BN-104

在制药行业，“速度”从来不是一个简单的效率指标。一款创新药从实验室走向临床，再到惠及患者，通常需要十年以上的持续投入，其间伴随着高失败率与巨大的不确定性。然而，在施维雅集团总裁、施维雅国际研究基金会首席执行官Olivier LAUREAU 看来，商业逻辑的优先级应当始终让位于患者的时间——回报曲线可以等待，但生命不能。面对难治性肿瘤或神经科学领域的疾病，“等待”本身就是一种风险。正是基于这一判断，施维雅近年来坚定地将战略重心投向罕见、难治且高度未被满足的疾病领域，聚焦肿瘤学与神经科学，以创新填补临床空白，为患者争取宝贵的时间与希望。一位“内部成长”掌舵者的战略远见在施维雅深耕44年的职业生涯中，Olivier LAUREAU 先后在知识产权、法务、财务等多个关键部门任职，对这家药企巨头的运转逻辑有着透彻的理解。2008年，他被任命为集团首席财务官。在LAUREAU看来，施维雅虽然在心血管代谢和静脉疾病领域积累了深厚优势，但如果仅停留在这些成熟赛道，长期增长将不可避免地受限。决定公司未来的，并非过往最成功的产品，而是公司是否有意愿投身于更具挑战、也更具有战略价值的创新方向。2014年，在LAUREAU的主导下，施维雅开启了一场深刻的战略转型：从市场成熟度高、竞争优势明显的慢病领域，转向研发周期更长、失败风险更高、但临床价值更为突出的肿瘤学与神经科学。这并非一次性的策略押注，而是面向长周期的机制重构。支撑这一“深海转舵”的关键，是施维雅独特的非营利基金会管理模式。该架构赋予了集团罕见的独立性，使其不必向短期资本压力妥协。Olivier LAUREAU介绍：“基金会管理模式让我们能够放眼长远。一旦锚定战略，便能坚定不移地兑现承诺。”这种独立性确保了施维雅将每年原研药收入的20%投入研发，并对创新管线进行长期布局。转型十二载，成果已现。截至目前，施维雅研发管线已覆盖肿瘤学、神经科学和心血管代谢与静脉疾病三大领域，包括40个临床开发项目和22个研究项目。其中，针对IDH突变型弥漫性脑胶质瘤的创新药伏昔尼布（VORANIGO®），作为该领域近20年来首个突破性靶向疗法，荣获2025年盖伦奖“最佳罕见病产品奖”，成为集团战略转型的里程碑式印证。“一体化创新引擎”：内外协同的爆发力在执行层面，施维雅确立了“一体化创新引擎”战略，通过内源性研发与外延式合作的双轮驱动，持续释放创新动能。一方面，施维雅将近70%的研发预算投入肿瘤靶向及创新疗法，不断夯实自身研发实力。另一方面，通过一系列战略并购与前沿合作，高效扩充产品版图。2026年4月，施维雅成功完成对 Day One Biopharmaceuticals的收购，将包括 Ojemda （tovorafenib）在内的多款核心资产收入麾下。此举不仅巩固了其在儿童低级别胶质瘤等罕见肿瘤领域的领先地位，也丰富了从早期临床至临床III期的研发储备。财务数据显示，2024/2025财年，集团收入达69亿欧元，肿瘤业务贡献了22.1亿欧元，集团息税折旧摊销前利润（EBITDA）达到19亿欧元。在此基础上，施维雅提出了到2030年实现100亿欧元营收的目标。Olivier LAUREAU强调，目标绝不仅仅是营收或利润数字。他更在意的是：在集团聚焦的领域丰富研发管线，持续引入新项目，并完美执行落地，从而尽快惠及全球更多患者。从“重要市场”到“创新高地”在施维雅的全球版图中，中国的位置正在发生深刻变化。自1979年进入中国市场以来，施维雅在心血管、糖尿病和静脉疾病等领域长期保持领先。历经近50年耕耘，Olivier LAUREAU认为，中国对于施维雅的价值早已不止于“重要市场”。一方面，《“健康中国2030”规划纲要》明确提到，到2030年总体癌症5年生存率提高15%，这与施维雅聚焦难治性肿瘤的战略高度契合；另一方面，中国本土生物科技企业快速崛起，已贡献全球近30%的突破性创新药物。政策扶持、产业成熟度提升与临床资源集聚，正在使中国成为医药行业的创新土壤。Olivier LAUREAU 强调，“创新离不开合作。中国已成为突破性创新的重要来源。正因如此，我们要长期扎根中国，不仅让优质产品惠及更多中国患者，也要与中国生物科技公司建立合作关系，服务全球患者。”“中国速度”：加速创新触达2022年，施维雅旗下用于转移性胰腺癌的创新药物易安达®在中国获批。2024年11月，IDH突变型弥漫性脑胶质瘤治疗领域的首个创新靶向药物伏昔尼布在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区实现“亚洲首用”，几乎与美国获批上市同步落地。截至2026年4月，伏昔尼布已在海南博鳌、北京、上海、粤港澳大湾区的8家医疗机构获批用于临床急需进口和应用。在加速惠及中国患者的同时，施维雅也正将中国作为全球创新的重要支点。2025年5月，施维雅收购了中国生物制药企业 BioNova Pharmaceuticals的在研急性白血病药物BN104，并推动其全球临床开发与商业化。这是施维雅首次从中国收购创新资产并进行全球商业化运营。这一举措不仅印证了中国市场的商业权重，更彰显了中国作为施维雅全球创新枢纽的战略意义。Olivier LAUREAU 指出：“中国是我们全球搜寻突破性项目及后期阶段产品的首选目标国之一。我们致力于在这里发现能够改变肿瘤学和神经科学治疗格局的创新分子化合物。” 立足中国、服务全球——从商业布局到战略融合，施维雅对中国市场的承诺正在不断深化。AI与数据赋能：为生命再快一步在 Olivier LAUREAU 看来，推动创新再加速的另一关键力量是人工智能（AI）和数据技术。施维雅正将AI深度融入研发决策与日常运营，推动全球员工形成以AI为核心工具的工作模式。Olivier LAUREAU 认为，中国在人工智能和数据处理方面已具备深厚积淀，并且拥有明显的速度优势。“我们需要这样的速度来造福患者，”他说，“借助人工智能与数据技术，我们就能更迅速地回应患者诉求，同时加快研发进程——因为竞争就在眼前，但更重要的是，患者正在等待。”2026年1月，集团与中国AI生物科技公司英矽智能（Insilico Medicine）达成抗肿瘤药物研发合作，旨在利用人工智能提高从靶点发现到临床前研究的效率。施维雅的长期主义，在于一次次选择走向更难却更有价值的创新领域。中国，正是这种选择中至关重要的一部分。独特的基金会治理结构为集团保留了放眼长远、持续再投资的空间，而中国则提供了日益丰厚的技术生态、临床资源与合作机遇。当“中国速度”与“全球共创”深度融合，施维雅的创新路径仍在延伸——其指向的终点始终只有一个：让患者不再等待。“我们决定扎根于创新的土壤，而中国正是这样一片创新的土壤。” Olivier LAUREAU 总结道。正是这种以患者为中心的使命感，不仅回报了那些正在等待的患者，也在为施维雅吸引全球更多人才与合作伙伴，共同为生命突破边界。免责声明：本文观点仅代表作者本人，供参考、交流，不构成任何建议。

摘要 急性髓系白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是髓系祖细胞的（寡）克隆性扩增。尽管治疗取得了一定进展，但 AML 的治愈仍然具有挑战性，尤其是对于具有特定基因异常的患者。Menin 抑制剂已成为一种极具前景的治疗方法，可靶向 AML 的关键遗传驱动因素，如 KMT2A 重排和 NPM1 突变。本文综述了 Menin 抑制剂的临床价值，重点阐述了其作用机制、疗效、安全性以及改变 AML 治疗格局的潜力。引言 基因转录异常会导致多种生物学过程紊乱，这被视为癌症的特征，也是急性髓系白血病（AML）等髓系恶性肿瘤多步骤发生发展的核心机制 ¹⁻²。基因调控异常可能由染色体异常、基因突变或表观遗传改变（即 DNA 及相关蛋白的化学修饰，可调控基因表达但不改变 DNA 序列本身）引起。参与表观遗传调控的基因（如 DNMT3A、TET2、ASXL1、IDH1 和 IDH2）在 AML 中常发生突变 ³。表观遗传调控机制包括 DNA 甲基转移酶（DNMTs）在调控区 CpG 岛添加甲基、组蛋白修饰及非编码 RNA 调控等⁴。与染色体异常和基因突变不同，表观遗传改变具有潜在可逆性，因此成为癌症治疗的理想靶点⁵⁻¹¹。一项纳入 600 余名老年 AML 患者的前瞻性随机试验显示，10 天疗程的地西他滨治疗与强化化疗的生存率相当，这充分体现了 DNA 去甲基化药物的治疗潜力 ¹²。 组蛋白是细胞核内的关键蛋白，在 DNA 组装和压缩形成染色质过程中发挥重要作用。组蛋白如同线轴，DNA 缠绕其上形成核小体，每个核小体由 8 个核心组蛋白（H2A、H2B、H3、H4 各 2 个）组成。组蛋白的翻译后修饰会影响基因表达和染色质结构⁴⁻¹³。组蛋白修饰的多样性体现了其转录调控的复杂性，主要包括：①赖氨酸残基乙酰化（通常与基因激活相关）；②赖氨酸或精氨酸残基甲基化（可激活或抑制基因表达）；③组蛋白上丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化（常参与细胞分裂和 DNA 修复过程中的染色质结构调控）；④赖氨酸残基泛素化（可介导组蛋白降解或改变染色质结构）。这些修饰通过被称为 “写入器”“读取器” 和 “擦除器” 的特异性酶动态调控基因转录 ¹⁴。目前已开发出多种针对这些酶的抑制剂，以影响表观遗传编程及致癌转录程序，例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC 抑制剂）¹⁴⁻¹⁵。尽管 HDAC 抑制剂最初被认为是治疗髓系恶性肿瘤的潜在药物，尤其是与 DNA 去甲基化药物联合使用时，但尚未达到预期疗效 ¹⁶。 组蛋白在转录激活（转录起始）和延伸（RNA 聚合酶沿基因移动合成 RNA）过程中起关键作用。基础转录因子、聚合酶 Ⅱ 招募以及组蛋白修饰介导的染色质开放结构之间的复杂相互作用，共同调控基因表达程序。Menin 和三胸蛋白 KMT2A 已被证实在此过程中发挥重要作用。Menin 蛋白 Menin 由 MEN1 基因编码，该基因的种系功能缺失突变与 1 型多发性内分泌腺瘤病（MEN1）综合征相关。Menin 作为支架蛋白，可与多种伙伴相互作用，调控基因表达和细胞稳态，在表观遗传调控中至关重要。Menin 充当 H3K4（即组蛋白 3 第 4 位赖氨酸）甲基转移酶 KMT2A（原称 MLL，混合谱系白血病 1）与 LEDGF（晶状体上皮衍生生长因子）之间的衔接蛋白（图 1）¹⁷⁻¹⁸。此外，Menin 还可与精氨酸甲基转移酶 PRMT5、H3K9 甲基转移酶 SUV39H1 及多种转录因子相互作用 ¹⁹。Menin 通过与 KMT2A 复合物及相关染色质修饰因子结合，可激活致癌转录程序，包括上调 HOXA 基因簇和 MEIS1 的表达。值得注意的是，Menin 在内分泌组织中发挥抑癌作用，而在白血病中则作为致癌辅因子。 HOXA/MEIS1 表达上调是 NPM1 突变型 AML 的标志性特征 ²⁰⁻²¹。NPM1 突变型 AML 约占所有 AML 的 20%-30%，通常核型正常，与其他 AML 亚型相比预后相对较好，但结局仍受额外遗传因素和治疗反应的影响 ²²。在 AML 中，NPM1 蛋白 C 端核仁定位信号的突变导致其异常定位于细胞质 ²²。近期研究表明，部分突变型 NPM1 蛋白仍存在于细胞核内，并与 KMT2A 共同占据特定染色质靶点（如 HOXA 基因座）²³⁻²⁴。HOXA/MEIS1 上调也可见于 KMT2A 重排白血病，约占所有白血病的 5%-10%²⁵。根据 ELN-2022 分类标准，最常见的重排类型 MLLT3::KMT2A 被归为中危，而其他 KMT2A 重排则与不良预后相关 ²⁶。KMT2A 重排白血病常见于年轻患者（包括 70%-80% 的婴儿和儿童），成人中也有发生（60 岁以上 AML 患者中占比 < 1%）。KMT2A 重排白血病由涉及 KMT2A 基因的染色体易位或倒位定义，产生驱动白血病发生的融合蛋白 ²⁵。2005 年的一项研究发现，在小鼠模型中敲除 Men1 基因可预防 KMT2A 重排白血病的发生，首次证实 MLL 融合蛋白与 Menin 的直接相互作用是白血病发生的关键 ²⁷。这一发现推动了小分子 Menin 抑制剂的研发，2012 年的首篇相关发表突显了该策略的巨大潜力 ²⁸。重要的是，2016 年有研究表明 NPM1 突变型 AML 细胞同样依赖 Menin 与野生型 KMT2A 蛋白的相互作用，这将 Menin 抑制剂的治疗潜力扩展到了另一种更常见的 AML 亚型 ²⁶。Menin 抑制剂 对 Menin 在白血病发生中作用的深入理解，以及药物研发技术的最新进展，促成了高选择性小分子 Menin 抑制剂的开发。高通量筛选和结构生物学技术助力鉴定和优化了可有效抑制 Menin-KMT2A 相互作用的化合物（即 Menin 抑制剂），这些化合物通过特异性靶向 Menin 表面的疏水口袋发挥作用。 在证实 Menin-KMT2A 相互作用是 MLL 重排白血病的治疗靶点后 ²⁷，新型 Menin-KMT2A 相互作用抑制剂的研发随之展开 ²⁹。不久后研究证实，这些 Menin-KMT2A 抑制剂对 NPM1 突变型 AML 同样有效 ³⁰。近年来，具有更优药物特性的 Menin 抑制剂已被报道对这两种 AML 亚型均有疗效 ³¹。Menin 抑制剂 VTP50469 在侵袭性患者来源的异种移植模型中，可诱导 KMT2A 重排和 NPM1 突变型 AML 实现长期缓解 ³²⁻³³。目前，已有 7 种 Menin 抑制剂处于 AML 治疗的不同临床阶段：VTP50469 的后续药物 SNDX-5613（revumenib，瑞维鲁胺）、KO-539（ziftomenib，齐夫托米尼）、JNJ-75276617（bleximenib，布来昔米尼）、DSP-5336、DS-1594、BN104 和 BMF-219。表 1 总结了目前可获得的主要疗效和安全性临床数据。 最先进的 Menin 抑制剂瑞维鲁胺用于复发 / 难治性（R/R）急性白血病的首次人体 Ⅰ 期临床试验（AUGMENT-101，NCT04065399）结果已公布 ³⁴。该研究纳入 68 名经多线治疗的患者（中位年龄 42 岁，中位既往治疗线数 4 线，46% 接受过异基因造血干细胞移植），其中 68% 为 KMT2A 重排，21% 为 NPM1 突变，最终确定了瑞维鲁胺的 Ⅱ 期推荐剂量。3 级及以上治疗相关不良事件发生率较低，唯一的剂量限制性毒性为无症状 QTc 间期延长。瑞维鲁胺单药口服治疗的总缓解率（ORR）为 53%，完全缓解 / 伴不完全血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率为 30%。近期公布的 AUGMENT-101 试验 Ⅱ 期部分结果显示，94 名 KMT2A 重排患者中，3 级及以上不良事件包括发热性中性粒细胞减少（37%）、分化综合征（16%）和 QTc 间期延长（13%）；57 名可评估疗效的患者中，CR+CRh 率为 23%，总缓解率为 63%（其中 68% 无微小残留病）³⁵。NPM1 突变患者的 Ⅱ 期试验结果尚未公布。瑞维鲁胺在 R/R 白血病中展现的良好安全性和疗效数据，以及 Menin 抑制剂与维奈克拉联合使用的潜在临床价值，推动了多项研究的开展，包括在适合强化化疗的患者中评估瑞维鲁胺联合强化化疗的疗效，以及在不适合强化化疗的患者中评估其与去甲基化药物和维奈克拉联合使用的价值 ³⁶。Beat AML 试验（瑞维鲁胺联合阿扎胞苷和维奈克拉）和 SAVE 试验（瑞维鲁胺联合地西他滨 / 西达本胺和维奈克拉）在初治患者中的初步结果显示，尽管样本量较小，但均取得了 100% 的缓解率 ³⁷⁻³⁸。类似地，KOMET-001 试验（n=20）评估了齐夫托米尼治疗 R/R AML 的疗效，结果显示安全性可控，疗效令人鼓舞，完全缓解率为 40%，总缓解率为 45%³⁹。正在进行的 Ⅰ 期 KOMET-008 试验正在研究齐夫托米尼联合吉瑞替尼、FLAG-IDA 方案（氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子和伊达比星）或小剂量阿糖胞苷治疗 R/R NPM1 突变或 KMT2A 重排 AML 的疗效。瑞维鲁胺和齐夫托米尼均已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定。布来昔米尼的 Ⅰ 期研究（NCT04811560；n=58）显示，不良事件可控，最高剂量组的总缓解率为 50%⁴¹。布来昔米尼联合阿扎胞苷和维奈克拉治疗 R/R AML 的 ⅠB 期数据（n=45）显示，50mg 每日两次队列（n=21）的总缓解率为 86%⁴²。 Menin 抑制剂的安全性特征总体良好，大多数不良反应可控且可逆。常见副作用包括胃肠道症状、血细胞减少、QTc 间期延长和分化综合征。重要的是，Menin 抑制剂未发现明显的脱靶毒性，使其成为长期治疗的潜在选择。长期安全性数据仍在收集中，但早期结果表明 Menin 抑制剂可安全地长期给药。正在进行的研究正在进一步评估这些药物与其他疗法（如化疗和靶向药物）联合使用的安全性和耐受性。遗留问题与未来展望 耐药性的出现是癌症治疗中反复面临的挑战。Menin-KMT2A 抑制剂研发及临床试验开展后不久，其耐药机制便被报道（图 1）。在 CRISPR 突变筛选、患者来源异种移植模型以及 AUGMENT-101 试验的患者（38%）中，均发现了 MEN1 突变，该突变可减弱瑞维鲁胺与 Menin 的结合，但不影响 Menin-KMT2A 相互作用⁴³。未来研究应阐明联合治疗是否可降低 MEN1 突变的发生率。在部分无 MEN1 突变的患者中也观察到了耐药现象⁴³。研究表明，对 Menin-KMT2A 抑制剂的持续敏感性依赖于非经典多梳蛋白（PRC1.1）介导的靶基因抑制⁴⁴⁻⁴⁵。当 Menin-KMT2A 介导的 HOXA 和 MEIS1 靶基因表达受抑时，需要表观遗传抑制机制维持这些基因座的闭合和抑制状态。因此，非经典 PRC1.1 信号通路的缺失可能也是 Menin-KMT2A 抑制剂的耐药机制之一。此外，研究表明 Menin-KMT2A 抑制剂的疗效不仅依赖于抑制自我更新基因表达程序，还需要切换至 KMT2C/D 介导的髓系分化基因表达程序⁴⁴。另外，Menin-KMT2A 抑制后可上调 MHCⅠ 类和 Ⅱ 类分子的表达⁴⁶⁻⁴⁷，表明白血病细胞免疫逃逸的减少可能也是 Menin 抑制剂发挥疗效的机制之一。最后，尽管已明确 NPM1 突变或 KMT2A 重排的 AML 患者尤其可能从 Menin 抑制剂治疗中获益，但这些遗传亚组中仍有部分患者对 Menin-KMT2A 抑制的反应较差。阐明这种敏感性差异的潜在机制至关重要。相反，Menin 抑制剂的获益人群可能扩展至 NUP98 重排⁴⁸、UBTF 串联重复白血病⁴⁹和 CEBPA 突变⁵⁰的 AML 患者。未来需要开展更多研究，以优化 Menin 抑制剂获益患者的筛选，并制定规避或预防耐药的策略。结论 Menin 抑制剂已成为 AML 治疗中极具前景的新型靶向疗法，为 KMT2A 重排和 NPM1 突变型 AML 患者带来了改善预后的希望。通过阻断 Menin 的致癌功能，Menin 抑制剂可有效靶向白血病发生的潜在驱动因素，并实现持久缓解。随着临床研发的推进，Menin 抑制剂有望改变 AML 的治疗格局，改善这一难治性疾病患者的预后。未来研究应聚焦于优化 Menin 抑制剂在联合治疗方案中的应用，鉴定疗效生物标志物，并探索其在其他 AML 亚型及其他血液系统恶性肿瘤中的疗效。 参考文献：Huls G, Woolthuis CM, Schuringa JJ. Menin inhibitors in the treatment of acute myeloid leukemia. Blood. 2025 Feb 6;145(6):561-566. doi: 10.1182/blood.2024026232. PMID: 39719041.