Ketamine Hydrochloride

最近看到一个新闻，说昆明理工大学的研究团队从云南一种叫青阳参的草药里，找到了能抗抑郁的新成分。这东西叫青阳参皂苷，据说能精准打击一个叫EP4的靶点，效果还挺靠谱。我本来不太信，但仔细看了下，发现他们用了小鼠、斑马鱼、果蝇好几种动物做实验，还用了人工智能找靶点，感觉挺硬核的。 抑郁症这病现在太普遍了，身边好多人都在吃抗抑郁药。但说实话，那些药对差不多三成的人根本没用，而且副作用挺大，吃了还要等好几周才能起效。像氯胺酮那种起效快的，又有成瘾和幻觉的风险，医生也不敢随便开。所以这个新发现，至少让人多了一个盼头。 青阳参这名字我以前没听过，查了下才知道是云南少数民族的老药，纳西族、彝族他们用来治癫痫和神经衰弱，有几百年的历史了。研究团队就是看中了这个民间经验，从里面提取了青阳参皂苷，然后一步步验证它到底怎么起作用。他们发现这东西能同时干三件事：抑制炎症、清除氧化损伤、稳定神经递质，有点像组合拳，不是只盯着一个点打。 最厉害的是他们怎么找到靶点的。传统方法像大海捞针，但他们搞了个“双重判别模型”，加上人工智能机器学习，从几百种结构相似的受体里，精准锁定了前列腺素E2四亚型受体，也就是EP4。然后通过分子实验证明青阳参皂苷能直接跟EP4结合，把它堵住，就像钥匙插进锁里但拧不动一样。为了确认这个靶点是不是真的关键，他们又做了活体实验，把小鼠海马组织里的EP4基因敲掉，结果青阳参皂苷就没效果了。这等于在活体里证明了，没有EP4，这药就白搭。 跟其他正在研发的快速抗抑郁药比，青阳参皂苷走的是另一个路子。有的药是针对神经递质的，有的是针对离子通道的，而它是通过抗炎通路来调节。这其实跟现在医学界对抑郁症的新认识有关，很多人觉得抑郁症不只是脑子里化学物质不平衡，还跟全身的炎症反应有关。所以这种“抗炎+靶向EP4”的思路，可能跟其他药形成互补，甚至能治那些对现有药物没反应的人。 很多人说中药现代化是吹牛，但这回不一样。他们不是简单说“青阳参能治抑郁”，而是从民族药材里找到了明确的活性成分，然后用现代分子生物学和AI技术，找到了它作用的精确靶点，完成了从经验到科学的闭环。就像之前巴戟天做成胶囊一样，这条路是走得通的，而且青阳参皂苷的研究范式更严谨，更有示范意义。 当然，从实验室到药房还有很长的路。青阳参皂苷本身可能还需要优化，比如让它更容易被人体吸收，半衰期更长。然后要做安全性测试、毒理实验，最后进临床试验，在人体上验证有没有效果和副作用。这个过程可能要好几年，甚至十几年，但至少第一步已经迈出去了。 这个研究还让人看到了EP4这个靶点的潜力。以前没人想过它能治抑郁，现在被证实了，可能会吸引更多药企和科研机构去研究炎症通路在精神疾病里的作用。加上最近“脑肠同调”的概念也挺火，EP4作为炎症靶点，说不定还跟肠道和大脑的互动有关，这又是个新方向。 我觉得最值得说的是，咱们国家丰富的中草药资源，加上AI这种前沿技术，能走出自己的新药研发路子。不用总跟着国外跑，也不用老是翻来覆去改那些老药的结构。青阳参皂苷这个发现，虽然只是基础研究，但就像一块基石，以后可能真能撬动整个难治性抑郁症的治疗格局。希望有一天，那些被抑郁折磨的人，能多一个选择，少受点罪。全球超3亿人抑郁，三成患者无药可救，青阳参皂苷如何破局？ 最近看到一个新闻，说昆明理工大学的研究团队从云南一种叫青阳参的草药里，找到了能抗抑郁的新成分。这东西叫青阳参皂苷，据说能精准打击一个叫EP4的靶点，效果还挺靠谱。我本来不太信，但仔细看了下，发现他们用了小鼠、斑马鱼、果蝇好几种动物做实验，还用了人工智能找靶点，感觉挺硬核的。 抑郁症这病现在太普遍了，身边好多人都在吃抗抑郁药。但说实话，那些药对差不多三成的人根本没用，而且副作用挺大，吃了还要等好几周才能起效。像氯胺酮那种起效快的，又有成瘾和幻觉的风险，医生也不敢随便开。所以这个新发现，至少让人多了一个盼头。 青阳参这名字我以前没听过，查了下才知道是云南少数民族的老药，纳西族、彝族他们用来治癫痫和神经衰弱，有几百年的历史了。研究团队就是看中了这个民间经验，从里面提取了青阳参皂苷，然后一步步验证它到底怎么起作用。他们发现这东西能同时干三件事：抑制炎症、清除氧化损伤、稳定神经递质，有点像组合拳，不是只盯着一个点打。 最厉害的是他们怎么找到靶点的。传统方法像大海捞针，但他们搞了个“双重判别模型”，加上人工智能机器学习，从几百种结构相似的受体里，精准锁定了前列腺素E2四亚型受体，也就是EP4。然后通过分子实验证明青阳参皂苷能直接跟EP4结合，把它堵住，就像钥匙插进锁里但拧不动一样。为了确认这个靶点是不是真的关键，他们又做了活体实验，把小鼠海马组织里的EP4基因敲掉，结果青阳参皂苷就没效果了。这等于在活体里证明了，没有EP4，这药就白搭。 跟其他正在研发的快速抗抑郁药比，青阳参皂苷走的是另一个路子。有的药是针对神经递质的，有的是针对离子通道的，而它是通过抗炎通路来调节。这其实跟现在医学界对抑郁症的新认识有关，很多人觉得抑郁症不只是脑子里化学物质不平衡，还跟全身的炎症反应有关。所以这种“抗炎+靶向EP4”的思路，可能跟其他药形成互补，甚至能治那些对现有药物没反应的人。 很多人说中药现代化是吹牛，但这回不一样。他们不是简单说“青阳参能治抑郁”，而是从民族药材里找到了明确的活性成分，然后用现代分子生物学和AI技术，找到了它作用的精确靶点，完成了从经验到科学的闭环。就像之前巴戟天做成胶囊一样，这条路是走得通的，而且青阳参皂苷的研究范式更严谨，更有示范意义。 当然，从实验室到药房还有很长的路。青阳参皂苷本身可能还需要优化，比如让它更容易被人体吸收，半衰期更长。然后要做安全性测试、毒理实验，最后进临床试验，在人体上验证有没有效果和副作用。这个过程可能要好几年，甚至十几年，但至少第一步已经迈出去了。 这个研究还让人看到了EP4这个靶点的潜力。以前没人想过它能治抑郁，现在被证实了，可能会吸引更多药企和科研机构去研究炎症通路在精神疾病里的作用。加上最近“脑肠同调”的概念也挺火，EP4作为炎症靶点，说不定还跟肠道和大脑的互动有关，这又是个新方向。 我觉得最值得说的是，咱们国家丰富的中草药资源，加上AI这种前沿技术，能走出自己的新药研发路子。不用总跟着国外跑，也不用老是翻来覆去改那些老药的结构。青阳参皂苷这个发现，虽然只是基础研究，但就像一块基石，以后可能真能撬动整个难治性抑郁症的治疗格局。希望有一天，那些被抑郁折磨的人，能多一个选择，少受点罪。

中枢脑源性神经营养因子信号失调的致抑郁症机制 杜晶晶吴思涵李传玉 张波  （桂林医科大学基础医学院广西脑与认知神经科学重点实验室，广西 桂林 541199） DOI：10.3969/j.issn.1000-4718.2026.00.005 ■■中国病理生理杂志 本文刊发于《中国病理生理杂志》，欢迎转发与转载！转载请注明来源！ 通讯作者 李传玉 E-mail: chuanyuli4@foxmail.com 通讯作者 张波 E-mail: bozhangpp@foxmail.com 摘 要抑郁症是广泛影响人类身心健康的精神障碍，核心临床症状为持续2周以上的抑郁心境和快感缺失。多年临床和动物研究陆续揭示了复杂致病机制并提出假说，其中经典单胺类递质缺陷假说极大促进了传统抗抑郁药物研发和应用。然而，单胺类药物存在起效滞后、对难治性抑郁症患者（treatment-resistant depression， TRD）疗效欠佳等缺陷。以艾司氯胺酮（esketamine）为代表的氯胺酮类新型药物可快速起效、对TRD有显著疗效，但因其存在致幻和成瘾等潜在不良反应，仅被FDA批准用于TRD和有严重自杀倾向的重度抑郁患者。深入解析抑郁症复杂致病机制是研发快速起效、副作用小的理想抗抑郁药物的前提。研究表明中枢脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）信号失调是核心病理机制之一，同时BDNF信号通路也是介导多种抗抑郁药物疗效的关键靶点。本文对此机制进行了综述，重点阐述了其与单胺递质缺陷、谷氨酸兴奋毒性、氧化应激和神经炎症病理机制之间交互调控关系，旨在为靶向BDNF信号的新型抗抑郁策略开发提供机制层面的参考资料。 【 关键词 】//抑郁症；脑源性神经营养因子；原肌球蛋白受体激酶B 抑郁症是严重影响患者身心健康的精神疾病，核心症状为持续两周以上的快感缺失和抑郁心境，外周症状包括焦虑、睡眠紊乱和认知障碍等［1］。世界卫生组织数据显示全球有超3.3亿患者，据报道抑郁症影响约6%世界人口，终生患病率高达18%，伤残调整寿命年约16.4%［1-2］。中国抑郁症患者超9500万，我国近年启动了儿童和青少年病情筛查工作［3-4］。上述数据表明抑郁症是亟待解决的社会问题，而深入揭示复杂致病机制是有效预防和治疗前提。临床和动物研究揭示了多重致病机制并形成多种假说，包括经典单胺类递质缺陷、谷氨酸兴奋毒性、中枢脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）信号失调、神经炎症和氧化应激等［5］。本文将综述中枢BDNF信号失调这一重要机制［6］，阐述其与上述机制之间的相互作用关系。 1 中枢BDNF信号失调是抑郁症重要致病机制 1.1　BDNF信号概述 BDNF于1982年首次从猪脑分离纯化，海马和前额叶（prefrontal cortex， PFC）等关键脑区高表达，在神经元发育和突触形成等过程中有重要作用。如图1所示，BDNF的成熟需经过BDNF前体（precursor of BDNF， preproBDNF）→前BDNF（proBDNF）→成熟BDNF（mature BDNF， mBDNF）这一剪切过程。proBDNF与mBDNF作用不同：proBDNF激活p75神经营养因子受体，导致细胞凋亡或死亡（pro-apoptotic）；mBDNF激活其高亲和力受体——原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosin receptor kinase B， TrkB），产生pro-survival效果［7］。基于二者功能差异，学者提出proBDNF与mBDNF作用的“阴阳”假说［8］。BDNF剪切异常导致proBDNF/mBDNF升高，诱导动物产生显著自闭样行为［9］。此异常是否也会诱发抑郁症？尚不清楚。 图1   BDNF蛋白的合成和剪切过程，mBDNF和proBDNF激活不同信号通路分别发挥pro-survival和pro-apoptotic作用Figure 1   Schematic illustration of brain-derived neurotrophic factor （BDNF） synthesis and cleavage， and distinct downstream signaling cascades triggered by mature BDNF （mBDNF） and proBDNF that mediate opposing pro-survival and pro-apoptotic functions. AKT： protein kinase B； CaMKII： calcium/calmodulin-dependent protein kinase II； CREB： cAMP response element-binding protein； ERK： extracellular signal-regulated kinase； JNK： c-Jun N-terminal kinase； MEK： mitogen-activated protein kinase kinase； MMP： matrix metalloproteinase； mTOR： mammalian target of rapamycin； NF-κB： nuclear factor-κB； p75NTR： p75 neurotrophin receptor； PCs： proprotein convertases； PI3K： phosphatidylinositol 3-kinase； PLCγ： phospholipase Cγ； preproBDNF： precursor of BDNF； Raf： rapidly accelerated fibrosarcoma； Ras： rat sarcoma viral oncogene homolog； RhoA： Ras homolog family member A； TrkB： tropomyosin receptor kinase B. 1.2　中枢BDNF蛋白表达失调是抑郁症重要致病机制 临床试验显示：抑郁患者外周血清、血浆和脑脊液BDNF水平显著降低［10-11］；中枢PFC和海马BDNF mRNA和蛋白水平降低［12-13］，而伏隔核（nucleus accumbens， NAc）和杏仁核升高［14-15］。抑郁模型动物大脑BDNF蛋白表达也呈现趋势一致的脑区特异性变化［16-19］。上述异常变化可能受BDNF启动子激活类型的脑区特异性调控影响［20］。 研究表明，逆转中枢BDNF蛋白表达失调有抗抑郁效果。大鼠海马微注射BDNF［21］、海马星形胶质细胞过表达BDNF［22］和外周给予BDNF（微量注射泵或槲皮素-海藻酸盐纳米凝胶递送）［23-24］均有显著抗抑郁作用。BDNF蛋白也在多种抗抑郁药起效中发挥关键作用［25］。小鼠内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex， mPFC）微注射BDNF抗体和Bdnf基因突变（Val66Met，第66位密码子突变导致缬氨酸变为甲硫氨酸）均有效阻断氯胺酮及其代谢物（2R，6R）-羟基去甲氯胺酮的抗抑郁效果［26-28］。上述结果提示中枢BDNF蛋白正常表达可能是氯胺酮类药物起效所必需，此假设有待进一步验证。Bdnf基因敲除小鼠对丙咪嗪和氟西汀反应显著降低，表明BDNF蛋白在传统单胺类药物起效中也扮演重要角色［29-30］。此外，BDNF依赖性MeCP2蛋白磷酸化为氯胺酮和东莨菪碱持续（而非快速）抗抑郁效应所必需，说明其作用与效应类型（快速/持续）有关［31］。 1.3　中枢TrkB受体功能障碍是抑郁症重要致病机制 抑郁状态下，TrkB受体蛋白表达与激活水平也呈现与BDNF表达一致的脑区特异性变化。抑郁患者和模型动物PFC和海马TrkB mRNA/蛋白水平和磷酸化激活水平显著降低，而NAc和杏仁核升高［10-11， 18， 32］。脑内微注射药物逆转TrkB异常有抗抑郁作用，包括PFC/海马注射TrkB激动剂7，8-DHF或NAc/杏仁核注射TrkB拮抗剂ANA-12［18， 33］。腹腔注射ANA-12则阻断S-氯胺酮和R-氯胺酮抗抑郁效果［34］。然而，腹腔注射7，8-DHF或ANA-12均改善小鼠抑郁样行为［32］。该结果或源于药物脑区靶向特异性：7，8-DHF靶向PFC/海马逆转TrkB功能下调；ANA-12靶向NAc/杏仁核逆转TrkB功能上调。该推论尚待验证，靶向调控机制有待揭示。 研究表明抗抑郁药直接激活TrkB受体发挥作用，且调控TrkB受体活性显著影响药效和抑郁表型，表明TrkB是有效治疗靶点［35］。传统单胺类和氯胺酮类药物（丙咪嗪、氟西汀和氯胺酮）直接结合并激活TrkB受体发挥作用，而TrkB受体Y433F位点突变阻断其抗抑郁效果［36］。增强细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase， ERK）信号通路活性延长氯胺酮作用，此效应被小鼠海马TrkB条件性敲除所阻断［37］。TrkB正变构调节剂（ACD855、ACD856和AC26845）改善动物抑郁表型，ANA-12阻断此效应，说明TrkB激活的抗抑郁效果［38］。 2 中枢BDNF信号失调与其他致病机制交互作用 2.1　BDNF信号与单胺递质系统交互调控 经典单胺类递质缺陷假说提出至今已近60年，极大推动了一线临床抗抑郁药物研发与转化应用［39］。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）通过环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein， CREB）影响BDNF蛋白表达。多种单胺类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪、苯乙肼和反苯环丙胺）显著增强PFC和海马CREB活性，促进BDNF表达和TrkB磷酸化激活［40-41］。5-HT受体激动剂（如8-OH-DPAT和DOI）也激活CREB信号，上调PFC和海马BDNF mRNA和蛋白水平，拮抗动物抑郁样行为，且其效果被BDNF抗体阻断［42-43］。 BDNF信号影响5-HT受体和转运体功能。5-HT1A受体表达水平决定小鼠应激易感性和单胺类药物抗抑郁效果［44］，且选择性敲除小鼠5-HT1A受体抑制氟西汀作用［45］。BDNF对5-HT受体影响具有受体亚型和脑区分布依赖性：Bdnf基因敲除抑制小鼠海马5-HT1A受体蛋白表达（对PFC无显著影响），但促进海马5-HT2A受体表达（抑制PFC该受体表达）［46］。BDNF调控5-HT转运体实验证据包括：小鼠海马微注射BDNF降低胞外5-HT水平，其被TrkB拮抗剂K252a阻断，表明TrkB激活增强5-HT转运体活性［47］；BDNF杂合缺失（Bdnf+/-）小鼠海马5-HT转运体蛋白表达水平正常、活性下降［48］，且杂合缺失加剧了5-HT转运体基因敲除小鼠单胺递质缺陷与应激异常［49］。 2.2　BDNF信号与谷氨酸系统交互调控 中枢谷氨酸系统功能异常升高是重要致病机制，也是抗抑郁药物研发重要作用靶点［50-51］。谷氨酸对BDNF信号有双向调节作用：生理条件下，谷氨酸激活突触前N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDA）受体，促进BDNF合成与释放［52］；兴奋毒性条件下，胞外过量谷氨酸持续激活突触外NMDA受体，下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和CREB信号，抑制BDNF蛋白表达［53］。BDNF信号对谷氨酸也有双向调节作用：BDNF通过Src/PLCγ/IP3/Ca2+等信号促进突触前谷氨酸释放（此作用被K252a阻断）［54］，或通过调控Ca2+稳态和细胞因子表达拮抗其兴奋毒性［55］。上述双向调节作用可能取决于机体生理状态与局部微环境谷氨酸和BDNF水平：生理稳态条件下二者协同促进，病理状态下二者彼此抑制。 谷氨酸与BDNF信号交互调控参与抑郁症发病并介导抗抑郁药物起效。氯胺酮类药物主要靶向谷氨酸系统，而BDNF/TrkB信号是介导其快速抗抑郁效应的关键环节，且极有可能为其所必需。多项动物实验证实了该通路的必要性：小鼠mPFC微注射BDNF抗体或Bdnf基因Val66Met突变阻断氯胺酮和（2R，6R）-羟基去甲氯胺酮抗抑郁作用［26-28］；BDNF依赖性MeCP2蛋白磷酸化是氯胺酮持续抗抑郁效应所必需［31］；小鼠外侧缰核条件性敲除NMDA受体抑制氯胺酮对海马BDNF表达的促进作用，阻断其抗抑郁效果［56］。 2.3　BDNF信号与过度氧化应激交互调控 氧化应激指体内氧化和还原反应稳态失衡对核酸、蛋白质和脂质造成过氧化损伤，是抑郁症重要致病机制，也是抗抑郁药物研发重要方向［51， 57］。氧化应激与BDNF信号之间存在双向调控。抑郁动物多脑区活性氧（reactive oxygen species， ROS）和脂质过氧化标志物丙二醛水平显著升高，海马BDNF和TrkB蛋白表达以及TrkB激活水平降低，表明大脑过度氧化应激抑制BDNF信号，而该病理性损伤可被抗抑郁药物有效逆转［25， 57］。过量ROS通过抑制CREB与DNA结合和增强核因子κB与DNA结合直接抑制BDNF信号，或通过神经炎症间接影响BDNF信号［57］。BDNF具有抗氧化作用，且此作用被K252a阻断，表明TrkB介导作用［58］。TrkB激活后主要通过ERK1/2和PI3K/Akt等信号上调抗氧化酶活性发挥作用［59］。 2.4　BDNF信号与神经炎症交互调控 神经炎症是指中枢神经系统在病理状态下做出的免疫应答反应，主要涉及小胶质细胞激活和免疫调控因子释放等过程，其是抑郁症重要致病机制，也是重要的抗抑郁靶点［60-61］。神经炎症与BDNF信号双向调控。抑郁模型动物神经炎症下调CREB等信号分子激活水平，抑制BDNF蛋白表达［62］。神经炎症还直接影响TrkB受体蛋白表达和激活水平：脂多糖诱导模型小鼠PFC和海马TrkB磷酸化水平显著降低，7，8-DHF改善其抑郁样行为［33， 63］。BDNF/TrkB信号则抑制小胶质细胞活化、拮抗神经炎症：小鼠鼻腔给药BDNF通过抑制海马促炎细胞因子表达（白细胞介素6、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α）拮抗抑郁样行为［64］。此外，多种抗抑郁药和天然提取物（S-氯胺酮、黑桑葚花青素和人参皂苷）激活BDNF/TrkB信号，通过ERK和CREB等分子拮抗神经炎症，挽救动物抑郁样行为［58， 65-66］。近期研究显示TrkB激活促进神经元分泌可溶性CD22跨膜糖蛋白，抑制小胶质细胞活化和神经炎症［67］。 3 总结与展望 中枢BDNF/TrkB信号失调是抑郁症重要致病机制，本文对此进行了综述，核心总结如下：BDNF/TrkB信号失调存在脑区特异性（PFC/海马信号下调，NAc/杏仁核信号上调）；拮抗BDNF/TrkB信号失调（上调PFC/海马信号、下调NAc/杏仁核信号）具有抗抑郁作用；多种抗抑郁药调节BDNF蛋白表达或直接激活TrkB发挥作用，而TrkB功能障碍阻断其作用。 尽管有了上述认识，但靶向BDNF信号的抗抑郁药物研发仍进展滞后。究其原因，BDNF虽能穿过血脑屏障，但其外周半衰期极短（血浆约1分钟、脑脊液约1 h），导致外周给药后进入中枢的药量不足、药效不佳［68-69］。针对此问题，近期实验显示通过外泌体包裹方式能将BDNF快速高效地靶向递送至中枢（效率提升4.6倍）［70］。然而，BDNF/TrkB信号失调存在脑区特异性，BDNF如何靶向信号下调脑区（PFC和海马）发挥抗抑郁作用，而非进入上调脑区（NAc和杏仁核）加剧病情，这是要解决的下一个难题。直接脑内给药可以避免此问题，但因其具有创伤性在非必要情况下往往“得不偿失”。后续研究不仅需进一步明确BDNF/TrkB信号失调的脑区特异性规律，还需充分探究抑郁亚型（典型/非典型）与性别、年龄、基因型等个体差异影响。 本文阐述了BDNF与单胺类递质缺陷、谷氨酸兴奋毒性、氧化应激和神经炎症之间相互作用关系（图2）。近年来我国学者在致病和治疗机制研究中陆续取得新进展。致病机制包括：海马神经发生驱动小胶质细胞重塑介导慢性疼痛向抑郁症转化［71］；外侧缰核神经元与星形胶质细胞动态耦合介导压力诱导抑郁样行为［72］。抗抑郁机制包括：氯胺酮通过外侧缰核NMDA捕获机制产生持续作用［73］；5-HT1A受体激动剂TMU4142具有快速抗抑郁效果［74］；肠脑轴能量代谢重塑有抗抑郁效果［75］；小胶质细胞源性BDNF通过皮层-伏隔核调控R-氯胺酮作用［76］；非侵入性触觉丰富体验激活丘脑-杏仁核通路改善小鼠抑郁样行为［77］。这些最新进展将为抑郁症预防和治疗工作提供新思路，而其与中枢BDNF信号系统的内在关联与调控机制，有待进一步研究揭示。 图2   中枢BDNF/TrkB信号失调与其他主流致病机制的相互作用Figure 2   Schematic illustration of the bidirectional crosstalk between brain‑derived neurotrophic factor （BDNF）/tropomyosin receptor kinase B （TrkB） signaling and other pathogenic mechanisms of depression. A： crosstalk between BDNF/TrkB and monoamine signaling； B： crosstalk between BDNF/TrkB and glutamatergic signaling； C： crosstalk between BDNF/TrkB signaling and oxidative stress； D： crosstalk between BDNF/TrkB signaling and neuroinflammation. 5-HT： 5-hydroxytryptamine； AMPA： α‑amino‑3‑hydroxy‑5‑methyl‑4‑isoxazolepropionic acid； DA： dopamine； IL-1β： interleukin-1β； IL-6： interleukin-6； NE： norepinephrine； NLRP3： nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3； NMDA： N-methyl-D-aspartic acid； QUIN： quinolinic acid； ROS： reactive oxygen species； SOD： superoxide dismutase； TNF-α： tumor necrosis factor-α. 作者贡献声明 杜晶晶负责画图和论文初稿撰写；吴思涵参与初稿撰写；李传玉和张波负责构思选题、指导论文撰写和绘图、返修及最终定稿。所有作者同意发表最终版本文稿。 利益冲突声明 作者声明，本文无利益冲突。 1. Malhi GS， Mann JJ. Depression［J］. Lancet， 2018， 392（10161）：2299-2312. 2. GBD 2021 Diseases and Injuries Collaborators. Global incidence， prevalence， years lived with disability （YLDs）， disability-adjusted life-years （DALYs）， and healthy life expectancy （HALE） for 371 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Central BDNF signaling dysregulation: a key mechanism underlying depression pathogenesis DU JingjingWU SihanLI Chuanyu ZHANG Bo  （Guangxi Key Laboratory of Brain and Cognitive Neuroscience， School of Basic Medical Sciences， Guilin Medical University， Guilin 541199， China） AbstractDepression is a highly prevalent psychiatric disorder characterized by core symptoms of persistent anhedonia and depressed mood for a minimum of two weeks， which severely compromises global physical and psychological health. Accumulating clinical observations and preclinical animal studies have unraveled its sophisticated pathogenic mechanisms and established multiple etiological frameworks. The canonical monoamine deficiency theory has greatly promoted the development and clinical application of first-line monoamine-targeted antidepressants. Nevertheless， these conventional agents possess a slow therapeutic action， typically requiring over two weeks of continuous medication， and exhibit inadequate efficacy in patients with treatment-resistant depression （TRD）. In comparison， novel rapid-acting ketamine-derived antidepressants represented by esketamine confer robust therapeutic efficacy against TRD. Nonetheless， owing to its potential psychotomimetic side effects and abuse liability， esketamine is only FDA-approved for patients with TRD and major depressive disorder accompanied by severe suicidal ideation. Fully elucidating the intricate pathogenic mechanisms underlying depression is therefore essential for developing next-generation antidepressants with rapid efficacy and minimal adverse effects. Emerging evidence indicates that dysregulated central brain-derived neurotrophic factor （BDNF） signaling is critically implicated in the pathogenesis of depression and mediates the therapeutic effects of multiple antidepressants. This review aims to elaborate on this topic and dissect its reciprocal crosstalk with other mainstream pathogenic mechanisms， including monoamine deficiency， glutamatergic excitotoxicity， oxidative stress， and neuroinflammation. Collectively， this work offers mechanistic insights and translational implications for developing novel BDNF-targeted antidepressant strategies. 【 Keywords 】//depression；brain-derived neurotrophic factor；tropomyosin receptor kinase B