Ulotaront

健幸之目｜关注健康，关爱生命 精神分裂症新药研发的"坟场"：2024年以来那些倒下的明星项目 本内容属于「百年漂流·精神分裂」专题系列。我和团队耗费大量时间深耕该系列科普，收获了广大患者与家属的高度关注，私下收到大量读者来信。不少读者感谢这一系列深度科普文章，借此读懂药物临床应用与新药研发的完整历程；也有人理性谈及各类抗精神病药客观存在的副作用；也有少数极端声音感慨药物“是毒不是药”，留下了负面评价，这类声音虽占比不高，但同样引起了我们的高度关注。但更多读者真切体会到精神分裂症新药研发的重重艰难。基于这些真实的读者反馈，我们写下本篇文章。 引言：一个令人窒息的90% 精神分裂症药物研发有一个令人绝望的数据：约90%的候选药物会在临床阶段倒下。这不是某个公司的运气不好，而是这个疾病本身的生物学复杂性决定的。从2024年1月到现在，短短两年半时间里，我们见证了又一轮惨烈的"临床试验大屠杀"——多个曾被寄予厚望的"突破性"项目相继折戟，涉及金额超过百亿美元。 这些失败不是随机事件，它们背后隐藏着精神分裂症药物研发的系统性困境。本文以2024年以来的失败案例为主线，同时纳入2023年前后具有延续性影响的代表性项目，逐一归类，深挖它们倒下的科学原因。 第一类：安慰剂效应陷阱——最大的隐形杀手 如果要在所有失败原因中找一个"头号凶手"，那一定是安慰剂效应（placebo effect）。在精神分裂症临床试验中，安慰剂组的改善幅度正在逐年攀升，导致药物组与安慰剂组的差异越来越小，最终"淹没"了真实的药效信号。 案例1：Iclepertin（BI 425809）——被练习效应"淹死"的认知希望 研发公司：Boehringer Ingelheim 靶点：GlyT1（甘氨酸转运体1）抑制剂 失败时间：2025年1月 失败阶段：三期CONNEX项目（3项独立试验，41国338中心，1835名患者） Iclepertin曾是全球最先进的认知改善药物。它的二期数据非常漂亮：10mg和25mg剂量在MATRICS认知评估量表（MCCB）上均显示出统计学显著的认知改善，且安全性良好。FDA因此授予其突破性疗法认定（2021年5月）。 然而，三期CONNEX试验的结果令人心碎： • 主要终点（26周MCCB总分变化）：Iclepertin组与安慰剂组无统计学显著差异 • 所有次要终点：包括SCoRS、VRFCAT等，全部未达统计学显著 为什么二期成功、三期惨败？ 关键发现是安慰剂组的"练习效应"。在二期12周时，安慰剂组的认知改善与三期12周时相当；但到了三期26周时，安慰剂组出现了额外的持续改善——患者反复做认知测试，越练越熟，这种"学习效应"被计入了疗效。而Iclepertin本身在三期中的认知改善幅度反而比二期大幅缩小。 教训：认知测试的量表本身存在"可练习性"，当试验周期拉长、患者反复接受测试时，安慰剂效应会膨胀到与真实药物效应相当的程度。 案例2：Emraclidine（CVL-231）——35亿美元的M4幻梦 研发公司：Cerevel / AbbVie（2023年12月宣布以87亿美元收购） 靶点：M4毒蕈碱受体正性变构调节剂（PAM） 失败时间：2024年11月 失败阶段：二期EMPOWER-1和EMPOWER-2 Emraclidine曾被寄予厚望成为"下一代KarXT"——同样是毒蕈碱通路，但选择性更高（只调M4，不碰M1），理论上外周副作用更少。 两项二期试验共入组急性精神分裂症加重患者，测试10mg、15mg、30mg剂量，主要终点为第6周PANSS总分变化。 结果：所有剂量组均未达到主要终点，未与安慰剂产生统计学显著分离。 后果：AbbVie在2024年财报中计提了35亿美元（3.5B）的税后无形资产减值，几乎腰斩了Cerevel收购案的价值。 为什么失败？ Emraclidine的失败与Iclepertin有相似之处：急性期精神分裂症试验中的安慰剂效应正在变得越来越强。当患者知道自己可能在接受一种"新型非多巴胺药物"时，心理期待本身就能产生显著的PANSS评分改善。此外，M4 PAM的靶点机制可能过于"温和"——它调节的是受体对乙酰胆碱的敏感性，而不是直接激活受体，这种间接机制在急性精神症状面前可能力度不足。 案例3：Ulotaront（SEP-363856）——TAAR1的安慰剂困局 研发公司：Sumitomo Pharma / Otsuka / Sunovion 靶点：TAAR1（痕量胺相关受体1）激动剂 + 5‑HT1A激动剂 失败时间：2023年 失败阶段：三期DIAMOND 1和DIAMOND 2试验 注：Ulotaront的DIAMOND试验虽在2023年失败，但其TAAR1靶点的安慰剂困局与2024年后项目高度一致，且后续发现的C182F突变为其失败提供了分子层面解释，故纳入本分析。 Ulotaront是另一款备受关注的非D2机制药物，机制与KarXT完全不同——它通过激活TAAR1受体来间接调节多巴胺和谷氨酸系统。二期数据曾显示积极信号，但两项III期DIAMOND试验均未能复制。 共同模式：又是安慰剂效应过高，药物无法与安慰剂分离。值得注意的是，后续研究发现遗传性TAAR1 C182F突变可导致受体对包括ulotaront在内的化合物完全失去反应，这为部分患者无效提供了分子层面的解释。 第二类：谷氨酸假说的集体滑铁卢 如果说安慰剂效应是"外部杀手"，那么谷氨酸假说的内在缺陷则是"结构性杀手"。过去20年，基于"NMDA受体功能低下导致谷氨酸系统紊乱"这一假说，催生了大量候选药物，但它们在临床阶段几乎全军覆没。 案例4：Iclepertin（再次出现）——GlyT1抑制剂的系统性失败 Iclepertin不仅是安慰剂效应的受害者，更是谷氨酸通路调控策略失败的最新代表。它的作用逻辑是：抑制GlyT1 → 增加突触间隙甘氨酸浓度 → 增强NMDA受体功能 → 改善认知。 这个逻辑链在动物模型和早期人体试验中看似成立，但三期彻底证伪。值得注意的是，这不是GlyT1抑制剂第一次失败——十多年前，罗氏的Bitopertin（同样靶向GlyT1）就在大规模三期项目中惨败。FDA审评专家在回顾Bitopertin时直言："当你的二期研究只是勉强擦过p<0.05，且只有按方案分析才有效时，你没有任何缓冲空间，三期效应量一定会下降。" 案例5：Luvadaxistat（NBI‑1065844/TAK‑831）——DAAO抑制剂的"信号丢失" 研发公司：Neurocrine Biosciences 靶点：DAAO（D‑氨基酸氧化酶）抑制剂 失败时间：2024年9月 失败阶段：二期 Luvadaxistat的逻辑是：抑制DAAO → 减少D‑丝氨酸降解 → 增加D‑丝氨酸 → 增强NMDA受体功能。二期曾显示出认知改善的积极信号，但后续试验未能复制这一信号，项目被终止。 案例6：Encenicline——α7烟碱受体的"空欢喜" 靶点：α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂 失败阶段：三期 失败时间：此前已失败，但属于同一时期谷氨酸/胆碱能认知改善失败浪潮 Encenicline在26周分析中未显示出与安慰剂的统计学差异，成为CIAS（精神分裂症相关认知障碍）领域的又一具"尸体"。 补充案例：Inidascamine（RL‑007）——2025年谷氨酸/胆碱能/GABA通路的再失败 研发公司：Atai Life Sciences / Recognify Life Sciences 靶点：胆碱能、谷氨酸能和GABA‑B受体调节剂 失败时间：2025年7月 失败阶段：IIb期 Inidascamine作用于胆碱能、谷氨酸能和GABA‑B受体，推测通过改变大脑兴奋/抑制平衡发挥促认知作用。IIb期研究纳入242名CIAS患者，主要终点为第6周MCCB评分变化，结果显示与安慰剂相比未达统计学显著性。尽管在处理速度和言语学习等领域显示出一定的改善趋势，但总体未能成功。这成为谷氨酸/胆碱能通路在认知领域失败的又一案例。 深层反思：为什么谷氨酸假说在动物身上灵验，在人身上失灵？ 核心问题可能在于NMDA受体功能低下假说本身过于简化。精神分裂症患者的谷氨酸紊乱可能不是"总量不足"，而是时空分布异常——某些脑区过度、某些脑区不足，某些时期过度、某些时期不足。简单地"增强NMDA信号"可能就像在交响乐团里把所有乐器的音量都调大，结果不是和谐，而是噪音。 此外，认知改善本身可能就是精分药物研发的"不可能三角"之一。现有抗精神病药对阳性症状有效，对阴性症状部分有效，但对认知症状几乎无能为力。认知涉及工作记忆、执行功能、注意力等多个维度，任何单一分子靶点可能都不足以撬动如此复杂的神经网络。 第三类：靶点选择的"美丽误会" 有些靶点在科学论文中逻辑自洽，在细胞实验中表现完美，但在真实患者身上却找不到立足点。 案例7：Ralmitaront（RO6889450）——TAAR1的选择性陷阱 研发公司：Roche 靶点：TAAR1选择性激动剂 失败阶段：二期 Ralmitaront是Ulotaront的"同类"，但更加"纯粹"——它是TAAR1选择性激动剂，不激活5‑HT1A。结果：疗效不及利培酮。这暗示TAAR1可能不是抗精神病效应的主要驱动力，Ulotaront二期看到的疗效可能更多来自其5‑HT1A激动活性，而非TAAR1。 案例8：Pimavanserin——5‑HT2A反向激动的阴性症状之殇 研发公司：Acadia Pharmaceuticals 靶点：5‑HT2A反向激动剂 失败时间：2024年（三期） 适应症：精神分裂症阴性症状 Pimavanserin已在帕金森病精神病领域获批，但扩展到精神分裂症阴性症状时遭遇滑铁卢。三期试验未能复制二期的发现。 为什么？ 阴性症状（情感淡漠、意志减退、社交退缩）的生物学基础可能比阳性症状更复杂，涉及前额叶皮层多巴胺功能低下、默认模式网络过度活跃等多种机制。单纯拮抗5‑HT2A可能不足以逆转这些深层神经网络异常。 案例9：F17464——D3优先拮抗的战略性放弃 研发公司：Pierre Fabre 靶点：D3受体优先拮抗剂 失败原因：战略/商业原因终止 注：F17464于2019‑2020年终止开发，但其作为D3优先拮抗策略的代表性案例，对理解后续靶点选择风险仍有重要参照价值。 D3受体在边缘系统高表达，理论上优先拮抗D3可以减少中脑边缘通路多巴胺过度活动，同时保留纹状体D2功能（减少EPS）。但F17464在二期后因战略原因终止，暗示其疗效或商业前景未达预期。 案例10：Roluperidone——σ2/5‑HT2A双靶点的又一次阴性症状碰壁 与Pimavanserin类似，Roluperidone为σ2、5‑HT2A双拮抗剂，针对阴性症状，但三期未能重复二期信号，后续NDA被FDA发完全回应信（2024年2月27日），开发受挫。这进一步印证了阴性症状可能是当前药物研发最难攻克的堡垒。 第四类：适应症错配——"药可能对，但用错了地方" 案例11：KarXT（Cobenfy）辅助治疗试验——成功者的"意外翻车" 这是最特殊的失败案例。KarXT作为单药治疗精神分裂症已于2024年9月获批（Cobenfy），是70年来首个非D2机制抗精神病药。但当BMS测试它作为附加治疗（add‑on）用于对现有非典型抗精神病药反应不足的患者时，三期ARISE试验却未能显示优于安慰剂+非典型抗精神病药的疗效。2025年4月22日，BMS公布ARISE III期试验顶线结果：Cobenfy联合治疗组PANSS总分较安慰剂组平均降低2.0分（P=0.11），未达统计学显著性阈值。 为什么单药成功、辅助治疗失败？ 这揭示了一个深刻的临床现实：难治性患者（对现有药物反应不足者）的生物学机制可能与一般患者不同。当D2通路已经被现有药物"处理过"但仍有残留症状时，这些残留症状可能不是由M1/M4通路驱动的，或者毒蕈碱通路的调节在D2被阻断后的神经化学环境中失去了效力。 值得注意的是，事后亚组分析显示了一个有趣的分化：在背景用药排除利培酮的患者中，KarXT显示出名义统计学显著性（PANSS降低3.4分，p=0.03）；但在以利培酮为背景用药的患者中，疗效完全消失（p=0.66）。这提示联合用药的药代动力学相互作用（如trospium与利培酮的潜在相互影响）或受体占据饱和，可能是辅助治疗失败的重要原因之一。 此外，联合用药的复杂性——患者已经在服用多种药物，KarXT的加入可能面临药代动力学相互作用、受体占据饱和、或者外周trospium与原有药物的相互作用等问题。 总结：精神分裂症临床试验失败的四大"死亡模式" 失败模式 代表项目 核心死因 安慰剂陷阱 Iclepertin、Emraclidine、Ulotaront 安慰剂效应膨胀，药物信号被淹没 谷氨酸假说溃败 Iclepertin、Luvadaxistat、Bitopertin、Encenicline、Inidascamine NMDA/谷氨酸通路调控策略在复杂人脑中失效 靶点误选 Ralmitaront、Pimavanserin、F17464、Roluperidone 靶点与临床表型之间的因果链断裂 适应症错配 KarXT辅助治疗 正确的药放在了错误的患者群体/用药场景中 启示：从"坟场"中走出的路 这些失败并非毫无意义。它们共同指向几个关键启示： 1. 急性期试验的安慰剂效应正在失控，未来试验需要更创新的设计（如延迟启动、强化入组标准、生物标志物分层）。 2. 认知症状和阴性症状可能是"药物研发黑洞"，需要多靶点联合或完全不同的干预范式（如数字疗法、神经调控）。 3. 动物模型到人体的转化鸿沟在精神分裂症领域格外巨大，需要更依赖人源模型（如iPSC脑类器官）来筛选靶点。 4. "非D2"不等于"一定更好"——KarXT的成功证明了新机制的价值，但Emraclidine、Ulotaront的失败也说明，跳出D2只是第一步，找到真正驱动症状的通路才是核心。 正如Nature那篇尖锐的评论所言："精神分裂症是一个巨大的分子坟场（huge graveyard of molecules）"。但正是在这片坟场中，每一次失败都在为下一次成功排除错误选项。KarXT能从这片坟场中走出来，恰恰是因为前人的尸体铺就了路。 参考文献 [1] Boehringer Ingelheim. Phase III CONNEX program of iclepertin in schizophrenia did not meet primary and secondary endpoints. Company Announcement, January 16, 2025. [2] AbbVie. AbbVie Reports Fourth‑Quarter and Full‑Year 2024 Financial Results. SEC Filing, February 2025.（提及Emraclidine EMPOWER试验失败及35亿美元减值） [3] Bristol Myers Squibb. BMS Announces Topline Results from Phase III ARISE Trial Evaluating Cobenfy as Adjunctive Treatment in Schizophrenia. Company Announcement, April 22, 2025. [4] Atai Life Sciences. Atai Announces Topline Results from Phase IIb Study of RL‑007 for Cognitive Impairment Associated with Schizophrenia. Company Announcement, July 2025. [5] Nature Reviews Drug Discovery. Why is schizophrenia a huge graveyard of molecules? Commentary, 2025. [6] FDA审评专家在Bitopertin项目内部评估中的评论（引自学术文献回顾）。 [7] PMC / National Library of Medicine. Placebo‑related effects in clinical trials of schizophrenia: a 15‑year meta‑analytic trend analysis. 2010–2025. [8] Koblan KS, Kent J, Hopkins SC, et al. A Novel, Non‑D2‑Receptor‑Binding Drug for the Treatment of Schizophrenia. N Engl J Med. 2020;382(16):1497‑1506. [9] Boehringer Ingelheim. Iclepertin Phase III CONNEX program topline results. Company Announcement, January 16, 2025. 数据来源说明 本文引用的临床试验结果、财务数据及公司公告，均来自各制药企业公开披露的新闻稿、SEC财务报告、FDA专家委员会会议简报及同行评议学术期刊。安慰剂效应趋势分析参考了PMC收录的2010‑2025年精神分裂症临床试验荟萃分析。文中关于TAAR1 C182F突变的机制解释引自2025年发表的受体药理学研究。所有数据截至2026年8月。 免责声明 本文为深度科普性质，旨在梳理2024年以来精神分裂症领域部分临床试验失败案例及相关科学讨论，内容仅供参考，不构成任何投资建议、临床用药指导或医学决策依据。 文中引用的临床试验结果均来自各企业公开发布的信息，部分试验数据为顶线结果或初步分析，后续完整数据发布或详细亚组分析可能对结论产生补充或修正。药物研发具有高度不确定性，候选药物在临床试验中的表现不代表其最终获批可能性，也不代表同类机制药物的整体前景。 精神分裂症患者请务必在专业精神科医师指导下接受规范化治疗，切勿依据本文内容自行调整用药方案。本文所提及的KarXT（Cobenfy）为美国FDA已获批药物，在中国境内的适应症及可及性请以国家药品监督管理局（NMPA）正式批准信息为准。 作者与发布平台与文中提及的任何制药企业不存在利益关联，亦不构成对任何药物或投资标的的推荐或反对。 搜索关键词：精神分裂症临床试验失败、Iclepertin CONNEX失败原因、Emraclidine EMPOWER失败、安慰剂效应精神分裂症、谷氨酸假说失败、TAAR1激动剂失败、阴性症状药物研发、认知改善精神分裂症、Bitopertin失败教训、精分药物研发坟场 话题标签：#精神分裂症 #临床试验失败 #新药研发 #安慰剂效应 #谷氨酸假说 #Iclepertin #Emraclidine #KarXT #Cobenfy #认知症状 #阴性症状 延伸阅读： 1. Nature Reviews: Why is schizophrenia a huge graveyard of molecules?（2025） 2. Boehringer Ingelheim Iclepertin III期CONNEX失败公告（2025年1月16日） 3. AbbVie Emraclidine EMPOWER二期失败及35亿美元减值公告（2024年11月） 4. BMS KarXT辅助治疗ARISE III期失败公告（2025年4月22日） 5. FDA专家研讨会：Evaluating the Negative Symptoms of Schizophrenia——Bitopertin十亿美元级失败的教训 6. PMC：Placebo‑related effects in clinical trials in schizophrenia（2010‑2025安慰剂效应趋势分析）

New York-based Definium Therapeutics (Nasdaq: DFTX) reported positive topline results from the Phase III Voyage study of DT120 ODT, its proprietary orally disintegrating formulation of lysergide D-tartrate (LSD), in generalized anxiety disorder (GAD), marking the second consecutive Phase III win for the compound in two months. Definium is now on a plausible path toward an NDA submission. Voyage is a randomized, double-blind, placebo-controlled study that enrolled 214 adults aged 18 to 74 with DSM-5-confirmed GAD and a Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) total score of at least 20, across approximately 35 US sites. A single 100 µg dose of DT120 ODT produced a least squares mean HAM-A reduction of 11.6 points at Week 12, versus 6.2 points for placebo — a placebo-adjusted difference of 5.4 points (p<0.0001, Cohen's d=0.81). All multiplicity-controlled secondary endpoints were met, including HAM-A change at Week 1 and Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) change at Day 2. Response rates (HAM-A ≥50% reduction) at Week 12 were 43% versus 16% for placebo. Adverse events were mild to moderate, transient, and concentrated on the dosing day; no suicidality signal was observed. The average time to meeting end-of-session checklist criteria was 6.4 hours, with 92% of participants clearing the threshold by hour 8. LSD is a classic serotonergic psychedelic that acts partly through serotonin 5-HT2A receptor activation. Definium hypothesizes that downstream changes in neuroplasticity contribute to the sustained symptom improvements observed after a single administration, although the precise therapeutic mechanism remains uncertain. The Voyage result follows the positive Phase III Emerge readout in major depressive disorder (MDD) in June 2026, in which a single DT120 ODT dose produced a placebo-adjusted MADRS reduction of 8.1 points at Week 6 (p<0.0001). The company holds FDA Breakthrough Therapy Designation for DT120 ODT in GAD, which provides a basis for an expedited regulatory dialogue. A second pivotal GAD study, Panorama, includes an additional 50 µg low-dose arm specifically designed to confound participants' ability to identify their dose condition — a methodological response to the functional unblinding problem inherent to psychedelic trials. Definium said Panorama topline results are expected in September 2026. If Panorama confirms the Voyage signal, Definium would hold two GAD datasets and two MDD datasets. The competitive landscape for DT120 ODT in GAD remains sparse at the pivotal stage. Sumitomo Pharma and Otsuka's ulotaront (SEP-363856), a TAAR1 and 5-HT1A receptor agonist, is in Phase II/III development for GAD, while AbbVie's ABBV-932, a dopamine D3-receptor modulator, is in earlier clinical investigation as an adjunct. Neither has Phase III data. In the broader psychedelic therapeutics field, UK-based Compass Pathways (Nasdaq: CMPS) has reported positive results from two Phase III trials of its synthetic psilocybin compound COMP360 in treatment-resistant depression and is pursuing a rolling NDA submission, but targets a different indication. FDA's handling of the COMP360 submission could provide an important regulatory precedent for psychedelic therapies, particularly around supervised administration, functional unblinding and post-dose monitoring. Definium raised USD 805 million in a June 2026 public offering to fund pre-commercialization activities and ongoing clinical development - an indication of investor confidence behind the firm. The single-dose, supervised-administration model DT120 ODT requires will demand new access and reimbursement frameworks, and the September Panorama readout remains the next material data point before any NDA filing. Access the AllSci platform to explore the science behind the news. Spot something wrong? Report an issue with this article