To evaluate the safety and efficacy of neoadjuvant HRS-4642 plus chemotherapy with or without adebrelimab in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma.

开始日期2026-06-01

申办/合作机构

海军军医大学第一附属医院

NCT07503639

/ Not yet recruiting临床2期IIT

An Exploratory Umbrella Trial of Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Colorectal Cancer Based on Molecular Subtypes

This is a prospective, open-label, single-center, phase II umbrella trial designed to evaluate the efficacy and safety of neoadjuvant therapy for locally advanced colorectal cancer. Patients will be stratified into four cohorts based on microsatellite instability (MSI) status, KRAS mutation status, and the consensus molecular subtypes (CMS). Six arms are included across four cohorts and each arm will be assigned to a specific treatment regimen. The primary endpoint is the complete response rate. Secondary endpoints include safety, organ preservation rate (for rectal cancer only), R0 resection rate, surgical complications, treatment compliance, 3-year survival, and quality of life (QoL) score.

开始日期2026-04-01

申办/合作机构

复旦大学

NCT07240766

/ Recruiting临床2期IIT

Phase II Study of HRS-4642 in Combination With Nimotuzumab and Chemotherapy for Subjects With Borderline Resectable Pancreatic Cancer With KRAS G12D Mutation

This study is a Phase II clinical trial that plans to enroll 40 patients with borderline resectable pancreatic cancer harboring a KRAS G12D mutation, aiming to evaluate the efficacy of HRS-4642 in combination with Nimotuzumab and AG in borderline resectable pancreatic cancer. The study process includes a screening period (from the signing of the informed consent form until the first dose), a treatment period (from the first dose to the discontinuation of study treatment), and a follow-up period (safety follow-up and survival follow-up after the discontinuation of study treatment).

开始日期2026-02-15

申办/合作机构

浙江大学

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项与 HRS-4642 相关的文献（医药）

2026-09-01·CANCER LETTERS

Reversal of KRAS G12D inhibitor resistance by nimotuzumab via MEK/ERK-mediated unfolded protein response in pancreatic cancer

Article

作者: Cui, Jiujie ; Xue, Shengbai ; Xu, Haiyan ; Wang, Yanling ; Lu, Wenxin ; Ma, Jingyu ; Wang, Liwei

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is highly aggressive, with KRAS mutations, particularly KRAS G12D, present in the majority of cases. While development of KRAS G12D inhibitors is rapid, acquired resistance remains a major clinical challenge. Therefore, in this study, we aimed to evaluate the efficacy of novel KRAS G12D inhibitor HRS-4642, investigate its potential resistance mechanisms, and overcome resistance through combination therapy. The results demonstrated that although HRS-4642 showed potent and selective anti-tumor activity, acquired resistance has been observed in a clinical trial (NCT06520488). Through integrated analyses in vitro (HRS-4642-resistant cell lines), in vivo (HRS-4642-resistant patient-derived xenograft (PDX)), and in clinical samples (HRS-4642-resistant patients from NCT06520488), we identified reactivation of the unfolded protein response (UPR) via the MEK/ERK pathway as a key resistance mechanism. To overcome this, we performed a comprehensive drug combination screen and found that nimotuzumab synergized strongly with HRS-4642. This combination effectively enhanced efficacy and reversed resistance both in vitro and in vivo (cell-derived xenograft (CDX) and PDX). Mechanistically, while the addition of nimotuzumab was validated both in vitro and in vivo to sustain the suppression of the MEK/ERK/UPR axis, it concurrently exacerbated endoplasmic reticulum stress in vitro, thereby driving profound cellular damage. Our findings not only reveal a clinically relevant resistance mechanism to KRAS G12D inhibition but also provide a rational, effective combined strategy. Ultimately, the combination of HRS-4642 with nimotuzumab offers a promising therapeutic strategy for PDAC patients harboring KRAS G12D mutations, laying a foundation for advancing clinical research in overcoming resistance to KRAS G12D-targeted therapies.

2026-05-26·BIOLOGICAL CHEMISTRY

GAP mimetic activity of pan-Ras TCI daraxonrasib synergizes with K-Ras Switch-II pocket inhibition

Article

作者: Shokat, Kevan M. ; Pfaff, Patrick

Abstract:

Tricomplex inhibitors (TCIs) are a novel class of direct Ras inhibitors that target the GTP-bound Ras(on) state through recruitment of Cyclophilin A. Daraxonrasib (RMC-6236) is a pan-Ras TCI that was recently shown to restore GTPase activity of G12-mutant Ras proteins. Structural analysis of a pan-Ras TCI bound to K-Ras(GDP–AlF 3 ) reveals a transition-state arrangement of Tyr32 and Gln61 that closely resembles endogenous GTPase–GAP complexes. This includes a closed Switch-I conformation engaging the cis -GTPase machinery in a manner analogous to non-arginine-finger GAPs such as RanGAP. These observations position pan-Ras TCIs as pharmacologic GAP mimetics. The GTPase-promoting activity of daraxonrasib suggests synergy with Switch-II pocket K-Ras inhibitors, including the approved GDP-state selective K-Ras G12C inhibitor adagrasib (MRTX-849), whose engagement of K-Ras(GTP) is kinetically constrained by slow endogenous hydrolysis of the mutant GTPase. We demonstrate that daraxonrasib sensitizes K-Ras(GTP) to adagrasib labeling in both recombinant protein and cellular contexts. In K-Ras G12C and G12D mutant cell lines, combinations of daraxonrasib with adagrasib or HRS-4642 (MRTX-1133 analog) yield more rapid K-Ras engagement, rapid p -ERK suppression, and significant Loewe synergy scores in viability assays. These findings establish GAP mimetics as rational and potent combination partners for Switch-II pocket inhibitors. The synergistic combination has potential to deepen and prolong pathway suppression while enabling dose reductions that may mitigate on-target toxicity and resistance.

2024-07-01·CANCER CELL

Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer

Article

作者: Mao, Rongfu ; Shen, Feng ; Li, Jiayu ; Shao, Chuchu ; Jia, Keyi ; Ren, Shengxiang ; Zhang, Jun ; He, Ning ; Sun, Xing ; Liu, Xinyu ; Li, Fei ; Li, Chongyang ; Zhang, Zhe ; Li, Xin ; Jiang, Tao ; Zhou, Caicun ; Mao, Shiqi ; Luo, Libo ; Shi, Wei ; Wang, Zaiyong ; He, Feng ; Chen, Yingxue ; Cai, Xinlei ; Dai, Zican ; Huang, Kan ; Li, Wei ; Yu, Jia ; Yu, Yaxin ; Wang, Wanying

KRAS G12D is the most frequently mutated oncogenic KRAS subtype in solid tumors and remains undruggable in clinical settings. Here, we developed a high affinity, selective, long-acting, and non-covalent KRAS G12D inhibitor, HRS-4642, with an affinity constant of 0.083 nM. HRS-4642 demonstrated robust efficacy against KRAS G12D-mutant cancers both in vitro and in vivo. Importantly, in a phase 1 clinical trial, HRS-4642 exhibited promising anti-tumor activity in the escalating dosing cohorts. Furthermore, the sensitization and resistance spectrum for HRS-4642 was deciphered through genome-wide CRISPR-Cas9 screening, which unveiled proteasome as a sensitization target. We further observed that the proteasome inhibitor, carfilzomib, improved the anti-tumor efficacy of HRS-4642. Additionally, HRS-4642, either as a single agent or in combination with carfilzomib, reshaped the tumor microenvironment toward an immune-permissive one. In summary, this study provides potential therapies for patients with KRAS G12D-mutant cancers, for whom effective treatments are currently lacking.

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项与 HRS-4642 相关的新闻（医药）

2026-08-11

·E药经理人

拒绝默沙东、牵手百济！全球最"红"Biotech，究竟想干啥？

短短数年，KRAS赛道便以惊人的速度完成了不可成药靶点的“百花齐放”。而如今，这盘愈演愈烈的棋局之上，又落下了一枚分量十足的棋子.... 撰文｜Jing 情理之中，意料之外。 8月10日晚间，一则License-in消息引爆医药圈——百济神州宣布与Revolution Medicines达成临床联合开发与区域商业化合作，涉及四款临床阶段RAS(ON)抑制剂、亚洲区域权益、自研管线联合开发，外加一项由百济出资推动的全球注册性III期研究，合作层次深入、权益结构复杂。可以说，这是一场吹响RAS赛道冲锋号角的“结合”。一边是坐拥440亿美元市值、曾拒绝默沙东收购邀约、在ASCO年会上斩获全场目光的“RAS新秀”；一边是跨过盈利拐点、登顶全球BTK抑制剂榜首、驶入全球化快车道的“A股创新药一哥”。当前，KRAS抑制剂赛道正在上演一场群雄争霸的戏码。从KRAS G12C到KRAS G12D，从Pan-KRAS到RAS(ON)，技术路线犬牙交错。安进、罗氏、礼来等MNC纷纷加码布局，国内的加科思、益方、劲方、恒瑞、贝达等亦不甘示弱，战局愈演愈烈。如今，当百济的全球临床与商业化引擎，对接Revolution的RAS颠覆性平台，这场联手将在全球KRAS版图上激起怎样的涟漪？ “势均力敌的伙伴” 百济神州与Revolution的协议，有两大核心看点：在产品层面，此番交易囊括了Revolution旗下全部四款RAS(ON)抑制剂，覆盖主流RAS突变亚型；在交易层面，从区域授权到临床联合开发，再到全球注册性III期临床，此次交易已超越传统License-in。具体来看，此次交易涉及四款产品：daraxonrasib、zoldonrasib、elironrasib与RMC-5127。其中daraxonrasib早已名声大噪，作为一款口服RAS(ON)多选择性抑制剂，其靶向G12X、G13X和Q61X等常见的致癌RAS突变。今年5月31日的ASCO大会上，DaraxonrasibⅢ期研究RASolute 302的完整数据压轴出场，凭借将mOS翻倍的惊艳数据，引得现场掌声雷动，这是胰腺癌靶向治疗迄今最有力的Ⅲ期阳性数据。前不久，其上市申请获得FDA受理。除此之外，其他三款产品分别覆盖不同的特定突变亚型，为携带不同KRAS突变的患者提供更全面的治疗选择。其中，zoldonrasib是一款G12D选择性RAS(ON)抑制剂，已获FDA突破性疗法认定，启动III期注册性研究；elironrasib是一款G12C选择性RAS(ON)抑制剂，目前处于临床I/II期开发阶段；RMC-5127是一款G12V选择性RAS(ON)抑制剂，刚刚进入临床I期开发阶段。这四款产品在“RAS(ON)抑制剂”领域算是个什么角色？Revolution又是以什么逻辑来布局的？ RAS是人类癌症中最常见的致癌基因家族，其中KRAS是其最主要的亚型。数据显示，全球约50%的结直肠癌患者、30%的非小细胞肺癌患者及近90%的胰腺癌患者均携带有KRAS突变。此前，安进和BMS的KRAS G12C抑制剂是RAS的率先破局之处。不过，这类抑制剂靶向RAS非活性状态，一旦RAS切换到GTP结合的活性状态（ON状态），药物便失去抑制作用。而Revolution的RAS(ON)平台采用三元复合物（Tri-Complex）分子胶机制，能精准靶向RAS蛋白的活性状态（ON状态）。在此基础上，Revolution搭建起一套组合拳。daraxonrasib覆盖广谱常见突变，其余三款分别针对G12D、G12C、G12V三大亚型，形成从广覆盖到精准打击的递进布局。再看此次交易的结构与权益划分，具有层层递进的三个合作层次。其一，区域授权。百济神州获得Revolution 四款临床阶段RAS(ON)抑制剂在部分亚洲市场的独家开发及商业化权益，Revolution将获得开发和销售里程碑付款及分级特许权使用费。值得一提的是，Revolution 保留了日本和韩国的权益。其二，临床联合开发，管线深度耦合。双方将共同评估百济神州自有的临床阶段肿瘤候选药物MTA协同PRMT5抑制剂BGB-58067及EGFR×MET×MET三抗BG-T187，与上述RAS(ON)抑制剂的联合治疗方案。其三，全球注册性III期临床。百济神州将依托差异化的自主临床开发能力，负责出资并开展其中一款RAS(ON)抑制剂的一项全球注册性III期临床研究。有业内人士指出，这不是一场“完全对等”的交换。百济此次直接以“联合开发者”参与全球注册性研究，既是对其全球临床能力的一次价值验证，也能够在核心资产上获取更深话语权。百济付出了更多运营资源，Revolution让出了部分亚洲区域权益，但保留了全球核心资产。不过这种“不对等”背后，也是双方各取所需。百济神州在RAS赛道的布局并非始于此次交易。早在2019年，百济神州与安进达成全球战略合作，获得全球首款KRAS G12C抑制剂sotorasib的中国区权益。自研层面，百济则经历了一次果断的“断臂”与“转身”。百济自主研发的Pan-KRAS抑制剂BGB-53038于2024年12月在国内获批临床，然而进入临床后，百济神州评估其差异化空间有限，最终在2026年5月选择终止开发。百济并未因此退出RAS赛道，而是将研发重心转向Pan-RAS分子胶降解剂。据悉，新项目与Revolution Medicines的产品技术路线类似。与此同时，百济引入Revolution的RAS(ON)抑制剂管线，快速切入RAS赛道最前沿的领域，占位亚洲市场，还与自有管线BGB-58067与BG-T187形成联合矩阵。而对于Revolution而言，当技术平台已经定义了赛道新标准，影响力的快速放大近在眼前，它所需要的是一个“势均力敌”的伙伴。早在2026年初，默沙东曾与Revolution讨论收购事宜，但Revolution最终决定自主推进管线。可以看出，Revolution期待的绝不是被巨头收入囊中，而是一个能与之并肩推进全球III期、共同定义RAS突变肿瘤治疗新标准的“联合开发者”。在亚洲市场的临床开发和商业化布局上，Revolution存在天然短板。而百济不仅拥有亚洲市场的成熟商业化渠道，更拥有一套经过实战检验的全球临床开发能力、一条可与RAS(ON)抑制剂形成协同的实体瘤管线，以及一个覆盖全球主要市场的注册与商业化网络——这正是Revolution所期待的。推荐阅读 *ASCO压轴王！拒2000亿收购，市值暴涨300%，医药界最强逆袭爽文，主角是他？ *AZ猛攻，默沙东难独霸，罗氏、强生守擂！肿瘤“五霸”ASCO激战打响从“不可成药”到“全面突破” Revolution与百济的“对手们”，也都大有来头。 KRAS长期被视为“不可成药”靶点，过去数十年始终是研发的无人区。而近两年，这一领域热度迅速飙升，多技术路线并行、多瘤种拓展。一场群雄争霸的戏码正在上演——安进与BMS率先叩开大门，罗氏以头对头试验追赶，国产G12C三强集体闯入医保，恒瑞、劲方在G12D领域抢占全球注册先机，加科思以Pan-KRAS谋局未来，贝达与恒瑞则在RAS(ON)前沿紧追不舍。每一个技术流派背后，都站着不容小觑的竞争者。首先，KRAS G12C抑制剂是最早突破、也是竞争最激烈的路线。安进的sotorasib和BMS的adagrasib于2021年至2022年相继问世，终结了KRAS“不可成药”的历史。然而，这两款被寄予厚望的“破冰者”上市后，市场表现远未达到“重磅炸弹”的预期。一方面，这类药物只靶向RAS蛋白的非活性状态，多数患者在用药6-12个月内出现获得性耐药。另一方面，突变覆盖范围极为有限，KRAS G12C突变在NSCLC患者中占比仅约13%，在胰腺癌中的发生率仅约1%。在此背景下，新一代KRAS G12C抑制剂展开攻坚。前不久，罗氏下一代KRAS G12C抑制剂divarasibⅢ期临床取得积极结果，成为首个在头对头III期临床试验中，直接证明疗效优于已上市KRAS G12C抑制，在PFS和OS两方面均实现具有临床意义且统计学显著的改善。该产品通过系统优化与靶点“后口袋”的相互作用，显著增强了与KRAS G12C蛋白的非共价结合亲和力。中国药企同样表现抢眼。加科思的戈来雷塞（glecirasib）、益方生物的格索雷塞（garsorasib）、劲方医药的氟泽雷塞（fulzerasib）三款国产G12C抑制剂已全部纳入2025年版国家医保目录。其次，第二条技术流派KRAS G12D抑制剂通过“换靶点”开辟新大陆。 G12D是KRAS最常见的突变亚型，占全部KRAS突变的26%，在胰腺癌中占比高达40%，远超G12C。然而，G12D突变缺乏像G12C那样可被共价结合的半胱氨酸残基，长期无药可用，直到近两年才迎来突破。恒瑞医药的HRS-4642是全球首个进入III期临床的KRAS G12D抑制剂。其Ib/II期研究数据显示，ORR达63.3%，DCR为93.3%。劲方医药的GFH375是全球首个进入III期临床的口服KRAS G12D抑制剂，已相继启动针对胰腺癌和非小细胞肺癌的两项注册性III期研究。海外方面，BMS的MRTX1133曾是首个进入临床的G12D选择性抑制剂，临床前数据惊艳，但由于药代动力学表现不佳等原因，BMS已于2025年3月终止该项目。此外，礼来的LY3962673正在I期MOONRAY-01研究中推进。第三条技术流派为Pan-KRAS/Pan-RAS抑制剂，旨在扩大覆盖突变范围。 Pan-KRAS抑制剂不局限于单一突变位点，而是同时覆盖G12C、G12D、G12V、G13D等多种高频KRAS突变，同时保持对HRAS、NRAS的选择性，目前全球在研的Pan-KRAS抑制剂近35款。目前进展最快的Pan-KRAS抑制剂是加科思（Jacobio）的JAB-23E73，该药可同时抑制KRAS的活性及非活性状态。此外，礼来的LY-4066434是一款口服非共价pan-KRAS抑制剂，临床前覆盖G12D、G12V、G12C、G13D等多种突变，正在推进Ⅰ期临床试验。如果说Pan-KRAS是在KRAS家族内部“扩张”，那么Pan-RAS则是将覆盖范围扩展至整个RAS家族——KRAS、NRAS、HRAS。其中，Revolution将RAS(ON)赛道带到主流视野中，daraxonrasib已在胰腺癌和非小细胞肺癌领域推进至III期临床阶段。国内追赶者也正在RAS(ON)领域加速。贝达药业的BPI-572270于2026年1月获批临床，与daraxonrasib同属CypA三元复合物技术路径，临床前数据显示具有同类最佳（BIC）潜力。恒瑞医药的RAS(ON)三复合物抑制剂SHR-RAS001在2026年AACR年会上入选最新突破性研究摘要（LBA）。还值得一提的是，基于药物模态的创新，PROTAC技术为KRAS靶向治疗提供了“从源头清除致癌蛋白”的全新思路，近年来取得多项重要突破。如今，伴随着百济加注，Revolution为商业化蓄势，RAS赛道已然进入一个全新的竞争阶段。KRAS的角斗场，正从最初“分子设计能力的竞赛”转向“临床开发与商业化体系的全方位较量”。据Evaluate Pharma预测，2030年全球RAS抑制剂市场规模将突破200亿美元。未来，谁能在这一轮竞速中真正把“不可成药”变成“持续可及”，谁就有可能拿到KRAS赛道的“话语权”。一审| 石宛佳二审| 李芳晨三审| 李静芝

引进/卖出临床3期ASCO会议并购突破性疗法

2026-08-10

·达安欣-RAS靶向原料供应商

百济神州拿下达索拉西布，胰腺癌亚洲战局生变

百济神州拿下达索拉西布，胰腺癌亚洲战局生变 8月10日，一笔交易，让"癌王"胰腺癌赛道的亚洲地图被重新画了一遍。这一天，中国创新药巨头百济神州（BeOne Medicines）与美国临床后期肿瘤公司Revolution Medicines联合官宣：双方达成一项多方面合作协议。百济神州拿下了Revolution Medicines旗下四款临床阶段RAS(ON)抑制剂在部分亚洲市场的独家开发及商业化权益——这份名单的第一位，正是把晚期胰腺癌患者中位生存期从6.7个月拉到13.2个月的在研药物达索拉西布（Daraxonrasib，研发代号RMC-6236）。这不是一起普通的license-in。这是中国大药企以系统性方式，买下全球领先的RAS(ON)平台在亚洲的"船票"。胰腺癌，这个四十年被称作"不可成药"的癌种，正在被改写。而改写它的队伍里，第一次站进了一个醒目的中国身影。一、一张船票，四款药先把交易拆开看。它包含两大板块，一"研"一"商"，双向绑定。第一板块是临床合作。双方将评估百济神州两款候选药物与Revolution Medicines四款RAS(ON)抑制剂的联合治疗方案：一款是MTA协同PRMT5抑制剂BGB-58067——它已获得FDA胰腺癌孤儿药资格认定；另一款是EGFR×MET×MET三特异性抗体BG-T187。计划中的联用研究，将让这两款药分别与达索拉西布或zoldonrasib（RAS(ON) G12D选择性抑制剂）配对。第二板块是区域授权。百济神州获得四款药物的亚洲区域权益——完整名单是：RAS(ON)多选择性抑制剂达索拉西布、G12D选择性抑制剂zoldonrasib、G12C选择性抑制剂elironrasib、G12V选择性抑制剂RMC-5127。授权覆盖部分亚洲市场，明确不含日本和韩国，这两国权益仍归Revolution Medicines。作为回报，Revolution Medicines将获得开发及销售里程碑付款，以及合作区域净销售额的分级特许权使用费，具体金额未披露。还有一个容易被忽略、却分量极重的细节：作为交易的一部分，百济神州将出资并主导开展其中一款RAS(ON)抑制剂的全球注册性III期临床研究，依托的是其"完全自主的临床开发快车道"。这意味着什么？意味着中国药企不止是"买药卖药"，而是直接下场，替全球最前沿的RAS(ON)管线承担起关键注册研究的推进职责。二、为什么值得买：达索拉西布的分量有人会问：这四款药到底什么来头，值得中国创新药头部企业出手？先说核心资产达索拉西布。它是一款口服的RAS(ON)多选择性抑制剂——注意"ON"这个字。过往获批的KRAS G12C抑制剂（如sotorasib、adagrasib）锁定的，是RAS蛋白处于"关闭态"（GDP结合态）的那一瞬；而RAS突变驱动肿瘤的真相是，绝大多数致病的RAS蛋白常年处于"开启态"（GTP结合态）拼命发信号。达索拉西布（RMC-6236）直接锁定"开启态"，通过亲环素A形成三复合物，阻断RAS与其下游效应器的互动——这解释了它为什么能同时覆盖KRAS的G12D、G12V、G12R等数十种突变亚型，覆盖约90%的胰腺癌患者，而不是像G12C药物那样只照顾1%-2%的人群。再看数据。全球随机III期研究RASolute 302（NCT06625320）入组约500例经治转移性胰腺癌患者：达索拉西布组中位总生存期13.2个月，化疗对照组6.7个月，死亡风险降低60%（HR 0.40）；无进展生存期7.2个月对3.6个月，近乎翻倍。这些结果已发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM 2026），并在2026年ASCO年会全体大会上赢得了42秒的起立掌声。今年7月22日，美国FDA已正式受理其新药上市申请（NDA）。名单上的另外三款，补齐了RAS突变版图上的关键拼图：zoldonrasib专攻临床缺口最大的G12D突变，在经治G12D突变非小细胞肺癌中报告了52%的确认客观缓解率；elironrasib瞄准G12C；RMC-5127则卡位G12V。四款药合在一起，覆盖了胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌中高发的几乎所有RAS突变类型。与其说百济神州买的是四款药，不如说它买的是一个完整的RAS(ON)平台入口。三、组合拳：PRMT5与RAS的化学反应这笔交易里最值得玩味的，是临床合作的组合逻辑。 BGB-58067是一款MTA协同PRMT5抑制剂。它针对的是约15%实体瘤中存在的MTAP基因缺失——这类肿瘤的细胞里积累了大量MTA代谢物，会让PRMT5变得异常"可被攻击"，从而形成合成致死窗口。这条赛道近年来持续升温，多个全球药企都在布局。而BG-T187是一款EGFR×MET×MET三特异性抗体，同时阻断两条与肿瘤生长及靶向药适应性耐药高度相关的受体通路。把这两款药与达索拉西布或zoldonrasib联用，逻辑是清晰的：一边压制肿瘤生长的核心引擎RAS(ON)，一边敲掉肿瘤赖以逃逸的旁路信号与代偿机制——正是标准的"联合堵漏"思路。业界普遍判断，RAS赛道正在从"单药比拼"转向"联合方案竞赛"，这笔交易等于提前把两套互补机制焊在了一起。事实上，从早期临床信号看，RAS(ON)抑制剂的联合潜力已经有所体现：zoldonrasib联合帕博利珠单抗及含铂双药化疗一线治疗非小细胞肺癌，客观缓解率超过80%；elironrasib的同类联合方案同样报告了超过80%的ORR——均来自Revolution Medicines 2026年二季度财报的首次披露。联合，正在成为RAS赛道的下一个主战场。四、中国患者的船票对普通读者而言，这笔交易最直接的落点，是中国患者未来可能的可及性路径。达索拉西布目前处于临床试验和监管审评阶段，尚未获批上市。它在美国的NDA已获受理，欧洲药品管理局（EMA）已启动分阶段审评，瑞士药品监管机构也已授予胰腺癌孤儿药资格。在中国，患者当前能接触到的路径，依然是国际多中心临床试验、以及获批后的规范引入——而百济神州本次拿下的部分亚洲权益，客观上为达索拉西布在中国及亚洲其他市场的后续注册与商业化，铺下了一条更明确的通道。与此同时，中国的本土研发力量也没有闲着。恒瑞医药的HRS-4642、劲方医药的GFH375等国产RAS抑制剂已推进至III期或更早阶段，形成了国产"RAS军团"。如今百济神州以license-in的方式补上另一块拼图，"自主研发+外部引进"双线并进的格局已然成型。还有一条隐藏的产业链值得关注：RAS(ON)类药物一旦在全球放量，其原料药供应链将成为上游的确定性机会。在FDA DMF（药品主文件）体系中，中国原料药企业已经在全球供应链中扮演重要角色——上海达安欣生物医药有限公司便持有全球首家获FDA DMF认证的Daraxonrasib（RMC-6236）原料药登记，这属于行业供应环节的客观事实，本文不作任何用药或购买建议。五、信号：RAS赛道进入联合方案竞赛跳出单笔交易，这笔合作释放的信号更值得咀嚼。信号一：RAS(ON)平台的价值，获得了中国头部药企的真金白银背书。四十年"不可成药"，从2013年Shokat实验室画出G12C蓝图，到2021年第一款G12C药物上市，再到今天RAS(ON)多选择性抑制剂走到NDA受理——RAS赛道已经完成了从"概念"到"资产"的蜕变。资产，才会被交易。信号二：中国药企正在从"跟随者"变成"出资人"。百济神州出资主导全球注册性III期研究，意味着中国创新药企第一次在RAS(ON)这个全球最前沿赛道上，承担起注册研究的推进者角色。这比单纯引进销售权益，进了一大步。信号三：百济神州自己的RAS布局也在提速。其2026年二季度财报电话会披露，公司计划在年内推动一款可穿透血脑屏障的RAS(ON)抑制剂进入临床，同时布局KRAS靶向降解剂与RAS(ON)-ADC概念——"外部引进+内部自研"的双轨，说明RAS已经成为这家中国药企实体瘤战略的核心拼图之一。尾声：清醒的注脚写到这里，必须给这杯热茶加一块冰。交易落地，不等于药品上市。达索拉西布（Daraxonrasib，RMC-6236）目前仍处于临床试验与监管审评阶段，尚未获得任何监管机构的正式上市批准；NDA受理不等于获批，审评结果仍有不确定性。联合方案的临床验证，更是需要数年时间的漫长过程。对患者而言，最理性的态度是：关注研究进展，遵从专业医生指导，通过正规临床试验渠道评估机会，而非轻信任何非官方的"购药"信息。但方向是确定的：胰腺癌这个曾经无解的癌种，正在被一批又一批研究者和药企，用几十年的基础科学积累，一点点撬动。今天，中国力量正式坐上了这张牌桌——这不是终点，甚至不是开始阶段的结束，但至少，它让"癌王"两个字，不再像从前那样让人绝望。达索拉西布驶向亚洲，胰腺癌的故事，正在翻开新的一页。本文内容仅供研究参考，不构成诊疗建议。关于达安欣上海达安欣生物医药有限公司专注 RAS 通路靶向原料药研发与生产全球首家获 FDA DMF 认证的 Daraxonrasib 原料药企业关注本号，回复「RAS」获取 Daraxonrasib 技术资料

2026-08-10

·今日头条

创新药的研发过程会有哪些挑战

诊断报告的第一行，数字就不好看：从早期候选分子到最终上市，约90%的研发管线会失败。一款新药从启动研发到上市，平均要烧掉22.29亿美元，耗时10年。这不是“某个阶段卡住了”，而是全流程多个环节都在“失血”。行业化验单上的异常指标，比想象中更密集。最高发的“失败节点”，不在起点，在临床II期很多人都以为创新药最大的坎是“做不出分子”，但临床数据显示，真正的黑色地带在II期临床试验。I期临床看安全性，平均成功率大约在40%到60%，这个阶段至少能筛掉明显有毒的分子。但到了II期，需要验证药物到底有没有效，行业平均成功率一下就掉到了约40%——直白点说，药做出来了，也暂时没发现毒，但治不了病。这不只是数据问题，背后的根源更棘手：人和小白鼠的生理差异，比想象中更大。这也是为什么行业里总说“临床转化死亡之谷”——管线到II期这个位置，最容易大面积折戟。病因分内外，内因更致命外部环境当然有压力。行业研发效率持续走低，全球头部药企的研发回报率已经从2010年的10.1%降到了2024年的5.9%。监管也在收紧，2026年初FDA和EMA联合发布了AI药物研发的10项核心原则，对数据溯源、模型可复现性提出了硬性要求。历年全球创新药融资金额及同比变化趋势出海更难，不同国家的监管标准碎片化，光补做临床试验、定制申报方案，就能吃掉大量时间和资金成本。但真正决定行业“能不能好起来”的，是内因—— 研发结构上的同质化。国内创新管线中，约70%集中在肿瘤赛道，ADC、PD-1/PD-L1双抗、JAK抑制剂这些热门靶点，随便哪个赛道都有几十家企业在同步推进临床。代表全球最高创新度的First-in-Class药物，国产管线里占比仅约7%，2025年全年新靶点新机制国产药物只有4个。源头创新不足，本质上还是基础研究欠账——对疾病发生发展的底层机制认知不足，研发方向就容易跟着海外已验证的靶点跑，早期成果被低价收购的“卖青苗”现象就难以根除。人才结构上的缺口也在拖后腿。基因治疗、AI制药这些前沿领域，同时懂生物学和医学的复合型人才极度稀缺，能主导国际多中心临床试验的临床开发人才，已经被纳入国家紧缺人才目录。细胞培养这类核心环节，长期依赖进口自动化装备，单台采购成本百万欧元，订货周期长达半年，国产替代才刚刚起步。细胞培养环节使用的自动化工作站设备 AI缩短了分子发现，但没能缩短“临床寒冬” AI在制药领域的应用，目前更像一个“偏科生”。石药集团自研的AI药物发现平台，把早期研发周期缩短了30%，成本降了近五成，候选化合物筛选准确率提升到原来的3倍。这些成绩主要集中在临床前的分子发现阶段——虚拟筛选、分子生成、ADMET预测，确实提效了。但临床阶段是另一回事。AI制药独角兽Insitro的创始人Daphne Koller公开反思过：现有AI制药的“超级智能万能论”是伪命题， AI只会在基础生物学认知不足的前提下，加速研发错误。临床试验有动辄数年的观察周期、大规模的入组患者、严格的监管规范，这些刚性壁垒AI无法绕过。全球尚无一款由AI全程主导设计的创新药获批上市，最靠前的管线也还在III期，顺利的话还得三到四年才能跑到终点。预后判断：谁能活下来，谁在倒计时这个行业是阶段性调整，还是结构性衰退？答案不是一刀切的，要看企业处在哪种“病理分型”里。对于扎堆热门靶点、缺乏差异化临床价值的后期管线，处境不会自然好转。医保支付端逻辑已经变了，从“单纯压价”转向“临床价值+卫生经济学价值”的战略购买。康方生物的依沃西单抗新增大适应证，因为“单药去化疗”带来的省成本逻辑，2025年国谈时没触发降价——这是政策信号，说明真正有突破性疗效的药，降价压力在降低。反过来，那些跟风做同靶点、没有头对头数据证明更优的管线，医保谈判里的议价空间只会越来越窄。源头创新，是唯一能穿越周期的路径。 RAS靶点从“不可成药”到2026年III期临床数据在胰腺癌中实现生存期翻倍，这个突破花了四十年。这种长周期、高风险的投入，不是一代产品周期能兑现的，但一旦跑通，市场空间和定价权就完全不同。不同癌种中RAS基因突变的分布情况国内药企在KRAS G12D抑制剂上已经跑在全球前列，恒瑞的HRS-4642在联合治疗中确认客观缓解率63.3%，劲方医药的GFH375率先进入注册性III期。这是从“跟随”到“并跑”的关键信号。 AI是工具，不是救世主。它能帮行业更好更快地筛选分子，但药能不能成，取决于前端对疾病机制的理解深度，以及临床阶段能不能拿出高质量数据。谁能在“生物模型”这一侧——也就是真正理解基因、信号通路、细胞、病灶之间的复杂关系——先补齐短板，谁就可能把研发成功率往上抬一个台阶。出海是必选项，但不是速效药。科兴生物深耕墨西哥市场多年，流感疫苗仍难突破跨国药企主导的格局，最终还是靠智利、巴西的应急保供合作才逐步建立公共卫生体系层面的信任。诺诚健华广州基地为接轨国际，接受了澳大利亚TGA驻场4天的全模块审计才过关。出海要过的，不是“注册几个产品”的关卡，而是“让对方相信你是他们公共卫生体系的一部分”的长期信任构建——这比任何一次技术突破都更考验耐心。创新药研发的挑战，本质上是一个“科学×商业×监管”的三角难题。科学上，人类对疾病机制的理解还在盲人摸象；商业上，研发回报率在持续收窄；监管上，全球标准在同步抬高。这个行业不会一夜之间变好，但那些能沉下心做源头创新、能跨过临床验证死亡之谷、能啃下出海信任门槛的企业，正在把“结构性调整”的周期，变成自己的竞争壁垒。

100 项与 HRS-4642 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
KRAS G12D突变胰腺癌	临床3期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2025-11-21
转移性胰腺腺癌	临床3期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2025-11-21
转移性胰腺癌	临床2期	中国	上海恒瑞医药有限公司	2026-01-08
胰腺导管腺癌	临床2期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2024-12-03
晚期胰腺腺癌	临床2期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2024-10-14
晚期恶性实体瘤	临床2期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2024-07-05
KRAS G12D突变实体瘤	临床2期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2024-07-05
晚期胰腺导管腺癌	临床2期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2024-06-17
KRAS G12D突变结直肠癌	临床申请批准	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2026-01-06
转移性实体瘤	临床申请批准	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2025-09-16

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NEWS 人工标引	临床1/2期	KRAS G12D突变胰腺癌二线 \| 一线 KRAS G12D	30	HRS-4642+AG (未经治疗患者)	鹹觸壓鏇製淵獵願積鬱(範膚艱蓋選鑰願膚範構) = 廠淵願範簾鹹壓壓壓壓鑰積範蓋醖衊窪觸製淵 (膚鏇觸願鬱壓鹽簾蓋鏇, 42.9 ~ 80.1) 更多	积极	2025-10-30
NCT05533463 (ESMO2025) 人工标引	临床1期	KRAS G12D突变实体瘤 KRAS G12D	84	HRS-4642 800 mg Q2W (NSCLC)	遞襯觸窪夢選壓夢遞構(觸構鏇網觸憲觸襯鬱窪) = During D-ESC, no DLTs were reported in 18 pts enrolled. 獵蓋壓廠簾淵淵壓遞鑰 (淵獵製淵衊鏇製選選願 ) 更多	积极	2025-10-17
NCT05533463 (ESMO2025) 人工标引	临床1期	KRAS G12D突变实体瘤 KRAS G12D	84	HRS-4642 1200 mg Q2W (NSCLC)		积极	2025-10-17
NCT05533463 (ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1期	KRAS G12D突变实体瘤 KRAS G12D	18	HRS-4642 (advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation)	鹽願鏇壓顧膚築壓製獵(顧鹽選網網鹽鏇蓋築衊) = 積構壓糧獵網艱繭築簾餘顧艱繭選蓋夢憲艱餘 (膚獵壓憲鏇構鹹網鑰壓 ) 更多	积极	2023-10-22