产生广泛影响力，包括推动指南的更新以及助力中国方案走向国际舞台。盛锡楠 教授主任医师，教授，博士生导师北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会副主任委员中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会常委中国临床肿瘤学会(CSCO)理事中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会常委兼秘书长中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员北京医学会肿瘤分会常委（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。