The present study will characterize the ability of pregnenolone to reverse the acute intoxication and associated symptoms of cannabis. Healthy adults with a history of cannabis use will be recruited to participate in a placebo-controlled, within-subject crossover study at Johns Hopkins Behavioral Pharmacology Research Unit (BPRU). By clarifying the ability of pregnenolone to reverse cannabis intoxication symptoms, this study will pave the way for larger clinical studies that provide a foundation for the development of future CB1-receptor NAM medications that could be applied in emergency situations and potentially validate pregnenolone as a treatment for cannabis intoxication.

开始日期2026-04-24

申办/合作机构

The Johns Hopkins University

[+1]

NCT06238700

/ RecruitingN/AIIT

Targeting Allopregnanolone to Probe Behavioral and Neurobiological Mechanisms That Underlie Depression in Women Across the Menopause Transition

This study aims to identify how enhanced allopregnanolone activity (via pregnenolone) affects behavior and neurobiology that may underlie perimenopausal depression.

开始日期2024-05-14

申办/合作机构

Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc.

NCT05570812

/ Recruiting临床2期IIT

In Vivo Targeting of Neuroactive Steroid and Immune Networks for Depression in People Living With HIV

This study will determine the effects of pregnenolone on brain function, inflammation and depressive symptoms in people with HIV who have depression. Participants in this study will receive a pill of either pregnenolone or placebo, and can stay on their current antidepression medications. Brain imaging and behavioral assessments will be performed during the study.

开始日期2023-03-03

申办/合作机构

The General Hospital Corp.

[+2]

100 项与孕烯醇酮相关的临床结果

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100 项与孕烯醇酮相关的转化医学

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100 项与孕烯醇酮相关的专利（医药）

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4,121

项与孕烯醇酮相关的文献（医药）

2026-02-01·British Journal of Pharmacology

Pregnenolone sulfate enables synapse‐specific metaplastic gating of heterosynaptic GABAergic plasticity

Article

作者: Grzegorz Wiera ; Jerzy W. Mozrzymas

Background and Purpose:

Neurosteroids are well recognized for their modulation of GABAergic signalling, yet their effects on specific inhibitory synapses and on long‐term plasticity remain poorly understood. Herein, we investigated how neurosteroids influence synaptic transmission, as well as short‐ and long‐term plasticity at identified excitatory and inhibitory synapses onto CA1 pyramidal neurons.

Experimental Approach:

We combined whole‐cell patch‐clamp recordings with optogenetic stimulation of parvalbumin‐positive and somatostatin‐positive interneurons to characterize synaptic responses before and after the application of allopregnanolone or pregnenolone sulfate in slices from male mice.

Key Results:

The two neurosteroids differentially affected inhibitory inputs depending on the presynaptic interneuron type. Specifically, allopregnanolone modulated synaptic responses in a way that is consistent with differences in neurotransmitter transients across studied synapses. In contrast, pregnenolone sulfate selectively altered the balance between excitatory and distinct inhibitory inputs to the same postsynaptic pyramidal neuron. Furthermore, we identified a novel physiological mechanism whereby high‐frequency stimulation of excitatory synapses induces heterosynaptic plasticity at inhibitory inputs. This plasticity was expressed in a synapse‐specific manner, selectively enhancing inhibition from somatostatin interneurons. Notably, exposure to pregnenolone sulfate revealed a previously hidden capacity for plasticity at parvalbumin synapses.

Conclusion and Implications:

Our findings demonstrate that neurosteroids can selectively shape synaptic integration across distinct inhibitory circuits and metaplastically regulate excitatory‐inhibitory co‐plasticity in an input‐specific manner. By uncovering synapse‐specific and intersynaptic mechanisms of neurosteroid action, our study provides new insights into how inhibitory circuit dynamics are fine‐tuned to support network stability and learning.

2026-01-01·STEROIDS

Exploring the relationship between endogenous steroids and nausea and vomiting in pregnancy: A longitudinal prospective study

Article

作者: Dlouhá, Daniela ; Roberts, Kateřina ; Koliba, Peter ; Benešová, Jana ; Ullmann, Jana ; Velíková, Marta ; Hill, Martin ; Kaňková, Šárka

Nausea and vomiting in pregnancy (NVP) affect approximately 70 % of women worldwide. It is thought to have an adaptive function in the first trimester, when it protects the mother and the fetus against potential dangers from the diet. Proximate causes of NVP include hormonal changes during pregnancy. This longitudinal prospective study examined associations between various endogenous steroids and NVP. In the first and third trimester, pregnant women (N = 179) completed the Index of Nausea, Vomiting, and Retching questionnaire (92.1 % of women reported at least some symptoms of NVP in the first trimester and 37.4 % in the third trimester) and we analyzed their blood serum concentrations of 91 endogenous steroids. In the first trimester, NVP intensity was significantly positively associated with progesterone metabolites from the C21 5α/β-reduced steroid group (e.g., allopregnanolone sulfate) and with conjugated 5α-androstane-3α,17β-diol and conjugated 5α-androstane-3β,17β-diol. In the third trimester, we found significant negative associations between NVP and progesterone, conjugated testosterone, 7-oxo-DHEA, 5-androstene-3β,16α,17β-triol sulfate, some C21 Δ⁵ steroids (e.g., pregnenolone sulfate, 17-hydroxypregnenolone sulfate), and C21 5α/β-reduced steroids (such as allopregnanolone sulfate and conjugated pregnanolone). Our findings suggest that sulfated 3α-hydroxy-5α-steroids may contribute to NVP in early pregnancy by affecting brainstem regions involved in the vomiting reflex. In late pregnancy, higher levels of immunomodulatory androstanes and progesterone may reduce NVP severity via immune regulation and smooth muscle relaxation.

2025-11-01·ENVIRONMENTAL RESEARCH

Multi-omics and random forest reveal lipid metabolism disruption and biomarkers in grass carp (Ctenopharyngodon idellus) exposed to 2-methylisoborneol

Article

作者: Amankwah, Justice Frimpong ; Shen, Zi-Qian ; Liu, Li-Ping ; Chen, Tao-Ying ; Zeng, Xiang-Biao ; Li, Kang ; Zhang, Jun-Ming ; Liu, Jing-Wei ; Han, Huan ; Jin, Xi-Chen

The lipophilic nature of 2-methylisoborneol (2-MIB), a prevalent off-flavor compound in aquatic systems, raises concerns about its bioaccumulation potential and metabolic interference in fish. Most studies have focused on removing this compound from water and fish. However, the effect of lipid metabolism in fish exposed to 2-MIB remains poorly defined. This study investigated lipid metabolism disruption in grass carp (Ctenopharyngodon idellus) induced by 96 h of exposure to 5 and 20 μg/L of 2-MIB through integrated serum biochemistry, hepatic lipidomics, and multi-omics analysis. Grass carp exhibited varying degrees of oxidative stress, immune response, and lipid metabolism disruption. Non-targeted lipidomic analysis reveals that 2-MIB alters the levels of phosphatidylcholine (PC), sphingomyelin (SM), and phosphatidylmethanol (PMeOH) in the liver, potentially affecting the structure and function of cell membranes. Multi-omics analysis suggests that pathways related to carbohydrate metabolism, lipid metabolism, and amino acid biosynthesis may be crucial in regulating the physiological status of grass carp. Additionally, random forest and correlation analysis identified pregnenolone and 1-cyano-2-methyl-2-propen-1-yl docosanoate as potential biomarkers for 2-MIB exposure. Collectively, this study highlights the lipid characteristics and mechanisms of grass carp under 2-MIB exposure, contributing to the evaluation of its impact on fish health and improving aquaculture management.

项与孕烯醇酮相关的新闻（医药）

2026-07-26

·化学经纬

草酸铁光催化酮与烯烃的分子间还原偶联反应

导读酮和烯烃是天然产物、化工原料及生物活性化合物中最常见的官能团之一。因此，以这两种官能团作为交叉偶联反应位点，在构筑Csp³-Csp³键方面展现出显著的合成潜力。然而，酮与烯烃之间的反应传统上依赖于分子内体系或使用活化的偶联组分，而涉及非活化底物的分子间反应则鲜有成功的报道。最近，西班牙穆尔西亚大学（Universidad de Murcia）Fabio Juliá课题组报道了一种由草酸铁光催化实现的未活化酮与未活化烯烃的直接偶联策略。该策略能够通过酮的内球还原产生羰基自由基，尽管会存在不利的极性不匹配，但该自由基仍能与烯烃发生有效反应。该方法以烯烃替代金属有机亲核试剂，可用于制备一系列通常由格氏试剂加成构建的叔醇类化合物，且该转化对各类极性及质子型官能团均表现出优异的兼容性。总体而言，该反应模式依托于简单易得的烯烃与酮类合成砌块的多样性，为快速探索富含Csp³的化学空间构筑了有效平台。该方法的实用性已在多项应用中得到验证，展示了该策略在合成化学与药物化学领域的广阔应用潜力。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，DOI：10.1021/jacs.6c10799（Figure 1）。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）成果概述起初，作者设想草酸铁光催化能否类似于经典的二碘化钐化学，通过内球活化提供一条生成酮自由基的新途径。这一设想基于以往文献报道的低价Fe(I)物种与羰基发生此类反应的先例。基于上述设想，作者提出了铁催化下酮与烯烃偶联的机理假设。如Figure 2a所示，在光照激发下，草酸铁(III)物种I发生LMCT反应，导致草酸根整体氧化为二氧化碳，同时金属中心发生双电子还原，生成形式上的Fe(I)物种（II）。随后，该物种对酮底物进行内球活化，生成铁配位的酮自由基（III）。酮自由基对烯烃的加成将产生烷基自由基，该自由基应被附近的Fe(II)中心迅速捕获，从而形成Fe(III)中间体IV。作者推测该路径能够为克服酮自由基与未活化烯烃之间的极性不匹配提供理论支撑，通过形成稳定的中间体来加速这一具有挑战性的自由基加成反应。随后，中间体IV发生水解生成目标产物V，并在VI上进行配体交换后实现催化循环。随后，作者以酮1和烯烃2作为模板底物对此转化进行了探索（Figure 2B）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用Fe(OTs)₃.6H₂O (2 mol%), dimethylglyoxime (2 mol%), TBAOx (3.0 equiv), 在390 nm光照下，DMA (0.1 M)中15℃反应16小时，可以以70%的产率得到目标产物3（entry 1）。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）在得到了最佳反应条件后，作者考察了该方法的底物普适性（Figure 3）。对于末端烯烃，反应能兼容芳基、醇、酯、氨基酸、吡啶、吲哚等骨架。其对可还原官能团的耐受性凸显了酮内球活化策略优于外球SET还原。尽管存在极性不匹配，富电子烯烃仍能顺利反应。1,1-二取代烯烃同样适用，可高效构建含环外烯烃的碳环/杂环、螺环及非环结构，并兼容药物衍生物中的环氧、硫醚等基团，但内烯烃活性较低。酮的底物范围也极为广泛，不同环系及含缩醛等基团的环酮、稠合芳环、双环及天然产物均反应良好，非环酮和丙酮同样适用。此外，该方法在分子内偶联构建多种环状骨架中亦得到有效验证。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）鉴于该草酸铁催化策略在构筑Csp³-Csp³键方面的优异表现，作者接下来将其应用于开拓新的合成机遇（Figure 4）。在药物化学中，提高分子的Fsp³特征是探索三维化学空间的重要策略。通过“混合匹配”不同合成砌块，该方法可高效实现萜类原料、天然产物间的偶联，构建复杂多环骨架，甚至通过自由基-极性交叉级联反应合成香料化学中的γ-内酯，并在阿普罗奈特等药物后期官能团化中表现良好。甾体化合物具有极高生物活性，但其传统衍生化常受制于繁琐的保护-脱保护过程及格氏试剂的官能团兼容性差等问题。作者利用该方法直接对无保护酮甾体（如孕烯醇酮和雌酮）进行衍生，与含氮杂环烯烃偶联。该策略显著简化了合成路线，例如在合成17β-HSD抑制剂中间体56时，仅需一步烯丙醇反应即可替代传统长达6步且需保护基操作的复杂合成。此外，该均相反应体系易于与流动化学和高通量实验（HTE）等先进技术结合。在流动化学中，酮与丁香酚的偶联可在克级规模下实现35 g/L/h的通过量；在HTE应用中，利用96孔板对96种结构多样的酮进行化合物筛选，成功率达39%以上。这两种技术的应用均无需改变原有反应条件，充分彰显了该转化在稳健性及规模化与微型化操作适应性上的巨大优势，为药物化学研究提供了关键工具。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）鉴于叔醇基序在药物化学中的重要地位，开发一种能克服传统格氏反应官能团兼容性差、难以进行后期修饰等局限的新方法备受期待。为实现构效关系的快速探索，作者提出利用通用中间体与多样化商品化烯烃快速构建叔醇化合物库的策略（Figure 5）。例如，在S1PR2抗癌拮抗剂前体的衍生化中，该方法通过一步反应即可轻松引入带有不同官能团的环状或非环状Csp³片段，高效制备了一系列传统格氏反应难以获得的叔醇衍生物，证明了其在快速合成候选药物库方面的实用性。此外，该方法在N-烷基化亚氨基糖（如具有抗病毒活性的DNJ衍生物）的合成中也展现出巨大优势。传统合成需冗长的从头设计，且受限于内酯双重格氏加成只能实现对称烷基化。利用作者所发展的草酸铁催化策略，以通用烯烃中间体进行后期官能团化，不仅将已知化合物的合成路线大幅缩短至仅需2步，还能利用大量商品化酮的丰富结构多样性，将中间体快速衍生为8个现有路线无法获取的新型候选药物。该策略有效绕过了传统合成的结构限制，极大简化了药物发现与优化过程。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）总结总结：西班牙穆尔西亚大学Fabio Juliá课题组开发了一种利用草酸铁光催化实现酮与烯烃还原交叉偶联的策略。该工作开辟了有别于经典格氏反应的新路径，以烯烃替代金属有机试剂，为构建叔醇提供了一种条件温和、高效且可持续的新方法。该策略依托于丰富、多样且易得的合成砌块来实现分子间Csp³-Csp³键的构筑，为学术界和工业界提供了新的合成机遇。草酸铁光催化基于储量丰富的金属提供了一个独特的反应性平台，能够介导酮的内球活化及其随后对烯烃的加成，从而克服了不利的极性效应。论文信息 Dalila Arnaldi, Niccolò Intini, Partha Pratim Sen, Sergio Adalid, Kristýna Kellovská, Michael G. Guerzoni, Thomas D. Svejstrup, Fabio Juliá* Intermolecular Reductive Coupling of Ketones and Alkenes under Ferrioxalate Photocatalysis. J. Am. Chem. Soc. 2026, DOI：10.1021/jacs.6c10799.

2027-12-31

·今日头条

mRNA 疫苗为何使用 LNP？脂质起什么作用？_ MedChemExpress (MCE)

Section.01 脂质的分类历史上有过很多关于脂质分类的方法，但是根据结构和合成途径进行的分类最为准确。美国国立卫生研究院 2003 年所资助的“脂质代谢途径研究计划”项目 LIPID MAPS 提出将脂质大体分为以下八大类：表 1 脂质分类脂肪酸类由长烃链 + 末端羧酸基团构成，烃链碳数 4–36，自然界以 16/18 碳脂肪酸最为常见。烃链长度、不饱和程度直接决定脂肪酸熔点、水溶性、疏水性等理化特性。脂肪酸作为机体能量代谢核心物质，是脂肪储能、甘油三酯转运的主要载体；人体通过脂肪酸 β- 氧化分解释放能量，维持生命活动。图 1. 根据碳链长度、饱和度以及人体必需性，脂肪酸可分为多种类型。甘油酯类 (glycerolipids) 由甘油与脂肪酸经酯键结合生成，分单、二、三酰甘油三类，三酰甘油是动植物细胞主要储能脂质，单、二酰甘油天然含量极低。天然油脂主要成分为高级脂肪酸甘油酯，代表物质有甘油三油酸酯、甘油三软脂酸酯、甘油三硬脂酸酯。图 2. 甘油酯的分类。甘油磷脂类 (glycerophospholipids) 甘油磷脂中，甘油分子两个羟基与脂肪酸成酯，第三个羟基磷酸酯化生成磷脂酸，磷酸基团可解离，因此属于极性脂质。甘油磷脂是机体含量最多的一类磷脂，它除了构成生物膜外，还是胆汁和膜表面活性物质等的成分之一，并参与细胞膜对蛋白质的识别和信号传导。图 3. 根据与磷酸相连取代基的不同，甘油磷脂可分为多种类型。鞘脂类 (sphingolipids) 由一分子长链脂肪酸、一分子鞘氨醇或其衍生物及一分子极性头醇组成。鞘氨醇是鞘脂中许多长链氨基醇的母体化合物，在哺乳动物中较丰富。鞘脂的极性头基与鞘氨醇的羟基结合，而脂肪酸部分则与其氨基形成酰胺键。图 4. 鞘脂的分类。固醇脂类(sterol lipids) 固醇脂类具有特征环戊烷多氢菲四环骨架，包含游离固醇、固醇酯、胆汁酸与类固醇激素。动物核心组分胆固醇可稳定细胞膜，亦是胆汁酸、类固醇激素、维生素 D 的合成前体；植物、微生物分别含谷甾醇、麦角固醇。这类脂质参与脂转运、内分泌调控等生理活动，也是 LNP 核酸递送体系的关键辅料。图 5. 动物源胆固醇的结构式。孕烯醇酮脂类 (prenol lipids) 孕烯醇酮脂类由五碳异戊二烯单元缩合而成，是固醇合成关键前体，包含萜类、类胡萝卜素、辅酶 Q 10、维生素 E/K 等；主要参与抗氧化、蛋白异戊二烯化修饰、细胞能量代谢，广泛用于脂代谢、天然产物药理、脂质组学定量研究。图 6. 孕烯醇酮的结构式。糖脂类 (saccharolipids) 糖脂是一类含有糖基配体的脂类化合物，属两亲性分子，广泛存在于生物体内。可参与细胞识别、跨膜信号传导，构成细胞膜骨架，决定细胞抗原特性，是维持生命活动的关键脂质。图 7. 糖脂的分类。聚酮类 (polyketides) 聚酮类脂质多为微生物合成的活性次级代谢产物，由聚酮合成酶催化碳链缩合形成。多数分子拥有抗菌、抗病毒、抗肿瘤功效，是天然活性脂质、新药先导化合物的重要研究对象。 Section.02 脂质的应用生物医药领域是高端脂质应用与技术转化的核心领域。磷脂、可电离脂质构建的脂质体与脂质纳米颗粒，凭借优异的生物相容性和载药能力，成为 mRNA 疫苗、化疗药物及核酸药物的主流递送系统。它可保护易降解药物免受体内酶解，实现病灶靶向递送，在提升药效的同时降低毒副作用。改性脂质还可作为疫苗佐剂，增强免疫效果。抗体偶联脂质体、靶向修饰 LNP 、示踪标记载体及药物-核酸共递送体系，已广泛应用于 siRNA 转运、mRNA 疫苗、体内 CAR-T 递送等前沿研究。脂质纳米颗粒脂质纳米颗粒 (LNP) 是 mRNA 疗法中应用最广泛的非病毒递送载体。天然 mRNA 存在体内稳定性差、易被核酸酶降解、难以穿透细胞膜、易诱发非特异性免疫等缺陷，临床应用受限。而 LNP 可包裹并保护 mRNA，助力其完成细胞内化与内体逃逸，显著提升 mRNA 的体内递送效率和生物利用度。新冠疫情期间，两款上市 mRNA 疫苗均采用 LNP 递送系统，充分验证了该载体的临床可行性，使其成为 mRNA 治疗技术落地的核心关键。用于 mRNA 递送的常规 LNP 主要包含四类核心脂质组分，各司其职、协同决定载体的递送性能与安全性：可电离/阳离子脂质负责结合 mRNA 并促进内体逃逸；磷脂 (DSPC、DOPE) 提供膜融合能力；胆固醇强化 LNP 颗粒结构稳定性； PEG 化脂质可避免颗粒聚集，延长体内循环时间[1]。图 8. LNP 制剂中所用的脂质[1]。目前 mRNA-LNP 体系主要应用于传染病疫苗研发与肿瘤治疗，在流感、艾滋病、寨卡病毒感染等传染病，以及黑色素瘤、肝癌、乳腺癌等癌症的临床研究中均展现出良好应用潜力，通过载体在体内表达肿瘤抗原、抗体或抑癌基因，是当下主流研发方向[2]。图 9. mRNA-LNP 递送系统及其在肿瘤与感染性疾病两大领域的广泛应用场景[2]。然而该载体体系仍存在明显技术短板：脂质与 PEG 成分易引发炎症、过敏反应，导致药效衰减，同时载体的靶向性与内体逃逸效率仍有提升空间。未来研究将聚焦脂质配方改良、mRNA 结构优化、载体表面功能化设计，平衡佐剂效应与毒副作用，推动 mRNA-LNP 疗法更安全、广泛地应用于临床。可偶联脂质可电离脂质、磷脂、胆固醇改造，已在一定程度上实现 LNP-mRNA 向肝脏、肺部、脾脏等器官的靶向递送。除脂质结构与配方外，LNP 表面修饰也是调控 mRNA 包封、靶向递送与治疗效果的核心手段。图 10. 用于实现 LNP-mRNA 组织靶向的表面修饰策略[1]。『聚乙二醇化脂质：调控血清蛋白吸附与组织靶向』 PEG 表面修饰是优化 LNP 稳定性、组织穿透性与靶向性的经典策略，PEG 两亲性结构可衔接 LNP 疏水核心与体内亲水生理环境，精准调控 LNP 的体内清除速率、循环半衰期与储存稳定性。同等修饰密度下，PEG 链越长，LNP 与血液血清组分的非特异性相互作用越弱，但会抑制 LNP 与内体膜的融合，阻碍药物释放。目前 LNP 制备常用 DMG-PEG2000、DSPE-PEG2000、14:0 PE-PEG2000 三类 PEG 化脂质，性能存在显著差异。体内的蛋白冠现象是决定 LNP 递送命运的关键：LNP 进入机体后会吸附血清蛋白形成蛋白冠，屏蔽表面靶向配体、削弱特异性识别能力。其中 PEG 化修饰是调控蛋白冠组分的核心因素，而蛋白冠反过来主导 LNP 体内分布，如载脂蛋白 E 可引导 LNP 富集于肝脏，补体相关蛋白介导其靶向脾脏聚集。因此，通过调控 PEG 脱落速率、构建 pH 响应型 PEG、解析蛋白冠形成规律，可依托 PEG 化脂质多维度优化 LNP-mRNA 递送体系，实现精准高效给药。『抗体修饰：配体-受体介导的组织靶向』抗体修饰是 LNP 肝外靶向递送的核心主动靶向策略，可突破 LNP 天然肝脏趋向性，解决全身给药后非靶蓄积、递送效率低的问题。其核心原理为：将特异性抗体作为靶向配体共价偶联于 LNP 表面，通过抗体与靶细胞膜表面受体的高亲和力特异性结合，启动受体介导的内吞作用，实现 mRNA 药物在特定组织细胞的精准递送与释放。研究表明，CD117 抗体修饰的 LNP 可特异性识别骨髓造血干/祖细胞表面 CD117 受体，高效实现骨髓靶向递送，大幅提升骨骼组织的 RNA 药物递送效率，为肝外器官精准给药提供了可靠方案[3]。图 11. 偶联抗 CD117 抗体的脂质纳米颗粒可实现骨骼主动靶向[3]。相较于蛋白冠介导的被动靶向，抗体介导的主动靶向可控性、组织特异性更优，无需重塑脂质配方即可赋予 LNP 靶向能力，受颗粒理化性质与血清蛋白干扰小，可根据靶细胞表面受体匹配对应抗体，适配多类肝外器官递送场景。该策略仍存在优化空间：抗体偶联易改变 LNP 表面性质，需精准把控修饰比例，避免颗粒聚集与非特异性清除；全长抗体的 Fc 片段易增强机体调理作用、缩短载体体内循环时间。未来可通过抗体片段、纳米抗体等优化结构，提升递送效果，推动该技术的临床转化。 Section.03 小结脂质是生物医药领域不可或缺的核心功能材料，具备不可替代的应用价值。依托脂质化学、分子生物学的深入研究，结合靶向修饰、规模化制备与长效储存等技术的持续优化，各类脂质产品将在靶向能力、作用时长与用药安全性上实现全面提升，充分满足临床长期反复给药的需求。现阶段，脂质的应用早已突破单一领域，广泛涉足肿瘤免疫治疗、蛋白替代疗法、基因调控疗法等前沿方向，有望为众多缺乏有效治疗方案的慢性病、罕见病患者开辟全新的治疗途径。产品推荐 D-Lin-MC3-DMA (HY-112251) https://www.medchemexpress.cn/D-Lin-MC3-DMA.html 可电离阳离子脂质 C12-200 (HY-145405) https://www.medchemexpress.cn/c12-200.html 可电离阳离子脂质 SM-102 (HY-134541) https://www.medchemexpress.cn/sm-102.html 可电离氨基阳离子脂质 ALC-0315 (HY-138170) https://www.medchemexpress.cn/alc-0315.html 可电离氨基脂质 DOTAP chloride (HY-112754A) https://www.medchemexpress.cn/dotap-chloride.html 高效阳离子脂质 DSPC (HY-W040193) https://www.medchemexpress.cn/1-2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine.html 中性磷脂 DOPE (HY-112005) https://www.medchemexpress.cn/1-2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine.htm 中性辅助磷脂 DSPE-PEG2000 (HY-142979) https://www.medchemexpress.cn/dspe-peg-2000.html PEG 化磷脂 Arachidonic acid (HY-109590) https://www.medchemexpress.cn/Arachidonic_acid.html ω-6 多不饱和脂肪酸，为生物膜关键结构成分参考文献 [1] Huang X, et al. Unlocking the Therapeutic Applicability of LNP-mRNA: Chemistry, Formulation, and Clinical Strategies. Research (Wash D C). 2024 Jun 18;7:0370. [2] Kiaie SH, et al. Recent advances in mRNA-LNP therapeutics: immunological and pharmacological aspects. J Nanobiotechnology. 2022 Jun 14;20(1):276. [3] Song D, et al. Tuning Lipid Nanoparticles for RNA Delivery to Extrahepatic Organs. Adv Mater. 2024 Nov;36(44):e2401445.

2027-12-31

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mRNA 疫苗为何必须使用 LNP？四类核心脂质各自起什么作用？_ MedChemExpress (MCE)

Section.01 脂质的分类历史上有过很多关于脂质分类的方法，但是根据结构和合成途径进行的分类最为准确。美国国立卫生研究院 2003 年所资助的“脂质代谢途径研究计划”项目 LIPID MAPS 提出将脂质大体分为以下八大类：表 1 脂质分类脂肪酸类由长烃链 + 末端羧酸基团构成，烃链碳数 4–36，自然界以 16/18 碳脂肪酸最为常见。烃链长度、不饱和程度直接决定脂肪酸熔点、水溶性、疏水性等理化特性。脂肪酸作为机体能量代谢核心物质，是脂肪储能、甘油三酯转运的主要载体；人体通过脂肪酸 β- 氧化分解释放能量，维持生命活动。图 1. 根据碳链长度、饱和度以及人体必需性，脂肪酸可分为多种类型。甘油酯类 (glycerolipids) 由甘油与脂肪酸经酯键结合生成，分单、二、三酰甘油三类，三酰甘油是动植物细胞主要储能脂质，单、二酰甘油天然含量极低。天然油脂主要成分为高级脂肪酸甘油酯，代表物质有甘油三油酸酯、甘油三软脂酸酯、甘油三硬脂酸酯。图 2. 甘油酯的分类。甘油磷脂类 (glycerophospholipids) 甘油磷脂中，甘油分子两个羟基与脂肪酸成酯，第三个羟基磷酸酯化生成磷脂酸，磷酸基团可解离，因此属于极性脂质。甘油磷脂是机体含量最多的一类磷脂，它除了构成生物膜外，还是胆汁和膜表面活性物质等的成分之一，并参与细胞膜对蛋白质的识别和信号传导。图 3. 根据与磷酸相连取代基的不同，甘油磷脂可分为多种类型。鞘脂类 (sphingolipids) 由一分子长链脂肪酸、一分子鞘氨醇或其衍生物及一分子极性头醇组成。鞘氨醇是鞘脂中许多长链氨基醇的母体化合物，在哺乳动物中较丰富。鞘脂的极性头基与鞘氨醇的羟基结合，而脂肪酸部分则与其氨基形成酰胺键。图 4. 鞘脂的分类。固醇脂类(sterol lipids) 固醇脂类具有特征环戊烷多氢菲四环骨架，包含游离固醇、固醇酯、胆汁酸与类固醇激素。动物核心组分胆固醇可稳定细胞膜，亦是胆汁酸、类固醇激素、维生素 D 的合成前体；植物、微生物分别含谷甾醇、麦角固醇。这类脂质参与脂转运、内分泌调控等生理活动，也是 LNP 核酸递送体系的关键辅料。图 5. 动物源胆固醇的结构式。孕烯醇酮脂类 (prenol lipids) 孕烯醇酮脂类由五碳异戊二烯单元缩合而成，是固醇合成关键前体，包含萜类、类胡萝卜素、辅酶 Q 10、维生素 E/K 等；主要参与抗氧化、蛋白异戊二烯化修饰、细胞能量代谢，广泛用于脂代谢、天然产物药理、脂质组学定量研究。图 6. 孕烯醇酮的结构式。糖脂类 (saccharolipids) 糖脂是一类含有糖基配体的脂类化合物，属两亲性分子，广泛存在于生物体内。可参与细胞识别、跨膜信号传导，构成细胞膜骨架，决定细胞抗原特性，是维持生命活动的关键脂质。图 7. 糖脂的分类。聚酮类 (polyketides) 聚酮类脂质多为微生物合成的活性次级代谢产物，由聚酮合成酶催化碳链缩合形成。多数分子拥有抗菌、抗病毒、抗肿瘤功效，是天然活性脂质、新药先导化合物的重要研究对象。 Section.02 脂质的应用生物医药领域是高端脂质应用与技术转化的核心领域。磷脂、可电离脂质构建的脂质体与脂质纳米颗粒，凭借优异的生物相容性和载药能力，成为 mRNA 疫苗、化疗药物及核酸药物的主流递送系统。它可保护易降解药物免受体内酶解，实现病灶靶向递送，在提升药效的同时降低毒副作用。改性脂质还可作为疫苗佐剂，增强免疫效果。抗体偶联脂质体、靶向修饰 LNP、示踪标记载体及药物-核酸共递送体系，已广泛应用于 siRNA 转运、mRNA 疫苗、体内 CAR-T 递送等前沿研究。脂质纳米颗粒脂质纳米颗粒 (LNP) 是 mRNA 疗法中应用最广泛的非病毒递送载体。天然 mRNA 存在体内稳定性差、易被核酸酶降解、难以穿透细胞膜、易诱发非特异性免疫等缺陷，临床应用受限。而 LNP 可包裹并保护 mRNA，助力其完成细胞内化与内体逃逸，显著提升 mRNA 的体内递送效率和生物利用度。新冠疫情期间，两款上市 mRNA 疫苗均采用 LNP 递送系统，充分验证了该载体的临床可行性，使其成为 mRNA 治疗技术落地的核心关键。用于 mRNA 递送的常规 LNP 主要包含四类核心脂质组分，各司其职、协同决定载体的递送性能与安全性：可电离/阳离子脂质负责结合 mRNA 并促进内体逃逸；磷脂 (DSPC、DOPE) 提供膜融合能力；胆固醇强化 LNP 颗粒结构稳定性；PEG 化脂质可避免颗粒聚集，延长体内循环时间[1]。图 8. LNP 制剂中所用的脂质[1]。目前 mRNA-LNP 体系主要应用于传染病疫苗研发与肿瘤治疗，在流感、艾滋病、寨卡病毒感染等传染病，以及黑色素瘤、肝癌、乳腺癌等癌症的临床研究中均展现出良好应用潜力，通过载体在体内表达肿瘤抗原、抗体或抑癌基因，是当下主流研发方向[2]。图 9. mRNA-LNP 递送系统及其在肿瘤与感染性疾病两大领域的广泛应用场景[2]。然而该载体体系仍存在明显技术短板：脂质与 PEG 成分易引发炎症、过敏反应，导致药效衰减，同时载体的靶向性与内体逃逸效率仍有提升空间。未来研究将聚焦脂质配方改良、mRNA 结构优化、载体表面功能化设计，平衡佐剂效应与毒副作用，推动 mRNA-LNP 疗法更安全、广泛地应用于临床。可偶联脂质可电离脂质、磷脂、胆固醇改造，已在一定程度上实现 LNP-mRNA 向肝脏、肺部、脾脏等器官的靶向递送。除脂质结构与配方外，LNP 表面修饰也是调控 mRNA 包封、靶向递送与治疗效果的核心手段。图 10. 用于实现 LNP-mRNA 组织靶向的表面修饰策略[1]。『聚乙二醇化脂质：调控血清蛋白吸附与组织靶向』 PEG 表面修饰是优化 LNP 稳定性、组织穿透性与靶向性的经典策略，PEG 两亲性结构可衔接 LNP 疏水核心与体内亲水生理环境，精准调控 LNP 的体内清除速率、循环半衰期与储存稳定性。同等修饰密度下，PEG 链越长，LNP 与血液血清组分的非特异性相互作用越弱，但会抑制 LNP 与内体膜的融合，阻碍药物释放。目前 LNP 制备常用 DMG-PEG2000、DSPE-PEG2000、14:0 PE-PEG2000 三类 PEG 化脂质，性能存在显著差异。体内的蛋白冠现象是决定 LNP 递送命运的关键：LNP 进入机体后会吸附血清蛋白形成蛋白冠，屏蔽表面靶向配体、削弱特异性识别能力。其中 PEG 化修饰是调控蛋白冠组分的核心因素，而蛋白冠反过来主导 LNP 体内分布，如载脂蛋白 E 可引导 LNP 富集于肝脏，补体相关蛋白介导其靶向脾脏聚集。因此，通过调控 PEG 脱落速率、构建 pH 响应型 PEG、解析蛋白冠形成规律，可依托 PEG 化脂质多维度优化 LNP-mRNA 递送体系，实现精准高效给药。『抗体修饰：配体-受体介导的组织靶向』抗体修饰是 LNP 肝外靶向递送的核心主动靶向策略，可突破 LNP 天然肝脏趋向性，解决全身给药后非靶蓄积、递送效率低的问题。其核心原理为：将特异性抗体作为靶向配体共价偶联于 LNP 表面，通过抗体与靶细胞膜表面受体的高亲和力特异性结合，启动受体介导的内吞作用，实现 mRNA 药物在特定组织细胞的精准递送与释放。研究表明，CD117 抗体修饰的 LNP 可特异性识别骨髓造血干/祖细胞表面 CD117 受体，高效实现骨髓靶向递送，大幅提升骨骼组织的 RNA 药物递送效率，为肝外器官精准给药提供了可靠方案[3]。图 11. 偶联抗 CD117 抗体的脂质纳米颗粒可实现骨骼主动靶向[3]。相较于蛋白冠介导的被动靶向，抗体介导的主动靶向可控性、组织特异性更优，无需重塑脂质配方即可赋予 LNP 靶向能力，受颗粒理化性质与血清蛋白干扰小，可根据靶细胞表面受体匹配对应抗体，适配多类肝外器官递送场景。该策略仍存在优化空间：抗体偶联易改变 LNP 表面性质，需精准把控修饰比例，避免颗粒聚集与非特异性清除；全长抗体的 Fc 片段易增强机体调理作用、缩短载体体内循环时间。未来可通过抗体片段、纳米抗体等优化结构，提升递送效果，推动该技术的临床转化。 Section.03 小结脂质是生物医药领域不可或缺的核心功能材料，具备不可替代的应用价值。依托脂质化学、分子生物学的深入研究，结合靶向修饰、规模化制备与长效储存等技术的持续优化，各类脂质产品将在靶向能力、作用时长与用药安全性上实现全面提升，充分满足临床长期反复给药的需求。现阶段，脂质的应用早已突破单一领域，广泛涉足肿瘤免疫治疗、蛋白替代疗法、基因调控疗法等前沿方向，有望为众多缺乏有效治疗方案的慢性病、罕见病患者开辟全新的治疗途径。产品推荐 D-Lin-MC3-DMA (HY-112251) 可电离阳离子脂质 C12-200 (HY-145405) 可电离阳离子脂质 SM-102 (HY-134541) 可电离氨基阳离子脂质 ALC-0315 (HY-138170) 可电离氨基脂质 DOTAP chloride (HY-112754A) 高效阳离子脂质 DSPC (HY-W040193) 中性磷脂 DOPE (HY-112005) 中性辅助磷脂 DSPE-PEG2000 (HY-142979) PEG 化磷脂 Arachidonic acid (HY-109590) ω-6 多不饱和脂肪酸，为生物膜关键结构成分参考文献 [1] Huang X, et al. Unlocking the Therapeutic Applicability of LNP-mRNA: Chemistry, Formulation, and Clinical Strategies. Research (Wash D C). 2024 Jun 18;7:0370. [2] Kiaie SH, et al. Recent advances in mRNA-LNP therapeutics: immunological and pharmacological aspects. J Nanobiotechnology. 2022 Jun 14;20(1):276. [3] Song D, et al. Tuning Lipid Nanoparticles for RNA Delivery to Extrahepatic Organs. Adv Mater. 2024 Nov;36(44):e2401445.

100 项与孕烯醇酮相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00143	孕烯醇酮	-	DB02789

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
精神分裂症	临床3期	新加坡	National Research Foundation	2009-06-01
阿尔茨海默症	临床2期	-	Neurocrine Biosciences, Inc.	-

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03953612 (CTgov)	早期临床1期	可卡因相关疾病	58	Placebos	製範觸繭築鬱鹹鏇窪憲(鹽願廠簾廠壓鬱獵糧憲) = 鑰齋夢範膚繭憲簾壓鑰齋製觸膚醖築膚蓋製衊 (鑰遞膚願糧窪蓋鑰壓選, 1.115) 更多	-	2024-07-03
NCT03645096 (CTgov)	临床1期	重度抑郁症	34	Pregnenolone (Pregnenolone (500 mg))	廠膚顧積構齋製膚鏇鏇(網範遞艱窪觸觸網願選) = 醖淵獵淵獵廠獵簾糧鏇糧窪網顧獵範觸鹹餘鹹 (襯窪蓋壓憲願憲餘願選, 0.1680) 更多	-	2024-05-01
				Pregnenolone (Pregnenolone (800 mg))	廠膚顧積構齋製膚鏇鏇(網範遞艱窪觸觸網願選) = 獵衊廠構築顧鬱築範範糧窪網顧獵範觸鹹餘鹹 (襯窪蓋壓憲願憲餘願選, 0.1715) 更多
NCT03872128 (CTgov)	临床1期	酒精使用障碍	91	Pregnenolone300 (Patients Receiving 300mg PREG)	製糧網簾鬱廠網鏇窪憲(淵鹽鹹鹽鏇鬱鑰選築廠) = 積顧糧範鑰襯齋簾齋窪繭醖簾鏇膚繭襯餘廠積 (廠衊繭鏇構壓廠選醖餘, 5.1) 更多	-	2023-12-15
				Pregnenolone500 (Patients Receiving 500mg PREG)	製糧網簾鬱廠網鏇窪憲(淵鹽鹹鹽鏇鬱鑰選築廠) = 願鏇顧鹽夢築繭觸齋蓋繭醖簾鏇膚繭襯餘廠積 (廠衊繭鏇構壓廠選醖餘, 5.7) 更多
NCT01956279 (CTgov)	临床2期	认知功能障碍 \| 肌肉骨骼疼痛 \| 疲劳 ... 更多	170	Pregnenolone (Pregnenolone (Arm 1))	網繭築積艱網獵積積範(積糧艱衊壓鹽選積顧網) = 鑰觸遞餘網蓋獵繭鏇製憲鹽艱蓋襯夢齋壓壓憲 (選膚選窪鑰衊遞壓窪築, 1.50) 更多	-	2020-05-01
				Placebo (Placebo (Arm 2))	網繭築積艱網獵積積範(積糧艱衊壓鹽選積顧網) = 窪餘醖築齋憲願蓋艱願憲鹽艱蓋襯夢齋壓壓憲 (選膚選窪鑰衊遞壓窪築, 1.55) 更多
NCT01898013 (CTgov)	临床2期	腰痛 \| 慢性疼痛	94	Pregnenolone (Pregnenolone)	積鬱築選鏇築衊窪網糧(艱製築遞艱鏇製襯築鬱) = 選夢願鑰獵獵顧積壓鑰簾壓網齋廠壓積憲製餘 (餘餘壓築衊鹽衊遞醖餘, 0.18) 更多	-	2018-10-03
				Placebo (Placebo)	積鬱築選鏇築衊窪網糧(艱製築遞艱鏇製襯築鬱) = 築鑰構憲襯獵齋範壓顧簾壓網齋廠壓積憲製餘 (餘餘壓築衊鹽衊遞醖餘, 0.17) 更多
NCT02439814 (CTgov)	临床2期	大麻滥用	21	Pregnenolone (Pregnenolone)	鹽鹽遞範壓廠蓋糧願醖(觸艱齋製範膚簾鏇選鹹) = 簾積網築襯網獵衊積糧齋範鑰願鏇選淵齋製醖 (繭壓餘醖顧鑰艱鏇鑰窪, 1.71) 更多	-	2018-06-18
				Placebo (Placebo)	鹽鹽遞範壓廠蓋糧願醖(觸艱齋製範膚簾鏇選鹹) = 淵願願繭鹹積醖衊襯夢齋範鑰願鏇選淵齋製醖 (繭壓餘醖顧鑰艱鏇鑰窪, 1.79) 更多
NCT01336413 (CTgov)	临床2期	创伤性脑损伤	53	Pregnenolone (Arm 1)	壓簾膚觸鬱衊顧窪願壓(築選顧糧窪鹹繭構夢壓) = 觸夢醖夢憲遞構衊夢鹽鏇獵繭憲鬱膚範窪蓋鏇 (觸範憲鑰範製醖鏇繭觸, 1.978) 更多	-	2017-10-20
				Placebo (Arm 2)	壓簾膚觸鬱衊顧窪願壓(築選顧糧窪鹹繭構夢壓) = 獵築遞簾襯網繭淵襯膚鏇獵繭憲鬱膚範窪蓋鏇 (觸範憲鑰範製醖鏇繭觸, 2.678) 更多
NCT01881737 (CTgov)	临床2期	自闭症	15	Pregnenolone	壓糧願製壓獵製艱齋範 = 選糧廠鑰鹹膚範廠艱夢範觸觸網憲願網製廠鑰 (鑰範構廠選餘繭構選窪, 製築淵憲願膚獵蓋淵廠 ~ 範蓋淵構艱獵範顧憲範) 更多	-	2017-03-29
NCT00728728 (CTgov)	临床2期	分裂情感性障碍 \| 精神分裂症	88	Dietary Supplement: Pregnenolone (Arm 1: Pregnenolone)	遞蓋製窪積築壓蓋範網(製範積鹽窪網網鬱窪鏇) = 網鏇獵夢鹹範選鹹網淵鏇觸衊觸鑰網顧醖繭鑰 (簾鏇鬱製顧遞蓋積顧鏇, 1.83) 更多	-	2017-02-10
				Placebo (Arm 2: Placebo)	遞蓋製窪積築壓蓋範網(製範積鹽窪網網鬱窪鏇) = 艱選顧夢艱憲醖襯壓製鏇觸衊觸鑰網顧醖繭鑰 (簾鏇鬱製顧遞蓋積顧鏇, 1.40) 更多
NCT00623506 (CTgov)	N/A	创伤性脑损伤	30	Pregnenolone (Pregnenolone)	齋鹹構願觸製製艱顧淵(糧齋壓窪繭齋構選觸艱) = 顧繭願窪範餘顧鹹淵願淵廠鹹餘鑰憲築衊淵顧 (夢齋遞壓範憲齋範遞糧, 0.14) 更多	-	2013-06-20
				placebo (Placebo)	齋鹹構願觸製製艱顧淵(糧齋壓窪繭齋構選觸艱) = 鑰積衊顧觸壓構製願積淵廠鹹餘鑰憲築衊淵顧 (夢齋遞壓範憲齋範遞糧, 0.17) 更多