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更新于：2025-05-07

LY6E

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

9804、Ly-6E、LY6E

+ [13]

简介

GPI-anchored cell surface protein that regulates T-lymphocytes proliferation, differentiation, and activation. Regulates the T-cell receptor (TCR) signaling by interacting with component CD3Z/CD247 at the plasma membrane, leading to CD3Z/CD247 phosphorylation modulation (By similarity). Restricts the entry of human coronaviruses, including SARS-CoV, MERS-CoV and SARS-CoV-2, by interfering with spike protein-mediated membrane fusion (PubMed:32641482). Also plays an essential role in placenta formation by acting as the main receptor for syncytin-A (SynA). Therefore, participates in the normal fusion of syncytiotrophoblast layer I (SynT-I) and in the proper morphogenesis of both fetal and maternal vasculatures within the placenta. May also act as a modulator of nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) activity (By similarity). (Microbial infection) Promotes entry, likely through an enhanced virus-cell fusion process, of various viruses including HIV-1, West Nile virus, dengue virus and Zika virus (PubMed:28130445). In contrast, the paramyxovirus PIV5, which enters at the plasma membrane, does not require LY6E (PubMed:28130445, PubMed:29610346). Mechanistically, adopts a microtubule-like organization upon viral infection and enhances viral uncoating after endosomal escape (PubMed:28130445, PubMed:30190477).

关联

项与 LY6E 相关的药物

ZW327

靶点

LY6E x Top I

作用机制

LY6E抑制剂 [+1]

在研机构

Zymeworks, Inc.

原研机构

Zymeworks, Inc.

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

RG-7841

靶点

LY6E x Tubulin

作用机制

LY6E抑制剂 [+1]

在研机构-

原研机构

Genentech, Inc.

在研适应症-

非在研适应症

难治恶性实体肿瘤

最高研发阶段无进展

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 LY6E 相关的临床试验

NCT02092792

/ Completed临床1期

A PHASE I, OPEN-LABEL STUDY EVALUATING THE SAFETY AND TOLERABILITY OF ESCALATING DOSES OF DLYE5953A IN PATIENTS WITH REFRACTORY SOLID TUMORS

This is an open-label, multicenter, Phase I study to evaluate the safety, tolerability, and PK of escalating doses of DLYE5953A administered to patients with incurable, locally advanced, or metastatic solid malignancy that has progressed on standard therapy. The Phase I study consists of two stages: Stage 1 dose-escalation and Stage 2 expansion in selected patients. In Stage 1, a 3 + 3 dose-escalation design will be used to examine the safety, tolerability, and PK of increasing doses of DLYE5953A. In Stage 2, patients will be enrolled to further characterize the safety, tolerability, and PK of the proposed dose and schedule for future studies.

开始日期2014-04-01

申办/合作机构

Genentech, Inc.

100 项与 LY6E 相关的临床结果

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100 项与 LY6E 相关的转化医学

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0 项与 LY6E 相关的专利（医药）

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562

项与 LY6E 相关的文献（医药）

2025-12-31·Annals of Medicine

Exploring NamiRNA networks and time-series gene expression in osteogenic differentiation of adipose-derived stem cells

Article

作者: Lu, Yi ; Jin, Xin ; Fan, Zhihong

BACKGROUNDAdipose-derived stem cells (ADSCs) are a type of stem cell found in adipose tissue with the capacity to differentiate into multiple lineages, including osteoblasts. The differentiation of ADSCs into osteoblasts underlies osteogenic and pathological cellular basis in osteoporosis, bone damage and repair.METHODSFocused on ADSCs osteogenic differentiation, we conducted mRNA, microRNA expression and bioinformatics analysis, including gene differential expression, time series-based trend analysis, functional enrichment, and generates potential nuclear activating miRNAs (NamiRNA) regulatory network. The screened mRNAs in NamiRNA regulatory network were validated with correlation analysis.RESULTSThe NamiRNA Regulatory Network reveals 4 mRNAs (C12orf61, MIR31HG, NFE2L1, and PCYOX1L) significantly downregulated in differentiated group and may be associated with ADSCs stemness. Furthermore, the significantly upregulated 10 genes (ACTA2, TAGLN, LY6E, IFITM3, NGFRAP1, TCEAL4, ATP5C1, CAV1, RPSA, and KDELR3) were significantly enriched in osteogenic-related pathways, and negatively correlated with ADSCs cell stemness in vitro.CONCLUSIONThese findings uncover potential genes related to ADSCs osteogenic differentiation, and provide theoretical basis for underlying ADSCs osteogenic differentiation and related diseases.

2025-05-01·Journal of Autoimmunity

Exploring the correlation between UVB sensitivity and SLE activity: Insights into UVB-driven pathogenesis in lupus erythematosus

Article

作者: Guo, Yuanning ; Xu, Jinhua ; Chen, Jiamin ; He, Jiayu ; Zhu, Xiaohua

Lupus erythematosus (LE) comprises various autoimmune inflammatory diseases, with significant overlap between cutaneous LE (CLE) and systemic LE (SLE). A key feature of both CLE and SLE is UV photosensitivity, particularly in UV-exposure-related skin inflammation. Despite this, reliable and objective UVB photosensitivity indicators closely correlating with LE activity have yet to be identified, and the underlying cellular and molecular mechanisms linking UVB sensitivity with LE onset and progression remain unclear. We discovered that ultraviolet B minimal erythema dose (UVB-MED), a quantitative photosensitivity measure, is a significant and independent risk factor for SLE activity, demonstrating a negative correlation with SLEDAI (r = -0.58, P < 0.0001). Comprehensive transcriptomic analyses of large-scale CLE and SLE samples (5918 in discovery and 7242 in validation datasets) revealed more pronounced and extensive UVB-response gene dysregulation in skin tissues compared to blood. Additionally, 14 lupus activity-correlated, UVB-response genes (UVBACGs) were identified, including eight type I interferon-stimulated genes (IRF7, ISG20, ISG15, IFI44, IFITM1, MX1, LY6E, OASL) and others (JUN, PTTG1, HLA-F, CAV1, HOPX, RPL3), with dysregulation evident in skin, blood, and affected organs (e.g., kidney and synovium). Immunocytes serve as the primary carriers of this dysregulation. Conventional LE therapies and type I interferon-targeted therapies were found to be associated with these genes and can potentially regulate them, thereby contributing to therapeutic effects. These findings highlight the role of UVB in triggering autoimmune inflammation in the skin, which may subsequently spread to systemic inflammation via immune cells and factors. UVBACGs play a critical role in this process and may serve as targets for precise therapies, providing insight into the link between UVB photosensitivity and LE pathogenesis.

2025-04-02·Journal of Agricultural and Food Chemistry

Cytosolic Peroxiredoxin TSA1 Influences Acetic Acid Metabolism and pH Homeostasis in Wine Yeasts

Article

作者: Dengler, Lisa ; Garrigós, Víctor ; Ewald, Jennifer C. ; Matallana, Emilia ; Aranda, Agustín ; Picazo, Cecilia

Acetic acid is a key metabolite in yeast fermentation, influencing wine quality through its role in volatile acidity. In Saccharomyces cerevisiae, acetic acid production involves aldehyde dehydrogenases, primarily Ald6p during fermentation and Ald4p under respiratory conditions. However, the regulatory mechanisms of these enzymes throughout fermentation and how they differ in commonly used strains remain partially unclear. This study explores cytosolic peroxiredoxin Tsa1p as a novel regulator of acetic acid metabolism. TSA1 gene deletion revealed strain-dependent effects on acetic acid metabolism and tolerance, showing reduced production and enhanced consumption in the laboratory media. Under respiration, Ald4p-driven acetic acid production, which raises extracellular pH, was mitigated by the absence of Tsa1p. During wine fermentation, TSA1 deletion decreased the initial acetic acid surge by downregulating the ALD6 transcription and enzymatic activity. These findings establish Tsa1p as a metabolic regulator and a potential target for modulating acetic acid levels to manage volatile acidity and improve wine quality.

项与 LY6E 相关的新闻（医药）

2025-05-01

·小药说药

驱动癌症细胞免疫调节功能的机制

-01-引言肿瘤是一个复杂的生态系统，其中癌症细胞和多种宿主细胞之间的相互作用影响疾病的进展和治疗反应。在肿瘤进展过程中，癌症细胞采用多种途径来逃避免疫攻击，例如下调抗原提呈机制或诱导抑制性免疫检查点分子，而免疫压力在肿瘤的发展和转移扩散过程中促进克隆进化。同时，癌症细胞劫持免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞和调节性T细胞（Treg），以协调免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。这反过来促进免疫逃逸，促进血管和细胞外基质的重塑，并支持癌症进展和治疗抵抗。异常免疫反应被广泛认为是癌症的标志，并为癌症治疗提供了有吸引力的靶点。因此，我们有必要深入了解癌症细胞的内在特征，包括遗传变异、信号通路调节和代谢改变，它们在协调免疫景观的组成和功能状态方面发挥关键作用，并影响免疫调节策略的治疗效益。-02-一、遗传改变癌基因、抑癌基因或DNA损伤修复基因中的特定癌症细胞固有遗传改变有助于调节癌症免疫状况。癌基因癌症细胞中不同的致癌基因通过不同的机制调节免疫行为，这些机制因癌症类型、癌症分期和癌症部位而异。例如，KRAS突变通过IL-8诱导的炎症、IL-6介导的巨噬细胞和Treg细胞浸润、GM-CSF诱导的Gr1+CD11b+髓系细胞的扩增、IL-10和TGF-β介导的CD4+CD25−T细胞向Treg细胞的转化、以及抑制干扰素调节因子2（IRF2）和随后产生的CXCL3，从而导致CD8+T细胞抑制，髓系衍生抑制细胞（MDSCs）的迁移增强。MYC通过增强CD47和PD-L1表达来抑制抗肿瘤免疫，从而削弱巨噬细胞和T细胞的募集。此外通过分泌IL-1β，阻断细胞毒性T细胞、NK细胞和树突状细胞的浸润，并增强支持肿瘤的巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。KRAS突变和MYC还通过与MYC相互作用的锌指蛋白1（MIZ1）产生协同作用，介导IFN-β的抑制以及CCL9和IL-23的分泌，增强PD-L1+巨噬细胞浸润，抑制B细胞、T细胞和NK淋巴细胞驱动免疫逃避。此外，突变的表皮生长因子受体（EGFR）通过降低PD-L1表达来驱动免疫逃逸，通过IRF1介导的CXCL10下调阻碍CD8+T细胞募集，并通过CD73依赖性腺苷生成或JNK–JUN介导的CCL2上调促进Treg细胞浸润。人表皮生长因子受体2（HER2）扩增导致主要组织相容性复合物I类（MHC-I）的下调和TANK结合激酶1（TBK1）的磷酸化，其抑制下游cGAS–STING信号传导和IFNβ产生，导致免疫逃避。抑癌基因抑癌基因通过不同的环境依赖机制调节免疫。例如，研究发现Trp53的缺失通过WNT配体介导的巨噬细胞极化和IL-1β的产生驱动免疫抑制，导致中性粒细胞的全身聚集，从而CD8+T细胞的抑制和CXCL17、CCL3、CCL11、CXCL5和M-CSF介导的巨噬细胞和Treg细胞的募集。TP53的突变与PD-L1表达相关，并通过CXCL2分泌调节免疫抑制中性粒细胞的募集，通过NF-κB介导的IL-8调节慢性炎症，并且结合TBK1抑制下游cGAS–STING–IRF3信号传导和IFN-β1的产生，其减少T细胞和NK细胞浸润并增强巨噬细胞极化。相反，TP53的功能增益突变与新抗原表达，以及IFN-γ和CXCL9表达相关，这支持抗肿瘤免疫。在KRAS突变肿瘤中，丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）的失活通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-6和CXCL7的表达刺激免疫抑制中性粒细胞的积聚。此外，KRAS和STK11突变肿瘤中PD-L1的表达会导致对免疫检查点阻断（ICB）的抵抗。最后，PTEN丢失通过CCL2和VEGF的分泌减少CD8+T细胞浸润，并激活PI3K信号增强PD-L1的表达，以及NF-κB介导的CCL20、CXCL1、IL-6和IL-23分泌增强Treg细胞和髓系细胞浸润，并通过IL-1β和M-CSF驱动局部MDSC扩增。DNA损伤修复机制的遗传改变癌症细胞中的错配修复（MMR）缺陷会导致突变、新抗原和细胞中DNA的积累，从而触发cGAS–STING依赖性的T细胞浸润，免疫检查点分子如PD-1、PDL1、CTLA-4和LAG-3在浸润免疫细胞上的表达增强。在BRCA1突变的肿瘤中，双链DNA积聚在细胞中，并引发与CD8+T细胞浸润相关的cGAS–STING介导的炎症反应。cGAS–STING还促进免疫抑制性髓系细胞、巨噬细胞、Treg细胞和耗竭的PD1+T细胞的募集，以及VEGF的上调。DNA传感基因和下游介质（如IFN-β或CCL5）的遗传缺失或表观遗传沉默可介导BRCA1突变肿瘤的免疫逃逸，以及PD-L1的表达增强。相反，BRCA2突变肿瘤显示cGAS–STING介导的各种T细胞群的富集。-03- 二、表观遗传修饰除了遗传改变外，表观遗传改变也是癌症细胞的一个共同特征，在核结构和基因转录中起着至关重要的作用。癌症表观基因组会发生各种变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA的失调。越来越多的证据表明，癌症细胞中发生的表观遗传变化也会影响与免疫系统的串扰。DNA甲基化由于超级增强子（SE）的形成，炎症基因的DNA去甲基化导致CXC趋化因子配体（CXCL）介导的中性粒细胞募集，而总体低甲基化与PD-L1、IL-6和VEGF的表达增强相关。而DNA（超）甲基化可降低编码PD-L1的基因CD274和编码MHC-I的HLA基因的表达，而编码cGAS–STING的基因通过启动子甲基化的转录抑制增强MHC-I表达和T细胞识别。异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）或IDH2的突变通过将α-酮戊二酸转化为（R）-2-羟基戊二酸（2HG）来诱导全局超甲基化。而编码PD-L1、CXCL9和CXCL10免疫相关基因的转录抑制会损害IDH突变肿瘤中CD8+T细胞的浸润，G-CSF的转录激活会增强非抑制性中性粒细胞和前中性粒细胞的浸润。组蛋白甲基化组蛋白H3在Lys27发生三甲基化（H3K27me3），在DNA低甲基化的背景下，抑制编码MHC-I、CXCL9和CXCL10的基因，并减少CD8+T细胞浸润。癌症细胞中的多梳抑制复合物2（PRC2）活性介导H3K27me3，抑制G-CSF和IL-6的表达并诱导性一氧化氮合成酶阳性（iNOS+）巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞的招募。ARID1A是SWI/SNF复合物的DNA结合亚基, ARID1A的遗传突变会抑制IFN-γ诱导基因转录和CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达，从而抑制T细胞浸润。组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化通过组蛋白乙酰转移酶1（HAT1）调节免疫应答，HAT1介导CD274和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的表达，HDACs抑制编码PD-L1和PD-L2的基因的表达，以及CCL5、CXCL9和CXCL10的表达，从而损害T细胞浸润。-04-三、细胞内信号通路癌症细胞的一个关键特征是异常信号传导，这是由编码或非编码DNA区域的遗传或表观遗传改变以及生长因子和代谢等外部信号驱动的。WNT–β-catenin通路激活的癌症细胞内固有WNT–β-catenin信号与免疫排斥相关，但其潜在机制仍不明确。WNT–β-catenin通过诱导ATF3表达阻断CD103+树突状细胞的募集和T细胞启动，并抑制CCL4或CCL5分泌。TGF-β通路淋巴细胞抗原LY6K和LY6E在癌症细胞中的过表达激活TGF-β信号转导和SMAD2/3磷酸化，导致NK细胞活性降低和Treg细胞浸润增强。αVβ6整合素的上调通过激活TGF-β和SMAD2/3磷酸化来调节SOX4的表达，SOX4抑制多种I型干扰素诱导基因和编码MHC-I的基因，同时增强PD-L1表达，这会损害细胞毒性T细胞介导的免疫。此外，癌症细胞衍生的TGF-β介导CD4+T细胞向Treg细胞的转化。而SMAD4的敲除会导致肿瘤细胞中TGF-β信号的失活，这增强了CCL9的表达和未成熟髓系细胞的募集。NF-κB信号通路PD-L1的表达受癌症细胞内NF-κB信号转导的转录调控，其途径是通过MUC1-c与CD274启动子上的NF-κB亚基p65的直接结合，或通过TGF-β介导的MRTFA的表达。MUC1-C和p65还驱动ZEB1转录，这导致编码CCL2、IFN-γ、GM-CSF和TLR9的基因受到抑制，CD8+T细胞浸润受损。相反，免疫疗法和化疗诱导的NF-κB和p300–CBP的活化增强了MHC-I抗原呈递和CD8+T细胞识别。HIF信号通路缺氧诱导的缺氧诱导因子1α（HIF1α）信号通路通过增强CD274的表达和抑制编码CCL2和CCL5的基因来驱动免疫逃避，这会损害NK细胞和CD8+T细胞的浸润，而HIF2α诱导CXCL1的表达并促进肿瘤的中性粒细胞募集。-05-四、代谢改变在肿瘤的发生和进展过程中，癌症细胞及其TME不断暴露在恶劣的条件和压力下。为了生存和维持生长，需要细胞适应和代谢重编程。癌症代谢重编程与免疫抑制和逃避有关。肿瘤细胞消耗大量葡萄糖，这与T细胞浸润不良有关。高葡萄糖消耗导致乳酸的产生并分泌到肿瘤微环境中，乳酸在肿瘤微环境中以免疫抑制的方式起作用，降低NK细胞的细胞溶解活性，并增强PD-1表达和Treg细胞的免疫抑制能力。此外，乳酸增加了肿瘤和脾脏中MDSC的频率，并在肿瘤相关巨噬细胞中诱导“M2样”极化。此外，癌症细胞中谷氨酰胺的消耗降低CD8+T细胞的活化和浸润，并通过增加G-CSF的分泌增强MDSC的募集。-06-结语近年来，关于癌症细胞-免疫细胞串扰的研究大幅增长。跨越式发展的技术进步，包括单细胞多组学技术，基于人工智能的系统生物学方法以及体内体细胞基因编辑策略，有望加速这些研究的深入，并最终形成针对个体患者的新型免疫干预策略。展望未来，个性化免疫干预策略将需要综合多组学肿瘤表征、免疫分析、液体活检样本的动态监测以评估基于血液的生物标志物、计算数据分析和转化，以及临床相关体外和体内模型的机制研究。有关癌症细胞内在和癌症细胞外部特征的知识体系将共同决定局部和系统免疫状况，以指导临床决策，并为针对患者个性化新型治疗方法开辟道路。参考资料：1.Mechanisms driving the immunoregulatory function of cancer cells. Nat Rev Cancer.2023 Jan 30.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法AACR会议临床1期

2025-04-27

·贝壳社

AACR前瞻：KRAS/WRN靶向突破与ADC/双抗免疫创新

作者：贝壳社2025年的AACR会议正如火如荼地展开。这场全球性的学术盛会汇集了顶尖的癌症研究成就，本文旨在聚焦精准靶向治疗和免疫治疗两大肿瘤治疗领域，对各公司在AACR 2025年会上展示的关键研究数据进行详细的梳理与分析。其中，精准靶向治疗部分将重点关注针对KRAS、WRN等难治靶点的新型抑制剂；免疫治疗部分则涵盖抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体的最新进展。01精准靶向治疗KRAS抑制剂：攻克历史性“不可成药”靶点KRAS基因突变是常见的致癌驱动因素，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中常见的KRAS G12C突变，以及在胰腺导管腺癌（PDAC）和CRC中常见的KRAS G12D突变。尽管针对KRAS G12C的抑制剂如Sotorasib和Adagrasib已获批准，但耐药机制的出现以及针对其他KRAS突变亚型的挑战依然存在。AACR 2025年会展示了克服这些障碍并扩展KRAS靶向治疗范围的新策略。表1：AACR 2025会议上展示的KRAS抑制剂总结（不完全统计）注：N/A表示摘要/报告ID在提供的材料中未明确说明或不适用。已批准药物的数据可能涉及先前会议报告或近期批准信息，作为AACR 2025讨论的背景。1. KRAS G12C抑制剂更新与联合治疗KRAS G12C抑制的关键观察在于联合治疗，尤其在CRC中。Sotorasib和Adagrasib单药在NSCLC中初步获批显示了潜力，但在CRC中的疗效相对有限。临床前研究揭示EGFR通路的上调是CRC产生耐药的关键机制之一。随后的III期（CodeBreak 300）和I/II期（KRYSTAL-1）试验结果一致表明，KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR抗体（Sotorasib+帕尼单抗，Adagrasib+西妥昔单抗）相较于历史单药数据或标准治疗，在经治CRC患者中显著提高了ORR和PFS。KRAS G12C抑制的另一趋势为新一代药物聚焦克服耐药。第一代抑制剂面临原发性和获得性耐药的挑战。D3 Bio明确将D3S-001定位为旨在增强靶点结合的新一代抑制剂，其AACR 2025报告聚焦于在对第一代药物耐药患者中的活性。这突显了一个关键的研发方向：设计出（可能具有不同结合动力学或特性）能够特异性解决限制第一代药物持久性的耐药机制的分子。2. KRAS G12D抑制剂：靶向普遍存在的“困难”突变KRAS G12D一直是主要的未满足需求，尤其是在PDAC中。AACR 2025见证了首个直接G12D抑制剂（Revolution Medicines的Zoldonrasib）临床数据的发布。与此同时，会议还展示了另一款抑制剂（Verastem的VS-7375）的临床前数据、多种降解剂甚至TCR疗法。这种针对同一特定突变 (G12D) 的多种不同治疗模式（抑制剂、降解剂、细胞疗法）的同时出现，凸显了研发界对攻克这一挑战性靶点的强烈关注和快速进展。3. 泛KRAS及其他KRAS靶向策略礼来的泛KRAS抑制剂（LY4066434）旨在同时应对多种KRAS突变，可能提供更广泛的适用性，但需要精细管理其选择性。WRN解旋酶抑制剂：MSI-H癌症合成致死新前沿Werner解旋酶（WRN）对于具有高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的癌细胞的生存至关重要，使其成为一个重要的合成致死靶点。MSI-H在结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌等特定肿瘤类型中普遍存在。AACR 2025展示了该领域的关键进展，包括首次人体数据。表2：AACR 2025会议上展示的WRN抑制剂总结（不完全统计）注：FIH = First-in-Human (首次人体试验)罗氏/Vividion的RO7589831是一种共价、变构抑制剂。IDEAYA/GSK的IDE275为一种具有独特结合模式的非共价、可逆抑制剂。摘要还提到至少有九种其他临床前共价和非共价WRN抑制剂在会议上展示。这种化学方法的多样性（共价 vs. 非共价，不同的结合位点）可能产生具有不同疗效、安全性或耐药特征的抑制剂。02免疫治疗ADC：拓展靶点与优化技术ADC将抗体的特异性与细胞毒性载荷的效力相结合。AACR 2025展示了多样化的靶点、新型载荷和平台技术。表3：AACR 2025会议上展示的ADC总结（不完全统计）注：N/A表示未在摘要中明确说明或不适用；LB表示后期突破性摘要。尽管靶向HER2和TROP2的ADC已相对成熟，但AACR 2025突显了针对新颖抗原的关注，例如Core 2 O-聚糖 (Precision Bio)、组织因子和uPAR (Adcendo)、LRRC15 (再鼎医药)、Ly6E和PTK7 (Zymeworks) 以及HER3 (Elevation)。此外，ADC的设计正变得日益复杂。Elevation Oncology强调其EO-1022 (HER3 ADC) 采用位点特异性偶联技术以获得潜在更优的性质。Zymeworks为其PTK7 ADC使用了双互补位抗体以增强结合/内化。信达生物展示了两款双特异性 ADC (TROP2xPD-L1, Trop2xB7H4)，旨在将ADC杀伤与检查点阻断或双靶点结合整合到单一分子中。这一趋势反映了通过先进的抗体工程和整合超越简单载荷递送的额外功能，来努力提升ADC性能（治疗指数、疗效）。双特异性与多特异性抗体：连接多重通路双特异性抗体能同时结合两个不同靶点，提供协同效应。表4：AACR 2025会议上展示的双特异性/多特异性抗体总结（不完全统计）注：N/A表示摘要/报告ID在提供的材料中未明确说明。早期的双特异性抗体常靶向双重检查点（如PD-1/CTLA-4），而AACR 2025展示了将检查点阻断与其他机制相结合的明显趋势。例如PD-L1 x VEGF (BioNTech)、PD-1 x TGFβR2 (Incyte)、CD40 x PD-L1 (信达生物) 以及PD-1与细胞因子（如IL-12或IFNα）的融合蛋白 (信达生物)。这种策略旨在通过同时靶向免疫抑制通路（VEGF, TGFβ）、提供共刺激信号（CD40）或传递局部化的细胞因子效应，来实现更广泛的免疫激活或克服耐药。信达生物不仅展示了双特异性抗体，还展示了一款三特异性抗体（IBI3019: EGFR x CDH17 x CD16A），旨在实现强效的CRC活性，以及多款将抗PD-1与细胞因子（IL-12, IFNα）结合的融合蛋白。这表明分子工程正朝着更复杂的方向发展，以同时作用于多个靶点或通路，可能提供相比简单双特异性形式更强的特异性或协同疗效。03小结在精准靶向治疗领域，针对KRAS这一长期挑战，研究取得了重要突破。KRAS G12D作为新的焦点，多种模式（抑制剂、降解剂、TCR-T）的临床前研究也纷纷亮相，显示出攻克这一难治突变的决心和多元化策略。对于已获批的KRAS G12C抑制剂，研究重点转向联合治疗以克服耐药，特别是在CRC中，联合抗EGFR抗体已成为提高疗效的关键，并可能成为新的治疗标准。新一代G12C抑制剂（如D3S-001）也开始进入临床，旨在解决第一代药物的耐药问题。WRN解旋酶抑制剂作为针对MSI-H/dMMR肿瘤的新型合成致死策略，不同化学类型（共价 vs 非共价）抑制剂（如IDE275）的平行开发预示着该领域未来可能出现多样化的治疗选择。在免疫治疗领域，ADC领域持续创新，靶点范围显著拓宽，涵盖了Core 2 O-聚糖、uPAR、LRRC15、Ly6E、PTK7、HER3等新抗原，同时Topo-1抑制剂等新型载荷得到应用。更重要的是，ADC工程化水平不断提高，位点特异性偶联、双互补位抗体以及结合检查点阻断或双靶向功能的双特异性ADC成为研发热点，旨在提升治疗指数和疗效。双特异性/多特异性抗体的发展超越了单纯的双检查点组合，更多地将检查点阻断与靶向免疫抑制通路（VEGF、TGFβ）、共刺激信号（CD40）或细胞因子递送（IL-12、IFNα）相结合。三特异性抗体和融合蛋白等更复杂结构的出现，预示着通过单一分子调控多重免疫机制的潜力。总体来看，AACR 2025展示的研究突显了几个关键趋势：联合治疗策略无处不在，贯穿靶向治疗和免疫治疗的各个方面；克服耐药是驱动药物设计和联合方案开发的核心动力；基于生物标志物的个体化/精准治疗方法（如MSI-H用于WRN抑制剂，KRAS突变分型）日益重要；以及新靶点（如WRN、KRAS G12D）从基础研究向临床转化的速度加快。这些进展描绘了肿瘤治疗领域充满活力的未来图景。然而，许多新兴疗法和联合方案仍处于早期开发阶段，需要更成熟的数据，特别是总生存期数据，来最终确立其临床价值。往期推荐1医健企业前沿动态2医健行业BD/出海/投融资洞察___*声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。参考资料AACR官网 https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-to-present-preclinical-data-of-multiple-novel-molecules-at-the-2025-aacr-annual-meeting-302412693.html关于贝壳社贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，构建了"产业空间+创业教育+投资孵化+资本运作"四位一体服务体系，为医健领域创业企业提供全周期赋能。通过深度挖掘高成长项目、精准匹配产业资源及全球化生态网络，覆盖企业从孵化培育到加速发展的全链路，重点提供包括空间落地、创业培训、资本运作及跨境资源链接服务。贝壳社以加速科学技术成果转化与产业升级为目标，致力于成为医健领域的孵化器、加速器、连接器。

AACR会议抗体药物偶联物临床结果免疫疗法

2025-04-25

·BiG生物创新社

2025AACR：值得关注的ADC靶点和药物

一年一度AACR会议即将举行，全球各地药企纷纷带来了自家药物的研发进展，药物类型琳琅满目，包括ADC、双抗ADC、小分子药物以及CAR-T细胞疗法等。其中ADC仍然是全球备受关注领域，本文将介绍热门和新颖ADC靶点CDH17、MLSN、PSMA以及CEACAM5以及相对应的ADC药物。 01 CDH17 ADCCDH17是钙粘蛋白超家族的成员，钙粘蛋白超家族是一组钙依赖性细胞粘附分子，对器官发育、组织完整性和癌症进展至关重要。钙粘蛋白包含细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，CDH17结构不同于经典钙粘蛋白，包括EC1到EC7七个cadherin重复序列和18-20个氨基酸的胞内结构域（图1）[1]。图1. CDH17结构在正常组织中，CDH17高度局限于侧膜，隐藏在无法接近的肠道紧密连接处。相比之下，它在50%至90%的胃肠道癌症中过表达和重新分布，导致其暴露于癌细胞表面，因此变得更容易获得。这一独特功能使 CDH17 成为基于抗体的治疗的有前途的靶点。今年AACR会议上，多家公司报道了其CDH17药物研发进展，包括维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、Tavotek Biotherapeutics的TAVO307、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。1.1 LBL-054LBL-054是由南京维立志博生物开发的靶向CDH17 ADC药物，由人源化 CDH17 IgG1 单克隆抗体与他们专有的接头-有效载荷平台偶联而成。今年AACR会议上，维立志博报道了LBL-054在临床前异种移植模型中表现出抗肿瘤功效（图2）[2]。研究结果显示：LBL-054表现出适当的亲和力和快速的内化。在CDH17阳性癌细胞的杀伤试验中，LBL-054比LBL-054-Dxd偶联物更有效，而LBL-054 比LBL-054-Dxd偶联物更不容易杀死CDH17阴性细胞。而且，LBL-054表现出比LBL-054-Dxd偶联物更强的旁观者效应。LBL-054在血浆稳定性试验中高度稳定。在异种移植模型中，诱导肿瘤消退的单剂量LBL-054比LBL-054-Dxd偶联物更有效，并且比LBL-054-Dxd偶联物的PK更好。总之，通过与具有可切割/亲水接头的高效/旁观者/非pgp底物TOP1i有效载荷exatecan偶联，靶向CDH17的LBL-054在血浆中表现出高稳定性、强大的抗肿瘤活性和良好的异种移植模型中的良好耐受性，支持LBL-054用于CDH17表达肿瘤患者的临床开发。图2. LBL-054的AACR信息1.2 HDM2017HDM2017是由华东医药自主研发的靶向CDH17的ADC，由靶向CDH17人单克隆抗体与CPT衍生物有效载荷化学偶联而得，正在进行IND支持研究。今年AACR会议上，华东医药公布了HDM2017的体外和体内临床前研究结果：HDM2017与CRC和GC细胞表现出优异的细胞结合活性，EC50范围为 0.1-1.0 nM（图3）[3]。此外，HDM2017表现出强大的靶标介导的内化活性，实现了43-75%的内化效率。HDM2017在一系列表达CDH17的肿瘤细胞系中显示出有效的体外抗肿瘤活性。HDM2017处理导致CDH17人CRC（71~97% TGI）和GC（71~90% TGI）异种移植模型中的肿瘤生长显着抑制，表明HDM2017有可能为胃肠道癌症患者提供临床益处。图3. HDM2017的AACR信息 02 MSLN ADCMSLN（Mesothelin，间皮素）是一种细胞表面分子，以成熟形式表达为通过糖基磷脂酰肌醇键固定在细胞膜上的40 kDa蛋白。MSLN结构主要由细胞外结构域，包含一个信号肽、一个成熟肽和一个跨膜锚定区以及跨膜锚定区组成（图4）[4]。其中成熟肽部分在细胞表面表达，是抗体药物和免疫疗法的主要靶点，MSLN通过跨膜锚定区固定在细胞膜上，使其能够稳定地表达在细胞表面。图4. 间皮素基因及其编码的蛋白质的示意图MSLN在体内与很多信号通路相关，如通过与可溶性或细胞表面MSLN相互作用，MSLN可以触发 Akt、ERK1/2 和 JNK 信号通路。Akt和ERK1/2信号转导的下游作用包括抑制Bim、Bad和Bax，然后抑制细胞凋亡和/或刺激 Bcl-xl/Bcl-2导致细胞存活。Akt、ERK1/2和JNK通路显示会增加基质金属蛋白酶7（MMP-7）的表达，从而导致细胞迁移和侵袭速率。MMP-7 通路也可以通过SGK3/FOXO3和p38通路。SGK3/FOXO3 信号转导也被证明会导致DKK1的下调和表达，从而增加细胞迁移（图5）[5]。MSLN的异常与很多疾病相关，在许多实体瘤中过表达，包括卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌和结直肠癌等。图5. MSLN介导的相关信号通路自发现以来，MSLN一直是各种方式的抗肿瘤疗法开发的目标，有很多不同在研药物类型，包括抗体、CAR-T 和多种ADC药物等。2.1 PF-08052666PF-08052666是由辉瑞与和铂医药合作开发的一种靶向MSLN的ADC，通过可裂解的甲磺酰基嘧啶三肽连接子将抗MSLN单克隆抗体与新型拓扑异构酶1抑制剂SGD-12280连接而得。PF-08052666 旨在通过新型抗体、差异化有效载荷和更高的药物抗体比（DAR）来克服上一代抗MSLN ADC的缺点（图6）[6]。在体外，PF-08052666通过向MSLN阳性细胞递送有效载荷来驱动直接细胞毒性，旁观者对共培养的MSLN阴性细胞进行旁观者杀伤活性，并在生理相关浓度的可溶性MSLN存在下保持细胞毒性。在体内，PF-08052666 在各种肿瘤类型（包括卵巢癌、肺癌和结直肠癌）的细胞系和患者来源的异种移植模型中优于基于DM4的抗MSLN基准ADC。这些数据支持PF-08052666正在进行的晚期实体瘤患者1期临床试验，该试验目前正在招募（NCT06466187）。图6. PF-08052666的AACR信息2.2 RC88RC88是由荣昌生物自主研发的新型靶向MSLN的 ADC药物，具有first-in-class潜力，荣昌生物采用自主研发的创新桥接技术，将MSLN靶向抗体、可裂解连接子以及小分子细胞毒素（MMAE）连接而得，通过靶向结合MSLN阳性的肿瘤细胞，RC88能够介导抗体的内吞，将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现较好的肿瘤杀灭效果。荣昌生物的ADC平台具有下述主要功能：ADC连接子及载荷优化的筛选平台；专有桥接（Thiel-bridge）偶联技术；连接子、载荷及偶联工艺开发；连接子、载荷及连接载荷的GMP合成；ADC的DS和DP的GMP生产。RC88已获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌，目前正处于晚期实体瘤的I/II期试验中，无论是单药治疗（NCT04175847、NCT06173037）还是联合治疗（NCT05804526）。今年的AACR会议，荣昌生物揭示了RC88的独特特性，RC88 对不同的 MSLN区域具有独特的结合动力学，通过严格的方法具有占主导地位的N端结合位点（图7）[7]。RC88与其他抗MSLN抗体相比，对MSLN阳性癌细胞的结合效果更好，并且在sMSLN干扰下仍保持有效性。与其他抗体相比，它与C端MSLN片段的结合更强，进一步强调了其在肿瘤细胞中的靶向潜力。鉴于其独特的结合特性，RC88可能为治疗MSLN阳性癌症带来增强的临床益处，即使肿瘤细胞中存在sMSLN和各种截短形式的MSLN。因此，RC88在临床研究中可能比其他MSLN ADC具有更大的临床益处。图7. RC88的AACR信息 03 PSMA ADCPSMA（前列腺特异性膜抗原）是一种II型跨膜糖蛋白，包含跨膜结构域、细胞外结构域以及酶活性区域，PSMA具有N-乙酰基-α-氨基己糖苷酶（GluN）的酶活性，能够水解N-乙酰氨基己糖苷，这种酶活性在某些生理和病理过程中发挥作用（图8）。图8. PSMA的结构PSMA在绝大多数前列腺癌（PCa）细胞中高表达（正常值的100-1000倍），包括晚期疾病患者、去势抵抗性疾病患者和低分化疾病患者。此外，PSMA对前列腺癌细胞的内化率很高。由于其在前列腺癌中的普遍存在以及上述特征，PSMA已成为前列腺癌患者影像学模式和治疗方法研究的有吸引力的目标，是一个成熟的靶向前列腺癌的诊断和治疗领域，目前开发的靶向PSMA的治疗方法有放射性配体治疗、ADC药物和CAR-T细胞疗法等。3.1 GenSci143B7-H3和PSMA都是在PCa中表现出高水平表达的肿瘤相关抗原，用单一药物双重靶向它们代表了治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一种有前途的治疗方法。GenSci143是由金赛药业开发的一种高度差异化的B7-H3 x PSMA双抗ADC，由针对B7-H3和PSMA的双特异性抗体、高度稳定但可切割的连接子和有效的拓扑异构酶1抑制剂有效载荷组成。GenSci143作为新型靶向癌症疗法的潜力目前正在临床前研究中进行评估。今年AACR会议上，金赛药业带来了GenSci143最新进展：GenSci143在表达B7-H3或PSMA或两者TAA的肿瘤细胞中显示出很强的体外结合、内化和细胞毒性（图9）[8]。在体内，GenSci143在不同B7-H3和PSMA表达水平上有效诱导肿瘤消退，并显示出优于DS-7300和ARX517类似物的抗肿瘤功效。此外，GenSci143的体外血浆稳定性比DS-7300好得多。食蟹猴以10 mg/kg 静脉注射后，GenSci143表现出良好的药代动力学特征，在任何时间检查的血清游离有效载荷浓度均低于1.0 ng/mL。在食蟹猴的非GLP重复剂量毒性试点研究中，GenSci143的耐受性良好，根据 PK-PD 建模和模拟，其治疗指数明显高于 DS-7300。这些结果表明，GenSci143有可能成为mCRPC患者的有效治疗选择，并支持其在IND支持研究中进一步评估。图9. GenSci143的AACR信息3.2 SDV2102SDV2102是由Syndivia开发的一种靶向PSMA的ADC药物，采用GeminiMab™技术将新型抗PSMA抗体D1与微管蛋白抑制剂MMAE偶联而得，主要用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）值得注意的是，SDV2102 的药物抗体比（DAR）为 1，允许更高的剂量和更高的疗效，而不会成比例地增加全身毒性，从而提高治疗指数。今年AACR会议，Syndivia带来了SDV2102 的临床前评价结果：在C4-2 细胞来源的异种移植物（CDX）模型中，当以等剂量的 MMAE 给药时，SDV2102 显示出比使用通用J591抗体或D10抗体构建的经典DAR4 ADC具有显著更高的抗肿瘤功效（图10）[9]。此外，SDV2102在具有低至中等PSMA表达水平的患者来源异种移植物（PDX）模型中显示出有效的活性。大鼠药代动力学研究表明，SDV2102 具有良好的特征，与未偶联的 D10 抗体非常相似，表明在循环中保持了抗体样特征。C4-2 模型中的剂量反应研究确定了2.5 mg/kg的最小有效剂量。对非人灵长类动物的毒理学研究表明，在高达 24 mg/kg 的剂量下没有重大毒性，未达到最大耐受剂量（MTD），表明治疗窗口很宽。SDV2102 的治疗指数为 38，具有相当大的安全边际。这些临床前结果支持 SDV2102 作为治疗 mCRPC的有前途的治疗候选药物进入临床试验。图10. SDV2102的AACR信息 04 CEACAM5CEACAM5（通常称为CEA）是癌胚抗原相关细胞黏附分子（CEACAM）家族的成员之一。CEACAM家族包含12个成员，其中CEACAM5是最早被发现并广泛研究的成员（图11）[10]。CEACAM5通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）与细胞膜结合，包含7个免疫球蛋白样结构域，一个可变（IgV）样结构域（N结构域），以及三个重复单元，包括六个IgC样结构域（A1-B3）图11. CEACAM家族成员结构CEACAM5在多种上皮肿瘤中高表达，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌，靶向CEACAM5的治疗策略正在不断开发中，包括ADC药物、单域抗体药物偶联物（UdADC）、双特异性抗体以及CAR-T细胞疗法等。4.1 BG-C477BG-C477是由百济神州开发的一款靶向CEACAM5（CEA）的ADC药物，由CEACAM5特异性抗体通过可切割接头与Top1i有效载荷偶联（药物抗体比 = 8）组成，主要用于治疗晚期实体瘤，特别是肺癌和胃肠道肿瘤。今年AACR会议，百济报道了BG-C477的研发进展。与抗CEA DM4 ADC相比，BG-C477与表达CEA的MKN45细胞具有特异性结合和更强的内化活性。BG-C477在不同CEA表达水平的细胞系中表现出稳健且CEA依赖性的细胞毒性。在与CEA阳性MKN45和阴性HCT116细胞混合的共培养杀伤试验中观察到BG-C477的有效旁观者效应，表明具有治疗异质性 CEA 表达的肿瘤的潜力。在动物研究中，BG-C477在多个表达CEA的CDX 和PDX模型中显示出有效和剂量相关的单药疗效。此外，BG-C477在GC和CRC PDX模型中表现出优异的抗肿瘤功效，而抗CEA DM4 ADC无效。综上所述，BG-C477 是一种很有前途的CEA靶向ADC，在多种类型的肿瘤中具有很强的抗肿瘤活性。评估 BG-C477 的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性的人体研究正在进行中（NCT06596473）[11]。图12. BG-C477的AACR信息小结 2025年AACR会议即将举行，ADC仍然是备受关注的领域，不仅有很多ADC带来了最新临床进展，也有很多新颖的ADC靶点涌现，如CEACAM5、Ly6E和CLDN6等。主要参考文献 1.CDH17 (cadherin 17, LI cadherin (liver-intestine))2.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/70703.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/71134.Raffit Hassan et.al, Mesothelin: A New Target for Immunotherapy, Clin Cancer Res. 2004 Jun 15;10(12 Pt 1):3937-42.5.Joshua R. Faust et.al, Mesothelin: An Immunotherapeutic Target beyond Solid Tumors, Cancers (Basel). 2022 Mar 18;14(6):1550.6.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/71227.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/30798.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/32009.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/712010.Benny Johnson and Daruka Mahadevan, Emerging Role and Targeting of Carcinoembryonic Antigen-related Cell Adhesion Molecule 6 (CEACAM6) in Human MalignanciesClinical Cancer Drugs, 2015, 2, 100-111.11.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3221共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

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