Kaposi Sarcoma

引言想象一下，如果大脑里那些掌控你每一个动作的“芯片”突然坏掉，让你无法自如地行走、说话、甚至写字，生活被一点点剥夺……这就是帕金森病（Parkinson's disease, PD）患者面临的残酷现实。这种疾病的核心，在于大脑深处那些制造多巴胺（dopamine）的关键神经元死了，多巴胺就像大脑的“燃料”，没了它，运动系统就陷入了困境。多年来，研究人员一直怀揣着一个大胆的梦想：既然神经元坏死了，能不能直接“种”一些新的进去，像修复电路一样，让大脑重新运转起来？人类胎儿腹侧中脑组织（human fetal ventral mesencephalic tissue, hfVM）中含有多巴胺神经前体细胞，被认为是“修补大脑”的希望之源。早期的移植尝试，有过令人惊叹的成功案例，病人重获新生；但也留下了失败的阴影，甚至带来了无法预期的副作用，让这项技术充满了争议和不确定性。在这种希望与挑战并存的背景下，一项备受关注的欧洲临床试验——TransEuro（试验注册号：NCT01898390）——应运而生。它集合了欧洲顶尖的专家，旨在吸取过往经验，优化移植方案，看看hfVM移植能否真正成为治疗PD的有效手段。移植效果如何？面临了哪些困难？那些移植进去的细胞真的像预期那样工作了吗？试验结果已然揭晓，它没有带来简单的成功故事，却为我们描绘了一幅复杂而真实的画面，揭示了细胞治疗的艰辛与突破方向，尤其为当下正如火如荼进行的干细胞（stem cell）替代疗法试验提供了至关重要的经验。（5月2日 《Nature Biotechnology》 “The TransEuro open-label trial of human fetal ventral mesencephalic transplantation in patients with moderate Parkinson’s disease”）理想很丰满，现实骨感：组织去哪儿了？TransEuro试验计划招募更多的病人进行移植，但现实却给了他们不小的挑战。由于人类胎儿腹侧中脑组织的可获得性非常差（poor availability），尽管试验涉及两个手术中心（英国剑桥和瑞典隆德），并采用了相同的组织准备方案，但最终只有11位病人接受了移植手术。这远少于他们最初的计划人数。在这11位病人中，有10位接受了双侧移植，使用了来自3个胎儿的hfVM组织，每侧脑区使用等量组织。还有1位病人只接受了单侧移植，因为手术规划的不确定性和心理压力，他不想继续第二次手术了。组织来源的困难直接影响了试验的规模，这意味着分析结果可能受到小样本量和个体差异的影响。36个月后：期待的“神奇”效果出现了吗？试验的主要评估指标（primary outcome）是最后一次移植手术后36个月时，病人在“关”状态（OFF state，即停用多巴胺类药物12小时或更长时间后）的运动功能评分（UPDRS Part III score）。结果如何呢？坦率地说，对于整个移植组的11位病人而言，与手术前的基线水平相比，或者与没有接受手术的16位对照组病人相比，UPDRS Part III（OFF状态）评分没有显示出明显的整体改善。换句话说，从这个最核心的运动功能指标来看，移植手术没有带来预期的显著疗效。这个结果可能让一些人失望，毕竟细胞移植的初衷就是为了显著改善运动症状。但这并不意味着试验完全失败，我们还需要看更细致的数据，以及从中能学到什么。剥开数据看真相：哪些指标变好了？虽然整体运动评分没有显著变化，但试验也评估了一些次要指标（secondary outcomes）。在这些次要指标中，移植组的病人在左旋多巴等效日剂量（L-DOPA equivalent daily dose, LEDD）和病人报告的“关”状态时间百分比（% reported OFF time）上，显示出比对照组更好的结果。具体来说，在36个月时，移植组病人报告的平均LEDD变化是15.6毫克，而对照组的变化是306毫克，显示移植组的药物剂量需求更低。同时，移植组病人报告的平均“关”状态时间变化是-7.75%，而对照组是4.23%，表明移植组病人处于“关”状态的时间减少了。这些结果提示，即使主要运动评分没有整体改善，移植的细胞可能还是产生了一定的临床影响，降低了病人对药物的需求，并减少了疾病对日常生活的负面影响。这种影响是温和且缓慢出现的，不像安慰剂效应那样普遍且迅速。大脑的“地图”：PET影像捕捉到的变化为了更深入地了解移植细胞的存活和功能，研究人员对部分病人进行了PET影像扫描，用来评估大脑中的多巴胺系统和5-羟色胺系统。使用[18F]FDOPA示踪剂（反映多巴胺合成和储存），在移植后18个月时，8名接受了双侧移植并完成了PET扫描的病人中，平均多巴胺摄取（Kᵢ值）有所改善。这说明移植的细胞确实在尝试重建多巴胺功能。然而，这种改善程度并不高，只有1位病人的多巴胺摄取水平恢复到了接近正常水平（在正常范围的2个标准差以内）。这与之前一些成功案例中多巴胺水平显著恢复甚至正常化的情况有很大差距。与历史数据相比（之前的隆德系列病人），TransEuro组术后[18F]FDOPA Kᵢ相对于正常水平的增加和相对于术前水平的增加百分比都显著较低。使用[11C]PE2I示踪剂（反映多巴胺转运蛋白），在移植后，移植组病人的纹状体（striatum）多巴胺转运蛋白结合潜能（BPND）显著增加，进一步支持了移植细胞存活和功能重建的证据。同时，研究还使用了[11C]DASB示踪剂（反映5-羟色胺转运蛋白）。结果显示，移植组病人的纹状体（主要是壳核 putamen）5-羟色胺神经支配在移植后增加了。这与之前一项研究的结果一致，该研究提示移植组织中的5-羟色胺能神经元可能与移植后异动症的发生有关。PET影像数据与临床结果之间也发现了一些关联：壳核多巴胺参数（[18F]FDOPA Kᵢ和[11C]PE2I BPND）在移植后的变化与异动症评分（AIMS总分和整体严重程度评分）呈正相关。这再次提示了异动症与多巴胺功能恢复之间的复杂关系，以及可能涉及5-羟色胺系统。手术地点和工具的影响：细节决定成败？一个有趣但需要谨慎解读的发现是，两个手术中心（隆德和剑桥）的病人移植结果似乎存在差异。隆德中心的3位病人使用的是一种叫做R-L的移植工具（之前一些成功试验中也用过），而剑桥中心的8位病人使用的是两种新制造的TRN3和TRN4工具。虽然样本量太小，无法进行严格的统计分析，但从趋势上看，隆德的病人似乎比剑桥的病人获得了更多益处。研究人员认为，这可能与使用的手术工具不同有关。尽管组织准备流程标准化了，但移植工具的设计差异（如针头细节）可能会影响细胞递送的方式和效果。此外，病人选择（隆德的病人移植时疾病进展可能稍缓）和手术医生的操作经验也可能带来差异。这个发现强调了，在细胞移植这样的复杂疗法中，不仅细胞本身很重要，如何将细胞精准、温和地递送到目标位置也至关重要。安全性考量：风险与回报除了疗效，安全性是临床试验的另一个关键方面。总的来说，TransEuro试验的移植过程耐受性良好，没有发生与手术或免疫抑制相关的严重长期并发症导致残疾。在11位移植组病人中，有3位（27%）出现了异动症（GIDs），但都被描述为轻度（mild）且不需要额外的神经外科干预来治疗。这个发生率与之前一些试验报告的15-54%相比，处于较低或相似水平，但关键在于，这一次异动症的严重程度较低。正如PET影像所示，这可能与移植组织中的5-羟色胺神经元活动增加有关。此外，有2位移植组病人发生了颅内出血（intracerebral hemorrhages），但都没有导致长期的神经功能障碍。其中1位出血靠近移植区域，被认为与手术操作有关，症状在2周内消退。另1位出血在移植区域上方，没有症状。考虑到每次穿刺都有大约1%的出血风险，这个发生率（105次穿刺中有2次出血）在预期范围之内。有2位病人由于免疫抑制药物引起了并发症（如结肠炎、卡波西肉瘤），需要调整或停用药物。尽管出现了一些不良事件（adverse events），但大多数是轻微或与常规监测相关的异常检查结果（比如免疫抑制期间的血检异常），总的来说，没有出现导致病人永久性残疾或长期严重问题的并发症。面向未来：从“失败”中学习，迎接干细胞新时代TransEuro试验虽然没有达到其主要疗效目标，未能证明hfVM移植作为一种“常规”临床策略的可行性，但它提供了极其宝贵的经验和见解，特别是对于正在开启的新一代细胞疗法——基于干细胞的多巴胺神经元替代疗法。这项试验的失败，主要原因在于：组织来源不可靠： hfVM组织来源稀缺且不可预测，导致无法按计划进行移植，样本量小，难以进行充分的分析。组织质量和组分变异性： 尽管努力标准化流程，但胎儿捐献者的孕周差异、组织处理过程的微小差异，以及难以进行充分的质量控制，都可能导致移植组织中细胞的质量和组分（比如5-羟色胺神经元的比例）存在变异性，进而影响疗效和安全性。细胞存活和功能不足： 大多数病人移植后多巴胺能神经元的存活数量和对壳核的神经支配程度不足以恢复到接近正常水平，这可能是临床疗效不显著的根本原因。手术技术差异： 不同手术工具的使用可能影响了细胞的递送效果，提示递送方法的重要性。TransEuro试验最重要的贡献在于，它为未来基于干细胞的PD细胞治疗试验奠定了基础，并指明了关键方向：标准化、高质量的细胞来源： 需要使用批次生产、质量控制严格的干细胞来源（如诱导多能干细胞 iPSC 或胚胎干细胞 ES 细胞），确保移植细胞的一致性和可靠性，并且可以纯化，去除有害细胞亚群（如5-羟色胺能神经元）。优化细胞数量和递送： 需要确定最佳的移植细胞数量和精确的递送技术，确保足够数量的细胞能够长期存活并在目标区域建立广泛的神经支配。精细的病人选择： 尽早识别适合接受细胞治疗的病人，或根据疾病亚型进行分层。全面的评估方法： 结合详细的临床评估和客观的影像学方法（如PET），长期监测细胞存活、功能和临床效果。设置合适的对照和研究设计： 确保试验设计能够准确评估疗法的真实效果，避免安慰剂效应或自然病程的影响。目前，基于干细胞来源的多巴胺能神经前体细胞的PD治疗试验（如STEM-PD试验，注册号：NCT04802733）已经在全球范围内启动或即将启动。TransEuro试验的经验教训将极大地指导这些新试验的设计和执行，帮助研究者们避开过去的陷阱。TransEuro试验就像一座桥梁，连接了hfVM移植的过去和干细胞治疗的未来。虽然它自己没有完全成功地跨越到临床应用的彼岸，但它用数据和经验，照亮了通往下一代细胞治疗的道路。帕金森病的治疗之路漫长而曲折，细胞治疗仍然充满希望。从TransEuro试验中学到的这些宝贵知识，正是我们走向最终胜利的坚实基础。参考文献Barker RA, Lao-Kaim NP, Guzman NV, Athauda D, Bjartmarz H, Björklund A, Church A, Cutting E, Daft D, Dayal V, Dunnett S, Evans A, Grealish S, Hannaway N, He X, Hewitt S, Kefalopoulou Z, Mahlknecht P, Martín-Bastida A, Farrell K, Moore S, Bulstrode H, Nakornchai T, Nelander-Wahlestedt J, Roupé L, Paul G, Peall K, Rosser A, Roca-Fernández A, Rowlands S, McGorrian AM, Scherf C, Vinh NN, Roberton V, Kelly C, Lelos M, Torres E, Shires K, Hills R, Williams D, Roussakis AA, Sibley K, Tyers P, Wijeyekoon R, Williams-Gray C, Foltynie T, Piccini P, Morris R, Lazic SE, Lindvall O, Parmar M, Widner H; TransEuro consortium. The TransEuro open-label trial of human fetal ventral mesencephalic transplantation in patients with moderate Parkinson's disease. Nat Biotechnol. 2025 May 2. doi: 10.1038/s41587-025-02567-2. Epub ahead of print. PMID: 40316701.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Cell | 颠覆认知！不是被动扩散，CD36介导内吞才是许多“大块头”药物入胞的秘密通道Nature Methods | mScarlet3-H：红色荧光蛋白的新一代王者！Nature Methods | 告别“平面时代”！光学显微镜如何带你看清3D细胞世界的秘密？Nature | 帕金森病新曙光！iPS细胞人体试验结果揭晓，安全有效性初显！Cell | 实时见证“基因之吻”：Oligo-LiveFISH高精度追踪增强子-启动子动态互作Nature Biotechnology | 重磅综述：不止CAR-T！唤醒免疫“特种部队”，工程化先天细胞开启抗癌新纪元

本文研究揭示了HSF2在病毒生命周期中的新功能，为病毒学和癌症研究开辟了新的道路，这一发现不仅为科学家们理解病毒的潜伏和激活机制提供了深入的线索，还为未来的医学研究和治疗提供了新的方向。 在病毒学的世界里，有一种名为“热休克因子2”（HSF2）的蛋白质，其在细胞应激反应和发育过程中扮演着重要角色。然而，近日一篇发表在国际杂志PLoS Pathogens上题为“Heat shock factor 2 regulates oncogenic gamma-herpesvirus gene expression by remodeling the chromatin at the ORF50 and BZLF1 promoter”的研究报告中，来自芬兰奥博学术大学等机构的科学家们通过研究发现，HSF2竟然与病毒的生命周期有着惊人的联系，这一发现不仅为病毒学研究开辟了新天地，也为癌症的治疗带来了新的希望。 病毒，尤其是那些能够长期潜伏在宿主体内的病毒，一直是医学研究的热点，比如，卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）和Epstein-Barr病毒（EBV）这两种γ-疱疹病毒就能在宿主体内长期存在，并在特定条件下重新激活从而导致癌症发生。尽管科学家们已经知道这些病毒的生命周期包括潜伏期和激活期，但具体调控这一过程的机制仍然不完全清楚。如今，这项研究中，研究人员就通过研究揭示了热休克因子2（HSF2）在这一过程中的关键作用。 研究者发现，HSF2能调控病毒基因的表达从而影响病毒从潜伏期到激活期的转变；具体来说，HSF2能通过改变病毒DNA的染色质结构从而使其更加“开放”，进而促进病毒基因的激活，这一发现不仅揭示了HSF2在病毒生命周期中的新功能，还为理解病毒如何在宿主体内潜伏和激活提供了新的视角。 HSF2表达能维持KSHV在KLEC中的感染 在实验中，研究人员通过增加或减少HSF2的水平后观察到病毒基因表达的显著变化，当HSF2水平增加时，病毒基因的活性就会显著增强，而当HSF2水平降低时，病毒基因的表达则显著减少，这就表明，HSF2在病毒基因激活过程中发挥着关键作用。文章中，研究人员通过联合研究，利用先进的分子生物学技术揭示了HSF2在病毒生命周期中的关键作用，这种合作不仅加速了研究进程，还为未来的研究提供了新的思路和方法。 此外，这项研究还首次揭示了HSF2在病毒染色质重塑中的作用，研究者指出，HSF2能结合到病毒的关键基因上从而改变其染色质结构，进而促进病毒基因的激活，这一发现不仅为理解病毒的生命周期提供了新的视角，还为开发新的抗病毒策略提供了潜在的靶点。HSF2在病毒激活中的作用不仅对病毒学研究具有重要意义，还可能对癌症治疗产生深远影响。由于KSHV和EBV与多种癌症的发生有关，理解其激活机制有望帮助开发新型疗法，比如通过靶向HSF2或能阻止病毒激活从而减少癌症的发生风险。 这项研究中，研究人员通过结合分子生物学、病毒学和细胞生物学等多学科的知识和技术，全面理解了复杂的生物学过程。综上，本文研究揭示了HSF2在病毒生命周期中的新功能，为病毒学和癌症研究开辟了新的道路，这一发现不仅为科学家们理解病毒的潜伏和激活机制提供了深入的线索，还为未来的医学研究和治疗提供了新的方向。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Lorenza Cutrone,Hedvig Djupenström,Jasmin Peltonen, et al. Heat shock factor 2 regulates oncogenic gamma-herpesvirus gene expression by remodeling the chromatin at the ORF50 and BZLF1 promoter, PLOS Pathogens (2025). DOI:10.1371/journal.ppat.1013108.

山城巍峨，两江交汇，沐整合医学之新风；雾都梦幻，桥都璀璨，聚西南抗癌之精英。2025年4月11日-13日，2025 CACA西南整合肿瘤学大会在美丽山城重庆隆重举行。此次大会由中国抗癌协会主办，中国整合医学发展战略研究院、世界整合肿瘤学协会(WAIO)共同主办，重庆市肿瘤医院承办，并得到多方鼎力支持与共同承办。“肿瘤防治，赢在整合”，本届大会秉承整合医学理念，以“局部精准施策，整体和谐共治”为主题，汇聚西南乃至全国的抗癌智慧与力量。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心刘耀教授，分享HIV相关淋巴瘤这一特殊肿瘤类型的临床亚型特征、诊疗现状及防治体系。《肿瘤瞭望-血液时讯》HIV感染后可以造成机体细胞免疫功能严重受损，肿瘤发生概率显著增加，其中淋巴瘤是高发的肿瘤之一。请问，目前HIV相关淋巴瘤的临床亚型和诊疗现状如何？刘耀教授根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，HIV感染患者的肿瘤发生率显著升高，其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）在艾滋病相关肿瘤中已超越卡波西肉瘤，位居首位，其发病率为100~300/10万（以HIV感染人群为基数）。HIV感染相关淋巴瘤的病理亚型与非HIV感染人群存在显著差异，超过95%的HIV相关淋巴瘤为B细胞来源，而在非HIV感染的淋巴瘤中，B细胞来源占比约60%，T细胞及NK细胞来源占30%~40%，二者在亚型构成上存在明显差异。以HIV感染相关最常见的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为例，其细胞起源与HIV阴性DLBCL亦有显著不同：HIV阳性DLBCL中，生发中心B细胞（GCB）亚型占75%，非生发中心亚型占25%；而中国HIV阴性DLBCL人群中，非生发中心亚型占70%~75%，GCB亚型仅占20%~25%，呈现截然相反的分布特征。在诊疗规范方面，目前艾滋病相关淋巴瘤领域仍有提升空间。NCCN指南对HIV相关淋巴瘤的一线治疗推荐较强的化疗方案，如DA-EPOCH等方案，而HIV阴性DLBCL的一线标准治疗方案为R-CHOP。在二线治疗领域，HIV阳性DLBCL及其他亚型淋巴瘤尚无统一推荐的标准方案，亟需更多临床研究为复发难治患者二线治疗的诊疗规范制定提供依据。《肿瘤瞭望-血液时讯》请问在HIV相关淋巴瘤的诊断和治疗过程中，有哪些特别需要注意的关键点和调整？刘耀教授目前，HIV相关淋巴瘤的精准诊治仍面临多维度的挑战，其核心在于疾病机制复杂性、治疗策略局限性与患者免疫缺陷状态等因素。在诊断层面，尽管现行标准强调基于组织病理学检查，结合HIV感染史的二元模式诊断路径，但当前临床实践仍缺乏特异性分子标志物或遗传学特征来明确界定由HIV驱动性的淋巴瘤。这一诊断困境提示未来研究需聚焦于建立基于病理学特征的诊断标准，从而克服现有诊断体系的模糊性。治疗策略方面，尽管国际指南已明确一线治疗方案的选择规范，但针对复发/难治患者的二线治疗、造血干细胞移植及新型靶向药物的应用地位尚不明确。尤为值得关注的是，由于HIV感染者常被视为临床研究排除标准，导致该群体难以获得创新疗法的临床入组机会，导致该人群在新型治疗方案中的疗效与安全性数据匮乏。因此，推动HIV阳性淋巴瘤患者参与创新药物研究，构建针对特殊免疫状态人群的循证医学证据链，已成为优化治疗决策的关键环节。此外，贯穿整个诊疗过程的挑战还包括感染风险的动态管理。HIV感染本身导致的获得性免疫缺陷、淋巴瘤疾病进程对免疫微环境的破坏，以及抗肿瘤治疗对免疫系统的进一步抑制，共同构成了累加性免疫损伤效应。这种多重打击机制使患者在治疗全程面临机会性感染的高风险状态。临床实践中需建立动态风险评估体系，在强化抗肿瘤治疗强度的同时，通过预防性抗感染措施、优化抗逆转录病毒治疗（ART）时机及剂量调整等多维度干预，构建免疫保护屏障。这种平衡治疗获益与感染风险的精细化管理策略，是改善HIV相关淋巴瘤患者生存结局的核心路径，亦体现了对特殊免疫缺陷状态患者群体的精准医学照护理念。《肿瘤瞭望-血液时讯》在肿瘤防治周期间，您认为应当如何构建艾滋病相关淋巴瘤的防治体系？刘耀教授结合今年肿瘤防治周“科学防癌，健康生活”的主题背景，针对艾滋病相关淋巴瘤的防治策略，首先应聚焦于HIV感染的源头防控，倡导健康生活方式以降低HIV感染风险，这是预防HIV相关淋巴瘤的核心要点。对于已感染HIV的人群，需密切关注淋巴瘤相关临床症状，如不明原因的发热、盗汗、体重下降或体表浅表部位出现异常包块等，一旦出现此类表现，应及时至专业医疗机构就诊，通过淋巴结活检等病理检查实现早期诊断，为后续治疗争取最佳时机。若确诊为HIV相关淋巴瘤，需立即至规范化诊疗中心接受标准治疗。临床数据显示，规范的一线治疗可使HIV相关淋巴瘤患者的生存率提升至60%以上，而不规范的一线治疗将显著增加复发难治风险，导致生存预后急剧恶化。因此，尽早于专业医疗单位开展系统治疗至关重要。对于其他机构治疗后出现复发或难治的患者，重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心目前拥有国内规模最大的相关临床研究队列，可为该类患者提供个体化诊疗方案，建议有相关需求的患者可通过参与本中心开展的临床研究获取治疗机会，为挽救性治疗创造机会窗口。（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。