SPOP

文章探讨前列腺癌治疗现状及挑战，着重分析 mRNA 疫苗在前列腺癌治疗中的应用，涵盖抗原选择、临床试验、优化策略等方面，指出其虽面临挑战，但具有潜力。前列腺癌概述与治疗现状疾病特征与分期：在英国男性中，前列腺癌是常见癌症。其发展从前列腺上皮内瘤变（PIN）到高级别 PIN（HG - PIN），最终形成腺癌并转移。疾病分为局限性、局部晚期和转移性三个阶段，不同阶段的生存率差异显著，转移性前列腺癌 5 年生存率约 30%。现有治疗手段：治疗方法包括免疫疗法、放疗、激素疗法、手术和化疗。局限性或局部晚期前列腺癌的一线治疗是根治性前列腺切除术或放疗，转移性前列腺癌通常采用化疗。不同治疗方法各有优劣，如根治性前列腺切除术虽可治愈部分患者，但存在勃起功能障碍和尿失禁等副作用；化疗药物多西他赛可延长患者生存期，但也有一定不良反应 。前列腺癌中的抗原肿瘤相关抗原（TAA）：TAA 在癌细胞中高表达，在正常细胞中低表达，是癌症疫苗的潜在靶点。常见的前列腺癌 TAA 包括 PSMA、PSCA、PSA 等。与单价疫苗相比，多价疫苗能引发更广泛的免疫反应，如 CV9103 疫苗编码多种抗原，在临床试验中展现出一定优势。其他抗原性基因：p53、PTEN 和 SPOP 等基因在前列腺癌中易发生突变。突变的 p53 在肿瘤细胞中常过表达，可作为选择性癌症治疗的靶点；PTEN 突变会导致 PI3K - AKT 通路激活，促进肿瘤生长；SPOP 也是前列腺癌中的高频突变基因。这些突变抗原相较于野生型抗原，在肿瘤细胞中特异性高，有望成为更有效的治疗靶点，但目前用于临床还面临诸多挑战。癌症抗原设计的未来方向：通过下一代测序（NGS）等技术可发现肿瘤特异性的新抗原。基于 MHC 多表位抗原构建疫苗，能提高免疫原性，利用生物信息学方法可预测 MHC 结合表位，设计更有效的表位疫苗。前列腺癌疫苗临床试验肽癌症疫苗：由 TSA/TAA 的氨基酸序列组成，能刺激免疫系统攻击癌细胞。但肽疫苗在激活 CD8 T 细胞免疫反应的同时，会激活大量 CD4 T 细胞，可能影响抗肿瘤效果。短肽半衰期短，合成长肽（SLPs）虽能诱导 CD4 和 CD8 T 细胞免疫反应，但临床效果不佳。目前可通过生物信息学方法设计 SLPs 疫苗以改善疗效。树突状细胞疫苗（DC 疫苗）：DC 细胞是强大的抗原呈递细胞，DC 疫苗通过收集患者的未成熟 DC 细胞，加载肿瘤相关抗原后回输患者体内激活免疫反应。Sipuleucel - T 是首个获批的前列腺癌 DC 疫苗，可延长患者生存期。DC 疫苗与其他疗法联合使用，如与免疫检查点抑制剂联合，可能提高治疗效果 。mRNA 疫苗：与 DNA 疫苗相比，mRNA 疫苗具有蛋白表达速度快、安全性高、能触发强烈的体液和细胞免疫等优势。但部分前列腺癌 mRNA 疫苗临床试验结果不理想，如 CV9104 疫苗，可能与未修饰 mRNA 免疫原性不足、注射途径等因素有关。在 COVID - 19 疫苗中，mRNA 疫苗展现出高疗效和良好安全性，为其在癌症治疗中的应用提供了借鉴。mRNA 疫苗与其他传统疫苗比较：以 COVID - 19 疫苗为例，mRNA 疫苗（如 BNT162b2 和 mRNA - 1273）在预防 COVID - 19 方面疗效优于灭活疫苗（CoronaVac）、腺病毒疫苗（Ad26.COV2.S）和重组蛋白疫苗（Covovax），且安全性良好。mRNA 疫苗的未来前景：mRNA 疫苗可编码患者特异性基因，结合免疫检查点抑制剂等免疫疗法，有望提高疗效，目前多项相关临床试验正在进行中。提高 mRNA 疫苗效率的策略优化 5’ Cap 策略：5’ Cap 结构影响 mRNA 的翻译效率和免疫原性。Cap 1 和 Cap 2 结构（具有 2’ - O - 甲基化）能提高翻译效率、减少免疫激活。CleanCap 技术可直接生成 Cap 1 结构，提高 capping 效率，减少免疫反应，其中 CleanCap M6 可进一步提高蛋白表达。优化 5’和 3’ UTR 策略：5’ UTR 负责启动蛋白翻译，3’ UTR 调节 mRNA 稳定性。使用 α 和 β 珠蛋白序列作为 UTR，添加 Kozak 序列，可提高 mRNA 稳定性和翻译效率。优化 poly（A）策略：poly（A）位于 mRNA 3’端，影响 mRNA 半衰期和翻译效率。设计 DNA 模板序列时添加固定长度的 poly（A），可控制其长度和提高重复性。IVT - mRNA 纯化：纯化 IVT mRNA 可去除杂质，尤其是 dsRNA，避免激活先天免疫反应。常用的纯化方法有 HPLC、纤维素吸附和 Rnase III 酶降解等。未来展望：前列腺癌的治疗仍具挑战，常需联合疗法。开发 mRNA 疫苗需考虑抗原选择、mRNA 设计优化以及合适的递送途径。未来需进一步研究如何增强 mRNA 疫苗刺激 CTL 免疫反应的能力，以提高治疗效果。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

2024年12月18日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Chaitanya Bandlamudi教授团队在期刊《Cell》上发表了题为“Pan-cancer analysis of biallelic inactivation in tumor suppressor genes identifies KEAP1 zygosity as a predictive biomarker in lung cancer”的研究论文。研究结果表明，可以利用双链失活的选择来识别非典型环境中的驱动基因，包括KEAP1等几个TSG的意义不明变体（VUS）。KEAP1 VUS与KEAP1已确定的致癌等位基因表型相同，而且基因杂合度而非变异分类可预测治疗反应。因此，TSG的等位基因是疾病病因学和治疗敏感性的基本决定因素。 2024年12月18日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Chaitanya Bandlamudi教授团队在期刊《Cell》上发表了题为“Pan-cancer analysis of biallelic inactivation in tumor suppressor genes identifies KEAP1 zygosity as a predictive biomarker in lung cancer”的研究论文。研究结果表明，可以利用双链失活的选择来识别非典型环境中的驱动基因，包括KEAP1等几个TSG的意义不明变体（VUS）。KEAP1 VUS与KEAP1已确定的致癌等位基因表型相同，而且基因杂合度而非变异分类可预测治疗反应。因此， TSG的等位基因是疾病病因学和治疗敏感性的基本决定因素。 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01327-8 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01327-8 致癌基因和抑癌基因 致癌基因和抑癌基因 01 01 肿瘤发生的特点是致癌基因和抑癌基因（TSG）的1个或2个等位基因相继发生体细胞突变和拷贝数改变。野生型（WT）等位基因的体细胞缺失，已被证明是高风险和中风险癌症易感TSG遗传致病变异的标志。相反，TSG单个拷贝的体细胞缺失（单拷贝缺失）也足以减弱肿瘤抑制作用，并在特定情况下驱动肿瘤发生，如PTEN的单倍性缺失和TP53的显性阴性。由于大多数大规模癌症基因组学研究都采用了非等位基因特异性拷贝数分析方法，因此，人们对整个TSG的双等位基因失活程度（除TP5312等特定情况外）以及双等位基因失活的功能和转化后果都不甚了解。 肿瘤发生的特点是致癌基因和抑癌基因（TSG）的1个或2个等位基因相继发生体细胞突变和拷贝数改变。野生型（WT）等位基因的体细胞缺失，已被证明是高风险和中风险癌症易感TSG遗传致病变异的标志。相反，TSG单个拷贝的体细胞缺失（单拷贝缺失）也足以减弱肿瘤抑制作用，并在特定情况下驱动肿瘤发生，如PTEN的单倍性缺失和TP53的显性阴性。由于大多数大规模癌症基因组学研究都采用了非等位基因特异性拷贝数分析方法，因此，人们对整个TSG的双等位基因失活程度（除TP5312等特定情况外）以及双等位基因失活的功能和转化后果都不甚了解。 团队对48,179名癌症患者中224个TSGs的双拷贝失活频率进行了研究。研究结果表明，大多数主要TSGs的双等位基因失活频率在不同癌症类型中存在巨大差异，大多数TSGs的双等位基因失活表现出特定的系谱富集模式。团队在肺腺癌和前列腺癌中发现了罕见但高选择性的APC缺失。肺腺癌（LUAD）中的KEAP1 VUSs强烈地富集于双复制改变，并表征已确立的KEAP1致癌等位基因。因此，KEAP1的等位基因而非注释的致癌状态与总生存率相关，并可预测对多种标准疗法的反应。 团队对48,179名癌症患者中224个TSGs的双拷贝失活频率进行了研究。研究结果表明，大多数主要TSGs的双等位基因失活频率在不同癌症类型中存在巨大差异，大多数TSGs的双等位基因失活表现出特定的系谱富集模式。团队在肺腺癌和前列腺癌中发现了罕见但高选择性的APC缺失。肺腺癌（LUAD）中的KEAP1 VUSs强烈地富集于双复制改变，并表征已确立的KEAP1致癌等位基因。因此， KEAP1的等位基因而非注释的致癌状态与总生存率相关，并可预测对多种标准疗法的反应。 图形摘要 图形摘要 Wnt通路突变在肺癌和前列腺癌中出现较晚 Wnt通路突变在肺癌和前列腺癌中出现较晚 02 02 在肺癌中，与WT Wnt改变的肿瘤相比，APCMUT和CTNNB1MUT肿瘤中表皮生长因子受体、SMAD4和PTEN的突变明显增多。在前列腺癌中，与Wnt WT肿瘤相比，SPOP突变在APCMUT肿瘤中明显富集（41% vs. 11%），在CTNNB1MUT肿瘤中也有所升高（18%）。 在肺癌中，与WT Wnt改变的肿瘤相比，APCMUT和CTNNB1MUT肿瘤中表皮生长因子受体、SMAD4和PTEN的突变明显增多。在前列腺癌中，与Wnt WT肿瘤相比，SPOP突变在APCMUT肿瘤中明显富集（41% vs. 11%），在CTNNB1MUT肿瘤中也有所升高（18%）。 原发性肿瘤和转移性肿瘤在选择MutLOH方面的差异 原发性肿瘤和转移性肿瘤在选择MutLOH方面的差异 KEAP1基因突变杂合度是肺癌标准疗法的预后生物标志物 KEAP1基因突变杂合度是肺癌标准疗法的预后生物标志物 03 03 只有KEAP1双倍重复改变的肿瘤患者的PFS显著低于KEAP1 WT肿瘤患者（mPFS为 2.7个月 vs. 6.7 个月）。KEAP1单倍变异患者与WT患者的PFS没有差异（mPFS为11个月 vs. 6.7个月）。在IO队列中，根据KEAP1的基因型观察到的PFS差异更为显著。虽然与WT肿瘤患者相比，KEAP1双倍拷贝肿瘤患者的PFS明显较差（mPFS为 1.8个月 vs. 2.7个月），但与相同的WT肿瘤相比，单倍拷贝KEAP1失活与IO的良好预后相关（mPFS为 11个月 vs. 2.7个月）。总之，这些数据表明，KEAP1突变的杂合度，而非单独的KEAP1突变状态，可能是肺癌总生存期的重要预后生物标志物，更重要的是，它可能是对标准护理免疫疗法反应的预测性生物标志物。 只有KEAP1双倍重复改变的肿瘤患者的PFS显著低于KEAP1 WT肿瘤患者（mPFS为 2.7个月 vs. 6.7 个月）。KEAP1单倍变异患者与WT患者的PFS没有差异（mPFS为11个月 vs. 6.7个月）。在IO队列中，根据KEAP1的基因型观察到的PFS差异更为显著。虽然与WT肿瘤患者相比，KEAP1双倍拷贝肿瘤患者的PFS明显较差（mPFS为 1.8个月 vs. 2.7个月），但与相同的WT肿瘤相比，单倍拷贝KEAP1失活与IO的良好预后相关（mPFS为 11个月 vs. 2.7个月）。总之，这些数据表明，KEAP1突变的杂合度，而非单独的KEAP1突变状态，可能是肺癌总生存期的重要预后生物标志物，更重要的是， 它可能是对标准护理免疫疗法反应的预测性生物标志物。 作为预后和预测性生物标志物的基因杂合度 作为预后和预测性生物标志物的基因杂合度 总结 总结 04 04 1. TSG分类：基于双链基因失活的趋势，研究结果将TSG分为4类。1类TSGs在癌症中几乎都发生了双等位基因失活，而2类TSGs（如ATM、ARID1A和FBXW7）在保留野生型（WT）等位基因方面表现出高度的品系限制和不同的偏好。 1. TSG分类： 基于双链基因失活的趋势，研究结果将TSG分为4类。1类TSGs在癌症中几乎都发生了双等位基因失活，而2类TSGs（如ATM、ARID1A和FBXW7）在保留野生型（WT）等位基因方面表现出高度的品系限制和不同的偏好。 2. 环境依赖性：某些TSGs可能表现出单倍性或剂量敏感性，但数据表明它们在某些情况下会选择双倍等位基因失活，暗示这些基因在致癌过程中的作用与环境有关。 2. 环境依赖性： 某些TSGs可能表现出单倍性或剂量敏感性，但数据表明它们在某些情况下会选择双倍等位基因失活，暗示这些基因在致癌过程中的作用与环境有关。 3. 显性阴性致癌突变：第3类和第4类TSGs在常发生突变的每种癌症类型中都显示出缺乏对双拷贝失活的选择，其中一些基因（如PPP2R1A和SPOP）可获得显性阴性致癌突变，持续抑制其WT等位基因。 3. 显性阴性致癌突变： 第3类和第4类TSGs在常发生突变的每种癌症类型中都显示出缺乏对双拷贝失活的选择，其中一些基因（如PPP2R1A和SPOP）可获得显性阴性致癌突变，持续抑制其WT等位基因。 4. 肿瘤抑制的生化模式：失去WT等位基因的倾向，是由肿瘤抑制的生化模式决定的。 4. 肿瘤抑制的生化模式： 失去WT等位基因的倾向，是由肿瘤抑制的生化模式决定的。 5. 单倍体缺陷与剂量敏感性：研究对小鼠模型中出现的关键TSGs剂量敏感性证据如何转化为人类癌症提出了挑战，如PTEN在肿瘤发生早期可能具有致癌作用，但随着肿瘤发展，可能依赖于WT的缺失。 5. 单倍体缺陷与剂量敏感性： 研究对小鼠模型中出现的关键TSGs剂量敏感性证据如何转化为人类癌症提出了挑战，如PTEN在肿瘤发生早期可能具有致癌作用，但随着肿瘤发展，可能依赖于WT的缺失。 6. 双倍拷贝失活的选择信号：在意想不到的癌系中，如APC基因的双倍拷贝失活的选择信号，可以揭示这些癌症进展的新情况。 6. 双倍拷贝失活的选择信号： 在意想不到的癌系中，如APC基因的双倍拷贝失活的选择信号，可以揭示这些癌症进展的新情况。 7. 功能性等位基因的识别：利用双等位基因失活的选择特征来识别潜在的功能性等位基因，这些等位基因可能被当代临床实用的致癌基因注释框架所忽视。 7. 功能性等位基因的识别： 利用双等位基因失活的选择特征来识别潜在的功能性等位基因，这些等位基因可能被当代临床实用的致癌基因注释框架所忽视。 8. KEAP1突变与肺癌预后：研究特别指出，只有KEAP1双等位基因失活的KEAP1突变肿瘤与肺癌患者总生存率低和对标准疗法反应差有关，支持将杂合性缺失作为常规临床报告，以指导解释TSG突变的临床意义。 8. KEAP1突变与肺癌预后： 研究特别指出，只有KEAP1双等位基因失活的KEAP1突变肿瘤与肺癌患者总生存率低和对标准疗法反应差有关，支持将杂合性缺失作为常规临床报告，以指导解释TSG突变的临床意义。 参考资料： 参考资料： 1.Vogelstein, B. ∙ Papadopoulos, N. ∙ Velculescu, V.E. ... 1.Vogelstein, B. ∙ Papadopoulos, N. ∙ Velculescu, V.E. ... Cancer genome landscapes Cancer genome landscapes Science. 2013; 339:1546-1558 Science. 2013; 339:1546-1558 2.Knudson, A.G. 2.Knudson, A.G. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1971; 68:820-823 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1971; 68:820-823

▎药明康德内容团队报道“合成致死”是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到肿瘤中的特异突变，再找到它的“合成致死搭档”，将有望特异性杀死癌细胞。众所周知的PARP抑制剂是首个利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物。PARP抑制剂之外，科学家们也在探索一些其它的“合成致死”新靶点，以期给癌症患者带来更多的治疗选择，ATR就是被寄予厚望的靶点之一。据不完全统计，当前全球范围内已有至少15款ATR抑制剂进入到临床试验阶段，研发公司既有诸如阿斯利康、德国默克、罗氏、拜耳等国际大药企，也有恒瑞医药、英派药业、正大天晴等中国公司。那么，ATR与疾病到底有何关联？当前，ATR抑制剂的开发现状是怎么样的？它们又有望惠及哪些患者？本文中就让我们来一起了解下。图片来源：123RF——✦ATR：癌症治疗新靶点✦——2005年，距离首次报道癌细胞有丝分裂图异常一个多世纪后，两项开创性的研究揭示了人类癌症中DNA损伤反应（DDR）的广泛激活。这些研究表明，癌细胞中基因组不稳定性的起源可能与DNA复制过程中出现的问题有关。此后不久，几份报告证实癌基因的表达会诱导复制应激（Replication Stress，RS）[2]。ATR中文全称是共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，它与毛细血管扩张共济失调突变（ATM）、DNA依赖性蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)一起形成DNA损伤反应的核心激酶。虽然这三种激酶的序列相似，但它们针对的DNA损伤反应并不相同。其中，ATM和DNA-PKcs主要出现在DNA双链断裂修复中，ATR主要出现在复制应激中。图片来源：123RF现在人们已经知道，ATR是PI3K相关激酶（PIKK）家族的成员，也是细胞复制应激反应（RS Response，RSR）的中心介质，其调节细胞周期检查点的激活和DNA复制，以控制细胞分裂并保护基因组完整性。ATR主要感知复制叉停滞位点或其他DNA损伤来源引起的广泛单链DNA断裂并被激活。激活后，ATR通过启动一系列协调的下游反应来转导该信号，最终导致细胞周期进程的停滞和停滞的复制叉的稳定，从而实现DNA修复。研究发现，激活后的ATR会磷酸化多种下游底物，尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶CHK1。抑制ATR-CHK1信号通路会导致广泛的基因组不稳定、DNA双链断裂和复制叉崩溃。此外，抑制ATR还会导致不适当的细胞周期进展，无论复制压力或DNA损伤如何，都会过早进入有丝分裂，从而引发有丝分裂灾难和细胞凋亡[1]。总体而言，现有数据支持RS是癌症基因组不稳定性的主要来源，并且不断受到RSR的抑制。RSR因子在具有高水平复制损伤的癌症中被积极选择，这使得肿瘤细胞能够在RS存在的情况下生长。而且，越来越多的证据表明，许多具有高水平RS的肿瘤特别容易受到ATR缺失的影响。这些研究发现为开发ATR抑制剂治疗癌症提供了基础。——✦ATR的“合成致死”搭档✦——生物标志物的测定对于ATR抑制剂的开发至关重要，然而目前尚未建立起针对ATR抑制剂反应的整体生物标志物。目前正在研究的潜在生物标志物包括容易导致复制应激累积的个体基因组改变、能表明RSR升高的基因特征等等。ATM在DDR和RS的调节中与ATR具有重叠的功能，因此ATM功能障碍被描述为通过增加对ATR-CHK1信号通路的依赖，从而与ATR抑制剂组成“合成致死”搭档。因为染色质重塑复合物也部分参与DNA修复，具有肿瘤抑制功能的特定表观遗传修饰因子的缺陷也被认是ATR抑制作用的“合成致死”搭档，例如ARID1A、SETD2、PBRM1和转录激活因子BRG1（也称为SMARCA4）等。▲在合成致死相互作用的筛选中已鉴定出具有作为生物标志物潜在价值的基因组改变。（图片来源：参考资料[1]）众所周知，癌细胞利用端粒酶或替代性端粒延长(ALT)来维持端粒长度并实现复制永生。在癌细胞中，ATRX的缺失会导致细胞周期调节受损以及DNA复制后RPA-端粒关联持续存在。有研究发现，在ATRX缺失的癌细胞中抑制ATR会导致ALT破坏并引发染色体断裂和细胞凋亡，预示ATRX异常也可能是ATR抑制剂的潜在生物标志物。除了上述单个基因组改变之外，化学遗传学筛选还可以鉴定广泛的其他潜在基因组改变，作为ATR抑制剂的“合成致死”搭档，其中包括：RNAse H2复合体缺陷；APOBEC3A/B的改变；致癌基因激活，例如MYC扩增；RAS突变或NF1功能丧失；其他细胞周期检查点/DNA修复蛋白的缺陷，包括CCNE1扩增、TOPBP1、CDK12和ERCC1/XRCC1；剪接体热点突变，包括SF3B1、U2AF1和SRSF2；其他的还包括SPOP突变、PAX3-FOXO1融合癌基因表达、STAG2丢失或胞质铁硫(Fe-S)蛋白组装复合物的破坏等。不过，文章也指出，仍需要更进一步的数据来更好地理解这些改变与ATR抑制剂临床应用的相关性。——✦10余款ATR抑制剂进入临床阶段✦——ATR在调节RSR中的关键作用使该蛋白成为抗癌药物开发的一个有吸引力的靶标，可用于治疗复制应激升高或DNA修复缺陷的癌症。然而，由于ATR蛋白体积较大，开发特异性且有效的ATR抑制剂具有挑战性。同时，因为ATR活性仅限于S-G2期，并且所有磷脂酰肌醇3激酶相关激酶（PIKK）中的活性位点具有高度同源性，这使药物的选择性变得复杂。第一种被发现能抑制ATR的化学物质是咖啡因。然而，咖啡因在实验中使用的剂量非常高，它也会抑制其它几种PIKK。接下来，天然存在的化合物五味子素B被证明可以抑制ATR并消除G2-M期的检查点激活，尽管使用的浓度也很高。后来，科学家们通过几种不同的方法发现了有效的ATR抑制剂。例如，研究人员通过添加4-羟基-他莫昔芬可以在哺乳动物细胞中随意释放ATR活性的细胞系统的开发，使得基于细胞的高通量显微镜筛选特异性阻断ATR活性的化合物成为可能。同时，还有研究人员使用CHK1磷酸化作为ATR激活的指标发现CDK2抑制剂NU6027也可以作用于ATR。此外，科学家们直接使用重组ATR进行体外激酶反应，也鉴定了一系列以ATR为靶点而不影响ATM或DNA-PKcs的化合物。随着ATR领域研究的不断进展，全球范围内已涌现出了越来越多的ATR抑制剂。据不完全统计，目前至少有15款ATR抑制剂已进入到临床试验阶段，研发企业既有阿斯利康（AstraZeneca）、德国默克（Merck KGaA）、罗氏（Roche）、拜耳（Bayer）等国际药企，也有英派药业、正大天晴、恒瑞医药、泰德制药、智康弘义等中国公司。从适应症来看，这些在研ATR抑制剂主要针对不同的实体瘤，只有少数在研药物在开发针对血液癌症的临床研究。研究发现，单药之外，ATR抑制剂与化疗、PARP抑制剂、PD-1/-L1抑制剂等联用也能表现出良好的治疗效果。因此，联合治疗已成为ATR抑制剂的一个主要探索方向。从上表可以看出，目前有不少在研ATR抑制剂正在开展组合用药的临床研究，用药“搭档”主要包括放射治疗、化疗、PD-1/PD-L1抑制剂、PARP抑制剂。▲ATR抑制剂的潜在联合用药搭档（图片来源：参考资料[1]）上述靶点之外，在过去几年中，临床前研究也发现了越来越多其它在被抑制后有望与ATR抑制剂产生协同作用的潜在靶点，包括AXL、BET、exportin-1、Aurora激酶、CTP合酶和雄激素信号传导等。此外，还有研究发现ATR抑制剂和抗体偶联药物（ADC）组合也有可能产生协同的抗肿瘤作用。 ——✦挑战和未来✦——整体而言，ATR抑制剂的开发还处于早期阶段，目前尚未有产品上市。根据今年2月发表在Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇综述，围绕ATR抑制剂未来开发的几个挑战仍然存在，包括：1）如何确定生物标志物，以便可以精准地选择患者；2）如何建立最佳给药方案和合理的组合治疗策略，使ATR抑制剂的获益最大化，同时使毒性最小化；3）如何分析该药物类别内药物之间的特异性差异性。这篇文章指出，ATR领域的进一步药物开发工作应优先考虑预测生物标志物的识别和完善，阐明ATR抑制剂的耐药机制，以及开发合理的组合，同时了解ATR功能的亚效性及其与不同RSR机制的串扰。希望随着研究的进展，靶向ATR的药物开发领域能取得更多突破，早日为癌症患者带来新的治疗选择。参考资料：（可上下滑动查看） [1]Ngoi, N.Y.L., Pilié, P.G., McGrail, D.J. et al. (2024) Targeting ATR in patients with cancer. Nat Rev Clin Oncol . https://doi.org/10.1038/s41571-024-00863-5[2]Lecona, E., Fernandez-Capetillo, O. (2018)Targeting ATR in cancer. Nat Rev Cancer . https://doi.org/10.1038/s41568-018-0034-3[3]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html[4]Clinicaltrials网站，From https://www.clinicaltrials.gov/[5]各公司公开资料。本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。