Alectinib Hydrochloride

王炜东1, 林勇斌1, 田辉2, 李高峰3, 许顺4, 廖永德5, 马海涛6, 刘俊峰7, 顾春东8, 闫小龙9, 王述民10, 孙大强11, 刘建阳12, 薛涛13, 马少华14, 李志刚15, 袁双虎16, 林根17, 蔡玲1, 周建平18, 钟文昭19, 梁乃新20, 韩毅21, 王俊丰22, 张卫东23, 王鑫24, 陈莲娟1, 刘伦旭25 , 支修益26 , 张兰军1 , 中国医药教育协会肺癌医学教育工作委员会 1. 中山大学 肿瘤防治中心（广州  510060） 2. 山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院） 胸外科（济南  250011） 3. 云南省肿瘤医院 胸外科（昆明  650000） 4. 中国医科大学第一附属医院 胸外科（沈阳  110000） 5. 华中科技大学同济医学院附属协和医院 胸外科（武汉  430022） 6. 苏州大学附属第四医院 胸外科（苏州  215000） 7. 河北医科大学第四医院 胸外科（石家庄  050000） 8. 大连医科大学附属第一医院 胸外科（辽宁大连  116011） 9. 空军军医大学唐都医院 胸外科（西安  710038） 10. 中国人民解放军北部战区总医院 胸心外科（沈阳  110016） 11. 天津市胸科医院 胸外科（天津  300051） 12. 吉林省肿瘤医院 胸外科（长春  130103） 13. 东南大学附属中大医院 胸外科（南京  210009） 14. 北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤外科（北京  100142） 15. 上海市胸科医院 胸外科（上海  200030） 16. 安徽省肿瘤医院 放疗科（合肥  230088） 17. 首都医科大学附属北京胸科医院 胸外科（北京  101149） 18. 东莞市人民医院 胸外科（广东东莞  523059） 19. 广东省人民医院 肺外科（广州  510080） 20. 中国医学科学院北京协和医院 胸外科（北京  100730） 21. 首都医科大学附属北京胸科医院 胸外科（北京  101149） 22. 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 胸外科（哈尔滨  150081） 23. 天津市第一中心医院 胸外科（天津  300192） 24. 中国医学科学院肿瘤医院 药物临床试验研究中心（北京  100031） 25. 四川大学华西医院 胸外科（成都  610041） 26. 首都医科大学宣武医院 胸外科（北京  100053） 通讯作者: 张兰军，Email：zhanglj@sysucc.org.cn, 支修益，Email：xiuyizhi2015@163.com, 刘伦旭，Email：lunxu_liu@aliyun.com 关键词： 驱动基因阳性非小细胞肺癌；分子检测；围术期治疗；靶向治疗；指南 引用本文：王炜东 , 林勇斌  , 田辉，等. 驱动基因阳性非小细胞肺癌围术期诊疗指南（2026版）.中国胸心血管外科临床杂志，2026， 33（9）：1337-1353. 正  文 肺癌发病率与死亡率在中国恶性肿瘤中均居首位，是引发恶性肿瘤相关性死亡的首要因素。2024年我国肺癌新发约117.59万例，死亡约74.33万例，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）在肺癌病例中占比达85%。手术切除是早中期NSCLC主要治疗手段，但术后复发转移风险高：Ⅱ～Ⅲ期患者52%～75%于术后5年内复发或转移；ⅠA期高危患者（占13.3%）复发/死亡风险高达42%。ⅠB期患者根治术后2年内复发/转移率约38%，5年内复发率23%～40%，5年生存率仅60%～80%。2015年前，术后辅助化疗为标准方案，但获益有限（5年总生存率绝对提升5.4%），且因不良反应（adverse event, AE）显著，真实世界仅约50%患者完成治疗，远未能满足临床需求。 我国及东亚NSCLC人群与西方高加索人群的分子特征谱存在显著差异，主要体现在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变频率、亚裔人群EGFR基因突变发生率约40%～60%，远高于西方的10%～15%。间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因融合突变在东西方人群无显著性差异，约占NSCLC 3%～7%，但在年轻、不吸烟人群中发生率高，靶向疗效好，被称为“钻石突变”。基于EGFR/ALK基因在早期人群的探索与证据，本文聚焦EGFR基因突变、ALK基因阳性及其他驱动基因阳性的早期NSCLC患者，围绕围术期驱动基因的诊断、靶向治疗现状及争议提出专家建议。  1  指南制定方法 本指南由中国医药教育协会肺癌医学教育工作委员会发起，纳入截至 2025年11月前已发表的关于NSCLC辅助靶向治疗领域Ⅰ～Ⅲ期临床研究、Meta分析、病例报告等临床研究。制定方法见驱动基因阳性非小细胞肺癌围术期诊疗指南（2026版）计划书》[9]。本指南针对驱动基因阳性NSCLC围术期诊疗，由74位多学科专家（胸外、肿瘤、呼吸等）基于循证证据凝练形成推荐意见。每项推荐意见的证据级别由评估、制定与评价（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations, GRADE）标准[10-11]界定，推荐等级基于改良德尔菲（Delphi）法[12]，由各专家结合临床实践积累经验投票达成共识确定。证据级别分为A、B、C、D 4个等级，推荐等级按“完全同意”票数比分为强、中、弱推荐及不推荐[9]。本指南系统梳理了驱动基因阳性NSCLC患者围术期诊疗的核心推荐意见36条。 表1　 驱动基因阳性非小细胞肺癌围术期诊疗指南推荐意见汇总 临床问题1： NSCLC靶向治疗需要检测哪些相关基因？ 推荐意见1： NSCLC靶向治疗相关基因检测中推荐检测EGFR基因、ALK基因、KRAS基因、ROS1、METex14跳跃突变、BRAF、RET和NTRK基因等（证据等级：A；推荐强度：强推荐）。 临床问题2： 哪些NSCLC患者需要进行分子病理检测？ 推荐意见2： 推荐以下患者进行分子病理检测：非鳞癌的NSCLC患者、不吸烟的晚期鳞癌活检患者、Ⅱ～Ⅲ期拟进行术前新辅助靶向治疗的肺腺癌患者行EGFR基因和ALK基因检测、ⅠB～Ⅲ期非鳞状NSCLC术后患者行EGFR基因检测和ALK基因检测（证据等级：A；推荐强度：强推荐）。 临床问题3： EGFR和ALK基因突变可以使用哪些检测方法？ 推荐意见3： EGFR基因突变推荐的检测方法包括NGS及RT-PCR，ALK基因变异推荐的检测方法有FISH、RT-PCR、IHC和NGS（证据等级：A；推荐强度：强推荐）。 临床问题4： 驱动基因阳性的NSCLC患者新辅助治疗的评价标准是什么？ 推荐意见4： 建议将MPR或pCR作为新辅助靶向治疗的主要疗效评估指标，辅以R0切除率、ORR和EFS作为关键指标的组合策略。同时，有必要将ctDNA动态监测纳入评估体系。在临床实践中，应综合参考临床、病理和分子层面的信息，为患者提供全方位的疗效评估（证据等级：B；推荐强度：强推荐）。 临床问题5： 如何选择EGFR基因突变NSCLC新辅助治疗方案？ 推荐意见5： 对于可切除的Ⅱ～ⅢB期（AJCC 8th）EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的新辅助治疗，鉴于目前靶向治疗的疗效获益有限，建议对于特定情况患者，在多学科团队讨论后，结合患者综合获益进行治疗决策（证据等级：B；推荐强度：强推荐）。 临床问题6： 如何选择ALK基因阳性NSCLC新辅助治疗方案？ 推荐意见6： Ⅱ～Ⅲ期ALK融合基因阳性NSCLC患者，可考虑ALK-TKIs新辅助治疗，以达到缩小切除范围和根治的目的，药物选择方面优先考虑二代ALK-TKIs（恩沙替尼、阿来替尼、布格替尼、伊鲁阿克、色瑞替尼）或三代ALK-TKIs洛拉替尼（证据等级：C；推荐强度：强推荐）。 临床问题7： 如何确定ALK基因阳性NSCLC新辅助治疗的时长和治疗时机？ 推荐意见7： 建议新辅助ALK-TKIs疗程8～12周，可结合药物与患者病情个体化调整。建议在新辅助治疗结束后尽快安排手术，手术时机一般建议在数天至7周内实施，具体依药物半衰期、恢复情况及手术个体化决定（证据等级：B；推荐强度：强推荐）。 临床问题8： 罕见突变如_ROS1_重排、_BRAF V600E_突变、NTRK融合、RET融合和_MET_异常等如何进行新辅助治疗？ 推荐意见8： 罕见突变（_ROS1_重排、_BRAF V600E_突变、NTRK基因融合、RET融合和_MET_异常等）临床数据有限，建议术前新辅助谨慎评估，常规不建议术前新辅助治疗（证据等级：C；推荐强度：强推荐）。 临床问题9： 如何确定驱动基因阳性的NSCLC患者术后辅助治疗启动时机？ 推荐意见9： 对于EGFR基因突变和ALK基因阳性拟行术后辅助治疗的NSCLC患者，如果术后不接受辅助化疗，建议在术后4～10周开始靶向治疗；对于需要接受术后辅助化疗的患者，建议在辅助化疗恢复后尽快接受靶向治疗，且尽量在术后26周内开始靶向治疗（证据等级：A；推荐强度：强推荐）。 临床问题10： ⅠA期NSCLC患者是否需要进行术后辅助治疗？有哪些可选择的治疗方案？ 推荐意见10： 对于ⅠA期EGFR基因突变NSCLC患者，根治性切除术后，不常规推荐辅助治疗，但以下特定情况可考虑进行辅助治疗：肿瘤低分化（腺癌含≥20%的高级别成分，如实性、微乳头、筛状或复杂腺体）、脉管侵犯、脉管癌栓、神经侵犯、气道播散等，具备以上任一特定情况即判为高危复发风险。另外，术后监测发现ctDNA/MRD阳性的患者，也建议进行积极的术后辅助治疗。阿美替尼、埃克替尼等可作为辅助治疗用药选择。现阶段不建议将MRD结果作为常规调整辅助治疗强度的单独依据，需结合病理、分期、ctDNA/MRD动态变化趋势等综合判断（证据等级：B；推荐强度：强推荐）。 临床问题11： ⅠB期EGFR基因突变NSCLC患者可选择哪些辅助治疗方案？需要治疗多长时间？ 推荐意见11： ⅠB期EGFR基因突变NSCLC患者行根治性切除术后，推荐辅助靶向治疗，或辅助化疗后序贯靶向治疗；靶向药物可选择一代EGFR-TKIs埃克替尼或三代奥希替尼，疗程建议持续治疗3年（证据等级：A；推荐强度：强推荐）。 临床问题12： ⅡA～ⅢB期EGFR基因突变NSCLC患者可选择哪些辅助治疗方案？需要治疗多长时间？ 推荐意见12： ⅡA～ⅢB期EGFR基因突变NSCLC患者根治性切除术后，推荐辅助靶向治疗，或辅助化疗后序贯靶向治疗；靶向药物可选择一代EGFR-TKIs埃克替尼或者三代奥希替尼、阿美替尼，疗程建议持续治疗3年（证据等级：A；推荐强度：强推荐）。 临床问题13： 术后辅助靶向治疗的不同模式适用于哪些人群？ 推荐意见13： 术后辅助治疗的模式，EGFR-TKIs单药/化疗序贯EGFR-TKIs都可以使患者获益，对于高复发风险且基础状态良好、能耐受化疗的患者可优先考虑化疗序贯EGFR-TKIs。综合化疗的不良反应及埃克替尼安全性好的特点，化疗序贯靶向治疗模式中埃克替尼具有一定的优势（证据等级：A；推荐强度：中等推荐）。 临床问题14： 如何确定ALK基因阳性NSCLC术后辅助治疗的方案与治疗时间？ 推荐意见14： 对于根治性手术且术后检测为ALK基因融合ⅠB～ⅢB期NSCLC患者，推荐术后接受恩沙替尼或阿来替尼（ⅠB期T≥4 cm）辅助靶向治疗。疗程建议持续治疗2年（证据等级：A；推荐强度：强推荐）。 临床问题15： 罕见驱动基因突变如_ROS1_重排、_BRAF V600E_突变、NTRK基因融合、RET融合和_MET_异常等是否需要辅助治疗？ 推荐意见15： 综合既往个案文献报道，对于高龄、化疗不耐受/拒绝化疗或伴有化疗禁忌证的患者，建议在充分评估患者身体状况和意愿后探索性辅助相应靶向药物治疗。同时，期待开展高质量的前瞻性多中心临床试验，深度探究罕见驱动基因突变如_ROS1_融合、_BRAF V600E_突变、NTRK基因融合、RET融合和_MET_异常等可切除NSCLC患者的辅助靶向药物治疗的安全性以及有效性（证据等级：C；推荐强度：强推荐）。 临床问题16： 对于驱动基因阳性NSCLC患者，如何选择围术期单纯术后靶向治疗模式？ 推荐意见16： 对于EGFR基因突变和ALK基因阳性早期行根治性手术切除的患者，术后辅助治疗尤其是术后靶向治疗已成为标准治疗方案，推荐术后ⅠB～ⅢB期患者接受术后辅助靶向治疗（证据等级：A；推荐强度：强推荐）。 临床问题17： 对于驱动基因阳性NSCLC患者可选择哪些围术期综合靶向治疗模式？ 推荐意见17： 对于EGFR基因敏感突变早期NSCLC患者目前靶向治疗效果获益有限，暂不建议进行围术期治疗模式，可在特定场景下探索应用。对于ALK基因阳性早期NSCLC患者，可考虑进行围术期治疗模式（证据等级：C；推荐强度：中等推荐）。 临床问题18： 驱动基因阳性NSCLC患者围术期综合治疗中术后辅助适应性治疗适用于哪些人群？ 推荐意见18： 对于EGFR基因敏感突变和ALK基因阳性早期NSCLC患者常规不建议适应性术后辅助治疗模式，但可在临床研究中探讨（证据等级：D；推荐强度：中等推荐）。 临床问题19： 如何确定生物样本动态监测的时机与频率？ 推荐意见19： MRD/ctDNA可作为EGFR基因突变阳性和ALK基因阳性早期NSCLC患者术后复发风险分层和动态监测工具，建议优先在临床研究或具备完善质量控制体系的中心开展。术后首次检测更适合作为术后基线，建议在术后2～4周内、或不晚于1个月完成；后续每3～6个月复测可作为高危患者或研究方案中的监测策略（证据等级：B；推荐强度：强推荐）。 临床问题20： 关于驱动基因阳性NSCLC患者术后随访的频率间隔多久合适？ 推荐意见20： 对于驱动基因阳性经根治性切除的ⅠA期患者，建议常规随访频率为术后前3年每6个月1次，自第4年起调整为每1年随访1次；对于驱动基因阳性经根治性切除的ⅠB～ⅢA期、ⅢB期，且术后靶向药物治疗的患者，建议随访频率为：（1）服药前2～3年（EGFR：前2～3年；ALK：前2年），每6个月随访1次；（2）停药后第1～2年，每3个月随访1次；（3）停药后第3～4年，每6个月随访1次；（4）停药后第5年开始，每年随访1次。另外可结合患者的具体病情，调整和制定个性化的术后随访方案（证据等级：A；推荐强度：强推荐）。 表 2　不同类型肺癌患者术后随访建议  2  分子病理检测 分子分型是NSCLC靶向治疗的重要前提，标准化检测能提升获益。亚洲人群NSCLC常见突变基因占比为：EGFR基因［含第19号外显子缺失突变（deletion in exon 19, 19del）、21号外显子L858R突变、20外显子插入突变（exon 20 insertions, 20ins）等］突变51.4%、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS）基因突变11.2%、ALK基因重排3.8%、间质-上皮细胞转化因子14号外显子（mesenchymal-epithelial transition factor exon 14, METex14）突变3%、ROS原癌基因1（ROS proto-oncogene 1, ROS1）重排2.6%、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）20ins 2.3%、20ins 2.9%、B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶V600E（B-Raf proto-oncogene serine/threonine kinase, BRAF V6000E）突变2.1%、RET原癌基因（RET proto-oncogene, RET）重排1.7%、神经营养性酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK）基因重排0.23%。 推荐意见2见表1。晚期NSCLC常伴EGFR基因突变、棘皮动物微管相关蛋白样4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4）-ALK基因融合。不吸烟的晚期鳞癌患者发生EGFR/ALK基因突变比例高于吸烟的鳞癌患者，且伴随基因突变的晚期鳞癌活检患者从靶向治疗中获益。对于拟行术前新辅助治疗降期的、部分可切除的NSCLC患者，临床研究多集中于EGFR/ALK抑制剂，疾病分期多为Ⅱ～Ⅲ期，因此对于拟行新辅助治疗的Ⅱ～Ⅲ期可切除NSCLC，基因检测，尤其是EGFR基因和ALK基因，成为重要诊断内容。对于术后NSCLC患者，尽管接受手术仍有复发风险，ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期、ⅢA期和ⅢB期患者的5年总生存（overall survival, OS）率分别为68%、60%、53%和36%和26%，对于ⅠB～Ⅲ期驱动基因阳性NSCLC患者术后辅助治疗可有效改善预后。因此，推荐拟行术后辅助治疗的非鳞状NSCLC患者进行EGFR基因和ALK基因检测。 推荐意见3见表1。EGFR基因突变以19del、L858R为主要类型，涵盖G719X、20ins、T790M/S768I、以及L861Q等。临床常用的检测方法有：逆转录聚合酶链反应（reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR）和二代测序（next-generation sequencing, NGS）等。 ALK基因突变主要以基因重排、基因融合及点突变为主的获得性耐药突变。EML4-ALK基因是最典型的融合类型，另有TFG、KLC1、KIF5B等多种罕见融合伴侣。常用检测方法包括荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）、免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）、RT-PCR、和NGS。FISH为DNA水平检测ALK基因重排的“金标准”，但费用高；RT-PCR为mRNA水平检测ALK基因融合，灵敏度与特异性均较好，但仅覆盖已知融合，易致结果假阴性。IHC检测ALK融合蛋白表达，二元结果判读仅适用于肺腺癌；NGS检测DNA或mRNA水平序列，通量高、速度快、检测范围广，经济性好、广覆盖、灵敏度高，可检测1%～5%低频循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA），有利于早期诊断和疗效监测；但分析复杂，结果解读困难，标准化和质量控制存在挑战。  ３  驱动基因阳性NSCLC患者的新辅助靶向治疗 3.1  新辅助治疗的评价标准 推荐意见4见表1。OS是肿瘤临床试验金标准终点，但在早期NSCLC新辅助治疗中，因需10年以上随访及高昂成本，亟需替代终点加速研究。病理学疗效评估通过分析术后标本组织学改变衡量肿瘤退缩，核心评价指标为病理学缓解（major pathological response, MPR，残余存活肿瘤细胞≤10%）和完全病理学缓解（pathological complete response, pCR，残余存活肿瘤细胞为0%）。该体系已获得国际肺癌研究协会推荐并推动流程标准化，现已成为被广泛接受的核心主要终点，如奥希替尼Ⅲ期NeoADAURA研究即以MPR为主要终点。次要终点包括完全切除（complete resection with no residual tumor, R0切除）率、无事件生存期（event-free survival, EFS）和客观缓解率（objective response rate, ORR）等。R0切除是提高根治术成功率的关键，被众多新辅助靶向临床试验列为次要终点；ORR作为影像学标准指标，尽管靶向治疗可能引起非典型反应（如空洞化/磨玻璃影），导致RECIST1.1标准低估真实疗效，目前仍缺乏无创、可重复的重要评价手段；EFS系指自随机化至首次预设临床事件（如疾病进展/复发/死亡，以先发生者为准）出现的时间间隔，综合反映新辅助治疗早期整体获益。早于OS且不受后续治疗干扰。在新辅助免疫治疗领域，EFS已被CheckMate-816、NEOTORCH等多项注册试验采纳为主要终点，并获得FDA和NMPA的认可。然而，靶向治疗后病理改变异于化疗或免疫治疗，故建议由经验丰富的胸部病理医师执行评估。 临床上正在积极探索新研究终点。ctDNA动态分析及微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）监测是当前最具潜力的研究方向之一。通过全程追踪治疗前分型、治疗中动态及术后MRD，ctDNA可无创、更早预测病理缓解，其清除状态与长期生存显著相关。术后ctDNA-MRD被视为目前最精准的复发分层工具，能有效区分潜在治愈与高危人群，为个体化辅助治疗提供依据。Ⅱ期NORA研究显示，25例接受奥希替尼围术期治疗的受试者中，20例检测ctDNA，6例（30%）基线阳性，在接受1个周期奥希替尼新辅助治疗后实现清除。术后中期分析，19例无复发受试者中，18例（95%）ctDNA阴性，提示ctDNA结果与疾病状态高度一致。未来，ctDNA有望成为临床试验中评估疗效及指导辅助治疗决策的替代终点。 3.2 EGFR基因突变患者的新辅助治疗 3.2.1 EGFR-TKIs单药新辅助治疗 推荐意见5见表1。一代至三代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）在新辅助治疗领域的其他探索研究基于早期临床试验数据，多是Ⅱ期单臂研究。相较化疗，一代和三代EGFR-TKIs靶向单药疗效均有一定提升。EMERGING-CTONG1103比较了厄洛替尼与吉西他滨联合顺铂化疗用于ⅢA～N2期EGFR基因突变NSCLC的新辅助疗效。厄洛替尼组的ORR（54.1% vs. 34.3%）和中位无进展生存期（21.5 m vs. 11.4 m）均显著高于化疗组。厄洛替尼组MPR为9.7%，化疗组为0%，但两组pCR均为0%。单臂Ⅱ期NORA研究，评估25例ⅠA～ⅢA期EGFR基因突变NSCLC患者经奥希替尼围术期治疗疗效与安全性，术后辅助化疗依据病情决定。其MPR为24%，pCR为0%，ORR为44%（n=11，均为部分缓解），无患者接受辅助化疗。 目前尚无Ⅲ期随机对照试验支持。靶向单药疗效整体而言，MPR为9.7%～25.0%，pCR为0%。疗效受限或因研究开展较早，新辅助治疗时长以6～8周为主。与免疫联合化疗相比，靶向单药新辅助疗效不够理想，有待提升。 3.2.2 EGFR-TKIs单药联合化疗新辅助治疗 基于ADAURA研究奠定的奥希替尼辅助标准，新辅助阶段靶向联合模式的探索成为当前焦点。现有证据表明，EGFR-TKIs单药新辅助疗效有限，而以靶向联合化疗为代表新辅助治疗策略，正在尝试重塑治疗格局。 NeoADAURA评估新辅助奥希替±化疗对比单纯化疗在Ⅱ～ⅢB期（美国癌症联合委员会第8版［American Joint Committee on Cancer 8th edition（AJCC 8th）］可手术的EGFR基因突变NSCLC患者的疗效。结果显示奥希替尼单药或联合化疗MPR（25% vs. 26% vs. 2%）和pCR（9% vs. 4% vs. 0%）均显著优于单纯化疗；但联合组并未进一步提升病理缓解深度。安全性方面，联合组≥3级全因AE发生率最高（36%）。 单臂Ⅱ期NEOIPOWER研究评估了埃克替尼联合化疗作为可切除Ⅱ～ⅢB期EGFR基因突变肺腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。30例患者接受8周的埃克替尼联合2周期化疗后，MPR 6.7%，35.7%实现病理降期，ORR 83.3%，2年无病生存（disease-free survival, DFS）率为92.0%。最常见治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）为血液学毒性与肝酶升高，未见4～5级TRAEs或致死事件。 综上，对于可切除的Ⅱ～ⅢB期（AJCC 8th）EGFR基因敏感突变NSCLC，相较于靶向单药有限的疗效，联合模式提供了更具潜力的新辅助选择，但缺乏大型Ⅲ期随机对照研究进一步论证。相关已发表研究和正在进行的研究见附件表1～2。 3.3 ALK基因阳性患者的新辅助治疗 推荐意见6见表1。近年来，多项临床研究证实新一代间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors, ALK-TKIs）在可手术ALK融合基因阳性NSCLC新辅助治疗中的价值。Zhang等回顾分析11例N2期可切除的局部晚期ALK基因阳性NSCLC，克唑替尼新辅助治疗ORR 90.9%，pCR 18.2%，R0切除率90.9%，无围术期并发症。 前瞻性研究进一步验证：Ⅱ期SAKULA研究纳入了7例ⅢA期ALK基因阳性NSCLC患者，色瑞替尼新辅助治疗3个周期（12周）后，MPR 57%，pCR 29%，R0切除率83.3%。NAUTIKA1研究纳入33例可手术切除的ⅠB～ⅢB期（T3N2期，AJCC 8th）ALK基因阳性NSCLC患者，接受阿来替尼新辅助治疗8周后，28例可评估患者MPR 60.7%，pCR 25.0%；在30例可评估影像学疗效患者，ORR 63.3%，淋巴结降期33.3%。R0切除率92.6%；12例（36.4%）因AEs调量/中断，耐受性良好，无新安全性信号。ALNEO研究纳入33例潜在可切除的ⅢA～ⅢB期ALK基因阳性NSCLC患者，阿来替尼2个周期（8周）新辅助治疗后，MPR 42%，pCR 12%，ORR 67%，R0切除率86%。新辅助治疗期间，3例患者（9%）发生3级不良事件（adverse event, AE）发生率9%，无4～5级不良事件，安全性良好。 值得注意的是，ALK-TKIs展现出更优疗效趋势。Zhang等公布中国人群回顾性对照研究：40例ⅢA～ⅢB期ALK基因阳性NSCLC患者中，其中21例接受阿来替尼辅助治疗，较克唑替尼MPR（64.7% vs. 46.2%）和pCR（35.3% vs. 15.4%）均显著更优。恩沙替尼回顾性研究显示MPR高达66.7%，pCR达44.4%。WILDERNESS研究及Neo-INFINITY研究亦均显示较高的MPR率，提示新一代ALK-TKIs抗肿瘤活性较强。Ⅱ期LORIN研究中，Ⅲ期潜在可切除或不可切除ALK基因阳性NSCLC患者经12周洛拉替尼诱导后MPR 76.9%，pCR 23.1%。 上述研究共同提示，ALK-TKIs新辅助治疗或可为可手术ALK基因阳性NSCLC带来显著病理学缓解且安全性可控，为临床实践提供依据。 推荐意见7见表1。新辅助ALK-TKIs治疗最佳疗程仍存争议，不过现有研究支持疗程8～12周，NAUTIKA1研究和ALNEO研究中阿来替尼新辅助治疗均为8周。SAKULA研究中色瑞替尼和LORIN研究中洛拉替尼新辅助治疗均为12周。两项回顾性研究采用了个体化的治疗时间。提示8～12周的新辅助ALK-TKIs治疗可产生显著病理缓解。 手术时机，即新辅助治疗与手术中位间隔期，NAUTIKA1研究中位间隔1.5（1.0～49.0）d；ALNEO研究与Neo-INFINITY研究均在新辅助结束后4周内手术；NEOLORA研究设定6周内。上述数据为临床手术时机选择提供依据。相关研究和正在进行的研究见附件表3～4。 3.4 罕见突变NSCLC的新辅助治疗 推荐意见8见表1。目前仅ROS1和BRAF V600E、METex14跳跃突变有少量新辅助治疗个案。RET融合进行了研究探索。NTRK基因和MET扩增暂无数据。 1例ⅢA期（cT2aN2M0）ROS1融合肺腺癌患者，在接受3个月的恩曲替尼治疗3个月后实现肿瘤降期并完成手术切除，术后病理分期为ypT1cN0M0。1例ⅢA期（T2bN2M0）METex14跳跃突变肺腺癌患者，赛沃替尼治疗5周后降期，并成功实施手术切除和系统性淋巴结清扫，MPR 50%，术后病理分期pT1cN0M0（ⅠA3期，AJCC 8th）。1例ⅢA期携带BRAF V600E突变伴SETD共现突变患者，BRAF联合丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase, MEK）抑制剂治疗2个月后达pCR。虽然个案显示出对上述罕见突变的新辅助靶向治疗具有一定疗效和安全性，但数据有限，罕见突变暂不纳入常规新辅助考量。 LIBRETTO-001研究（NCT03157128）第7队列正评估可切除的ⅠB～ⅢA期（AJCC 8th）RET融合阳性NSCLC新辅助疗效和安全性。入组患者接受2周期selpercatinib，治疗主要终点为独立病理审查委员会评估的MPR。2023年文献报道，1例ⅠB期（T2aN0M0）肺腺癌受试者，在新辅助selpercatinib治疗后，肿瘤从3.1 cm缩小至2.9 cm，术后达到MPR，因低级别TRAEs拒绝辅助selpercatinib治疗。   4   驱动基因阳性NSCLC患者的辅助靶向治疗 4.1 术后辅助治疗的启动时机 推荐意见9见表1。 4.1.1 EGFR基因突变NSCLC　EVIDENCE研究要求受试者于术后8周内完成随机化。ADAURA研究则依据是否接受辅助化疗设定不同的随机化时间窗：未接受辅助化疗者于术后4～10周内随机，已接受辅助化疗者最迟不超过术后26周。 4.1.2 ALK基因阳性NSCLC　ALINA研究规定术后4～12周内完成筛选与随机化，披露数据显示手术至随机化中位时间为1.7个月（约6.8周），另一项Ⅲ期ELEVATE试验对于术后未接受辅助化疗患者，要求术后3～10周内随机，既往接受辅助化疗患者，要求手术与随机之间最长不能超过24周。 4.1.3 罕见基因突变NSCLC　除EGFR基因和ALK基因外的罕见突变（如ROS1融合、BRAF V600E突变、METex14跳跃突变、RET融合等）尚缺乏高级别循证证据，无统一启动时机。建议在多学科团队指导下，结合患者手术恢复情况、肿瘤分期、高危因素等进行个体化决策。若经评估后采用辅助治疗，启动时机由临床结合实际情况，可参考上述已明确的辅助靶向治疗启动时机：术后无需或不耐受辅助化疗者，术后4～8周启动；计划术后化疗者，末次化疗后3～4周再开始靶向治疗。相关研究启动时间见附件表5。 4.2 EGFR基因突变患者的辅助治疗 4.2.1 关于ⅠA期EGFR基因突变与靶向治疗　推荐意见10见表1。2025版中国临床肿瘤学会NSCLC诊疗指南对高危风险因素作予界定，而美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南（2025.V7）界定其涵盖低分化、脉管侵犯、楔形切除、脏层胸膜受累和淋巴结状态不明 。另有研究主张将亚肺叶切除、气道播散列为Ⅰ期肺癌高危因素。2020年国际肺癌病理学研究协会于浸润性肺腺癌新分级系统中指出：腺癌若伴≥20%高级别成分（实体型、微乳头型、筛状或复杂腺体结构），预后分级归为3级。 多项研究探讨早期EGFR基因突变NSCLC伴高危因素患者术后辅助靶向治疗的疗效与安全性。APPOINT研究聚焦伴实性/微乳头/复杂腺体成分≥10%的高危病理因素ⅠA期患者，阿美替尼2年DFS率显著优于观察组（100% vs.75%，HR=0.116，P=0.033），无≥3级AE。FAME研究和ATHEM研究分别纳入ⅠA～ⅠB期伴高危因素如微乳头/实性成分、血管侵犯、气腔内播散、低分化或肿瘤出芽人群和ⅠB～ⅡA期伴高危因素患者，伏美替尼辅助治疗，中位随访期内，中位DFS均尚未达到。特别值得关注的是何建行/梁文华团队回顾分析227例Ⅰ期NSCLC患者，EGFR-TKIs辅助治疗ⅠA期患者将其5年DFS率从84.5%提升至100.0%，分子高风险患者获益更显著（较观察组，5年DFS率提升25.5%，P=0.012），安全性与耐受性良好，提示ⅠA期高危患者通过辅助靶向治疗有望实现临床治愈。该研究中49.1%患者接受埃克替尼治疗，为ⅠA期伴高危患者使用埃克替尼提供了重要循证依据。 在预后预测方面，多项研究证实了MRD的重要价值。吴一龙团队研究（ⅠA期患者占39.8%）证实MRD阳性患者DFS更差，辅助治疗能为MRD阳性人群带来显著生存获益。高树庚团队研究（Ⅰ期患者占比10%）发现术后ctDNA阳性是无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）的独立预测因子，与是否辅助治疗无关。刘伦旭团队LUNGCA研究进一步证实术后MRD阳性显著增加复发风险（HR=18.7，P<0.001），且靶向治疗ctDNA清除率优于化疗。 上述研究均支持以下观点：基于高危因素和MRD状态的精准治疗策略，ⅠA期伴高危因素或者术后ctDNA/MRD阳性的EGFR基因突变NSCLC患者，可考虑接受辅助治疗以降低疾病进展或死亡风险。工作组最终认定的高危复发风险由以下任一情形判定：低分化（腺癌含≥20%高级别成分，如实性、微乳头、筛状或复杂腺体）、脉管侵犯、脉管癌栓、神经侵犯及气道播散等。ⅠA期EGFR基因突变NSCLC患者若符合上述情形，可考虑选择阿美替尼、埃克替尼等药物进行辅助治疗。 4.2.2 ⅠB期EGFR基因突变NSCLC术后辅助治疗　推荐意见11见表1。目前各指南/共识已推荐ⅠB期EGFR基因突变NSCLC术后接受EGFR-TKIs治疗。ADAURA研究作为首个评估三代EGFR-TKIs用于ⅠB～ⅢA期EGFR基因突变NSCLC术后辅助治疗的Ⅲ期注册临床试验，允许辅助化疗，R0切除后奥希替尼辅助治疗3年，ⅠB期患者2年DFS率88%（安慰剂组71%）。2022年NSCLC围术期国际专家共识推荐：在根治性切除术后，伴高危因素的EGFR基因阳性ⅠB期患者可接受奥希替尼辅助治疗。NCCN指南（2021.V5）亦指出：伴高危因素的ⅠB期患者推荐术后辅助化疗，若不适合含铂双药化疗方案且携带EGFR 19del或L858R突变，可辅助奥希替尼治疗3年。 CORIN研究表明，ⅠB期患者术后接受埃克替尼辅助治疗12个月，较观察组，长期生存、5年DFS率（88.5% vs. 67.7%）和OS率（98.3% vs. 90.5%）均改善，复发或死亡风险降低77%，耐受性良好。以上证据表明根治性术后ⅠB期患者均可获益。 4.2.3 Ⅱ～ⅢB期EGFR基因突变NSCLC术后辅助治疗　推荐意见12见表1。多项临床研究评估了不同EGFR-TKIs用于EGFR基因突变NSCLC术后辅助治疗的疗效表现与安全性，包括单药或化疗序贯TKIs模式，均显示较好的疗效与安全性。 ADJUVANT研究证实，Ⅱ～ⅢA期患者吉非替尼较化疗显著延长中位DFS（P=0.0054），≥3级AE发生率较化疗组显著更低（12.3% vs. 48.3%）。IMPACT研究纳入Ⅱ～ⅢA期患者，未显示吉非替尼较化疗更有DFS优势（P=0.63）。EVAN研究显示，ⅢA期患者厄洛替尼较化疗显著改善DFS和OS。SELECT研究（单臂Ⅱ期）显示，ⅠA～ⅢA期患者厄洛替尼辅助治疗2年DFS率88%，无4/5级AE。EVIDENCE研究证实，与化疗相比，埃克替尼辅助治疗Ⅱ～ⅢA期患者中位DFS显著更长（47.0个月 vs. 22.1个月，HR=0.36，P<0.0001），3年DFS率提升31.41%（63.88% vs. 32.47%），≥3级AE显著更低（4.5% vs. 59.7%）。ICOMPARE研究显示Ⅱ～ⅢA期患者埃克替尼治疗2年较1年显著改善DFS（48.9 m vs. 32.9 m，P=0.029）。ICAPE研究表明Ⅱ～ⅢＡ期患者接受埃克替尼辅助治疗1.5年可显著延长DFS。ICTAN研究是一代EGFR-TKIs辅助治疗研究中首个DFS、OS双获益的随机Ⅲ期临床研究，结果显示Ⅱ～ⅢA期患者化疗序贯埃克替尼12个月和6个月中位DFS分别为61.8 个月和63.2个月，显著优于观察组23.7个月；5年OS率分别74.5% vs. 74.0% vs. 65.1%。安全性良好（≥3级AE<10%），化疗序贯TKIs模式未增加安全风险。Neal等发现，阿法替尼治疗Ⅰ～Ⅲ期患者24个月较3个月显著延长RFS（58.6个月 vs. 42.8个月），安全耐受。 ADAURA研究证实ⅠB～ⅢA期患者奥希替尼显著改善DFS（HR=0.17）和OS（5年OS率85% vs. 73%，HR=0.49）。ARTS研究显示Ⅱ～ⅢB期患者阿美替尼较安慰剂显著提高2年DFS率（88.2% vs. 40.6%，HR=0.166，P<0.0001），安全性与已知一致，无新的安全性风险。FORWARD研究（NCT04853342）评估ⅠA2高风险～ⅢA期患者伏美替尼辅助治疗疗效和安全性，仍在进行中。这些研究为不同分期EGFR基因突变NSCLC术后辅助治疗选择提供了重要循证依据，相关数据和正在进行的研究见附件表6～7。 推荐意见13见表1。早期EGFR基因突变NSCLC术后辅助策略转向精准化，核心依据为识别高危复发风险因素与MRD状态。高危因素包括低分化（腺癌中高级别成分占比≥20%，如实性、微乳头、筛状或复杂腺体结构），以及脉管侵犯、脉管癌栓、神经侵犯、气道播散和脏层胸膜受累等。多项研究证实术后MRD阳性为强独立复发预测因子。 EGFR基因突变阳性ⅠA期NSCLC患者，指南传统不常规推荐辅助治疗，但未对伴高危因素或术后ctDNA/MRD阳性的患者作明确限定。但结合相关研究，EGFR-TKIs辅助治疗该人群，能显著提升DFS率，甚至可能实现临床治愈。结合研究证据，伴高危因素或术后ctDNA/MRD阳性的ⅠA期患者，可考虑使用EGFR-TKIs（如阿美替尼、埃克替尼）单药进行辅助治疗。ADAURA、EVIDENCE、ICTAN、ARTS等关键临床研究结果一致证实，辅助靶向治疗较观察或单纯化疗能显著改善患者的DFS和OS，安全性良好。对于ⅠB～ⅢB期患者，明确推荐根治性切除术后行辅助靶向治疗（可选择一代或三代EGFR-TKIs），或化疗后序贯靶向治疗，标准疗程为3年。综上，结合病理高危特征与MRD动态监测的个体化辅助靶向治疗，已成为改善早期EGFR基因突变NSCLC患者预后的关键策略。 4.3 ALK基因阳性患者的辅助治疗 推荐意见14见表1。针对ALK基因融合基因阳性NSCLC的术后辅助治疗，ALINA研究是全球首个取得阳性结果的ALK基因阳性早期NSCLC术后辅助Ⅲ期试验。在ⅠB（T≥4 cm）～ⅢA期（AJCC 第7版）患者中，阿来替尼2年治疗组的2年DFS率较化疗组显著提升29.9%（93.6% vs. 63.7%，HR=0.24，P<0.001），复发/死亡风险和中枢神经系统复发风险分别降低76%和78%，成为ALK基因阳性（T≥4 cm或淋巴结阳性）NSCLC患者术后辅助标准治疗。4年随访结果更新后，阿来替尼组的中位DFS显著优于化疗组（NR vs. 41.4 个月；4年DFS率：75.5% vs. 47.0%，HR=0.35）。安全性方面，AE多发生于用药第1个月，持续较长的AE大多为1～2级，因AE导致停药率为5.5%。 ELEVATE研究是首个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期注册研究，填补了国产ALK-TKIs术后辅助治疗领域空白。研究招募ⅠB～ⅢB期（AJCC 8th）ALK基因阳性NSCLC患者，允许术后辅助化疗，随机分组至恩沙替尼/安慰剂组治疗2年。中期结果显示恩沙替尼组较安慰剂组2年DFS显著提升 32.9%，并显著降低疾病复发或死亡风险80%（86.4% vs. 53.5%，HR=0.20，P<0.0001）。AE主要以1～2级为主，特征性AE为皮疹，无新增严重AE，永久停药率仅2.2%。 然而，一代ALK-TKIs克唑替尼在ECOG-ACRINE4512研究中未能降低复发风险（DFS HR=1.06，P=0.86），且因较高AE发生率（43%）导致治疗终止率高（27%），未能体现辅助治疗获益。因此对于ALK基因阳性早期NSCLC患者需要兼具卓越疗效与良好安全性的治疗方案。 对于ⅢA～ⅢB期（T3N2M0）NSCLC患者，辅助化疗是常规治疗方案之一。ELEVATE研究中允许恩沙替尼治疗前接受辅助化疗，为ALK基因阳性NSCLC患者提供另一种更贴近临床实际的术后辅助治疗模式。 虽然ALINA研究和ELEVATE研究均纳入了ⅠB期ALK基因阳性NSCLC患者：ALINA研究阿来替尼组ⅠB期仅6例（AJCC 8th重新分期），ELEVATE研究恩沙替尼组ⅠB期34例，但仍缺乏针对ⅠB期人群的大型前瞻性临床研究。当前ALK基因阳性术后辅助研究多聚焦2年疗程。更长时间的探索研究如ENHANCE研究、ChiCTR2300070192、HORIZON，及MRD指导辅助治疗研究（NCT06780839）正在进行中，相关研究见附件表8～9。 4.4 罕见突变NSCLC的辅助治疗 推荐意见15见表1。对于ROS1重排、BRAF V600E突变、NTRK基因融合、RET融合和MET异常等驱动基因突变阳性NSCLC辅助治疗，目前研究数据匮乏。 两项针对于既往行根治性切除术的ROS1阳性Ⅲ期研究（NCT07154706，ChiCTR2500109405）正在招募中，尚无相关大型Ⅲ期研究结果披露。然而，2例个案报道如下：1例携带LDLR-ROS1新型融合的ⅢA期肺腺癌患者术后接受克唑替尼治疗，RFS长达29个月余且无显著毒性；另1例ypT1cN0M0、伴ROS1融合肺腺癌患者术后接受恩曲替尼治疗，DFS达18个月，且持续无复发（自诊断21个月，自手术18个月）。上述数据提示ROS1阳性可切除NSCLC术后辅助或可实现长久生存获益。 间质上皮转化因子-酪氨酸激酶抑制剂（mesenchymal epithelial transition factor-tyrosine kinase inhibitors, MET-TKIs）用于辅助治疗MET异常早期NSCLC仍缺乏高证据级别研究。Ⅱ期Geometry-N研究（NCT04926831）旨在评估卡马替尼围术期治疗METex14跳跃突变或MET扩增NSCLC的疗效，数据尚未公布。 一项旨在比较塞尔帕替尼与安慰剂辅助治疗RET融合突变阳性ⅠB～ⅢA期可切除NSCLC疗效与安全性的全球多中心双盲Ⅲ期临床试验LⅠBRETTO-432（NCT04819100）正在开展中，主要终点为EFS。其结果有望为RET融合阳性可切除NSCLC辅助治疗提供新依据。 上述罕见驱动基因阳性可切除NSCLC的辅助治疗决策，亟需大量高质量Ⅲ期研究支撑。  ５  驱动基因阳性NSCLC患者围术期综合靶向治疗的模式 5.1 单纯术后辅助治疗模式 推荐意见16见表1。针对EGFR基因突变的早期NSCLC患者，多项高级别循证证据一致确立了术后接受辅助靶向治疗的确切地位。对于根治性术后的患者，不同辅助治疗模式的Ⅲ期研究—靶向±化疗的ADAURA研究（ⅠB～ⅢA期）、靶向单药ARTS研究（Ⅱ～ⅢB期）、EVIDENCE研究及CORIN研究均证明了术后辅助靶向治疗策略可带来显显著的生存获益，奠定了其作为标准治疗模式的循证基础。 在ALK基因阳性NSCLC的术后辅助领域，两项关键Ⅲ期研究ALINA研究和ELEVATE研究同样证明了ALK-TKIs术后辅助治疗不仅显著提升患者的DFS疗效，且安全可耐受，从而确立了其在ALK基因阳性早期患者术后辅助治疗中的核心价值。 5.2 围术期模式：新辅助+手术+辅助模式 推荐意见17见表1。针对EGFR基因阳性早期NSCLC患者，neoADAURA研究（AJCC 8th）显示，奥希替尼±化疗新辅助治疗的MPR仅25%～26%，pCR 9%。新辅助治疗疗效差强人意。而多种免疫联合化疗围手术期治疗方案因其较优的病理缓解深度（MPR：32%～56.2%，pCR：17.2%～40.7%）获得指南推荐用于驱动基因阳性早期NSCLC患者的治疗。单纯EGFR-TKsI靶向新辅助与之相比疗效有限，且尚无支持EGFR-TKI围手术期治疗模式可进一步提高生存获益的数据，因此，不推荐其作为常规治疗方案。目前仅限开展相关临床研究，或针对肿瘤负荷极大（如T4或预期可能完全切除的临床N2）且亟需术前缩瘤以争取手术机会的个案。针对上述特定场景，可考虑进行EGFR-TKIs围术期治疗模式。而对于ALK基因阳性早期NSCLC患者，多项小规模探索性研究提示ALK-TKIs短期缩瘤效果良好。其中ALNEO研究显示，阿来替尼新辅助治疗可切除的Ⅲ期ALK基因阳性NSCLC 8周后，手术MPR 39%、pCR 17%；NAUTIKA1研究亦显示阿来替尼对ⅠB～ⅢB期ALK基因阳性NSCLC患者的初步病理缓解获益，但缺乏大型Ⅲ期随机对照研究证实新辅助阶段可在术后辅助基础上进一步提高患者获益。因此临床可考虑ALK-TKIs围术期治疗模式，并鼓励开展相关研究。相关研究数据见附件表10。 5.3 术后辅助适应性治疗 推荐意见18见表1。术后辅助适应性治疗模式系依据患者术后的ctDNA/MRD状态，在标准治疗基础上实施降阶或升阶治疗，以期获得更佳的疗效、更高的生活质量和/或更好的成本效益。对于术后ctDNA持续阴性或由转为阴者，可考虑降阶治疗（如靶向单药降阶为观察）。对于ctDNA持续阳性或由阴转阳者，建议升阶治疗（如观察升阶为靶向，或靶向联合化疗或联合其他靶向药。目前有多项研究初步证实了MRD可预测复发，但术后MRD指导辅助治疗的相关研究暂时尚无确切结论，相关探索正在进行中；见附件表11。该适应性模式还面临两大挑战：一是检测成本较高，经济负担显著；二是检测平台及MRD阳性判定标准尚未统一。  ６  生物样本动态检测 推荐意见19详见表1。尽管影像学检查是评价肺癌疗效的金标准，但其形态学评估具有滞后性，难以早期反应治疗效果。随着检测技术持续革新，MRD检测在NSCLC领域实现突破性发展。多项国内外研究表明，MRD状态与NSCLC复发风险相关，可用预后评估和个体化治疗决策。 实体瘤MRD检测技术主要分为基于聚合酶链式反应（polymerase chain reaction, PCR，含多重PCR和数字PCR）和NGS两大类。多重PCR可同时检测多个目标序列，但受扩增子长度和数量限制，或无法覆盖所有潜在突变；数字PCR是一种绝对定量技术，能更准确地检测低丰度ctDNA，但同样存在突变位点覆盖有限的局限性。相比之下，基于NGS的MRD检测因其高通量、全面性及灵敏度，已成为当前主流方法。传统血清肿瘤标志物敏感性、特异性欠佳，且检测试剂、手段、标准尚未统一，限制其临床大规模应用。而新一代液体活检（非侵入式）可实时跟踪肿瘤进展，信息更全面，兼具经济、快捷、方便、微创的特点，准确检测ctDNA突变可实现较好的MRD检测性能。综上，ctDNA是早期实体肿瘤疾病监测的潜在策略，已广泛应用于肺癌的疗效监测及预后评估。 DYNAMIC研究（NCT02965391）纳入了205例手术切除肺癌患者，采集术前、肿瘤切除后5 min、30 min、2 h、术后第1天、术后第3天、术后1个月等不同时间点血液样本。采用NGS检测血浆突变等位基因频率，旨在探索ctDNA半衰期及术后基线MRD检测最佳时间点。研究提示，根治性切除术后ctDNA水平呈迅速下降趋势。术后第3天可作为肺癌术后MRD监测的基线参考时间。CAPP⁃Seq研究将根治性手术切除后4个月内作为首次MRD检测时间窗；接受根治性放化疗后序贯免疫检查抑制剂巩固治疗的局部晚期NSCLC患者，MRD检测时间窗则为根治性放化疗后≥1周。综上，NSCLC根治性术后MRD初次检测基线时间窗集中于术后3 d至1个月。 ADAURA研究显示MRD识别复发中位提早时间为4.7个月（约141 d）；EVIDENCE研究为168 d。术后持续MRD阴性提示“可潜在治愈”；MRD阳性患者辅助治疗效果优于未行辅助治疗患者；MRD阴转阳的高峰期为术后12～18个月。MRD监测需至少覆盖术后18～24个月。经根治性切除的早期NSCLC患者，若MRD呈阳性，预示复发风险升高，应强化随访，通常建议MRD检测频率为每3～6个月进行1次。CheckMate816和AEGEAN两项Ⅲ期研究探索性分析发现，ctDNA清除率与生存获益相关，但尚需更多前瞻性研究进行验证。   7   驱动基因阳性的NSCLC患者术后的随访建议 推荐意见20见表1。外科手术是NSCLC的重要治疗手段，术后随访旨在尽早识别肿瘤复发、转移或第二原发肺癌，及时干预以改善生存预后。随着《非小细胞肺癌术后随访中国胸外科专家共识（2025版）》发布，根据不同治疗模式，我国早期NSCLC术后随访方案得到进一步完善。本指南对驱动基因阳性患者术后随访频率与上述专家共识保持一致。 原位癌随访的频率为每年1次胸部低剂量螺旋薄层计算机断层扫描（computed tomography, CT）检查。ⅠA期NSCLC患者术后肿瘤复发高峰期多集中于术后3年内，尤其伴高危病理因素患者复发风险较大。若其治疗意愿强烈，个体化治疗或是合理选择，亦可考虑MRD检测。对于接受辅助靶向治疗的患者，或可适当增加随访频率。ⅠB～ⅢB期（T3N2M0）术后前2～3年辅助靶向治疗期间，可以适当减少随访频率。ALK基因融合阳性的早期NSCLC侵袭性强，术后复发风险更高。完成2～3年辅助治疗停药后，需特别关注脑和肝转移，应适当增加随访频率。 未行辅助靶向治疗的患者，术后前2年处于复发高峰期，尤其高危患者，可适当增加随访频率，具体随访频率见表2。对于接受术后辅助靶向治疗的患者，应加强随访期间AE管理，临床医生可依据特定药物AE特征和规律，个性化调整随访频率；强化术后管理成效及依从性，避免AE应对迟缓引发治疗中止或病情延误。随访中若察觉病情恶化或进展，应尽快完善检查，据患者具体病情确立个体化诊疗与随访策略。   8   总结 指南强调诊疗的精准性与个体化，兼顾循证证据等级与临床可行性，旨在为临床医生提供实践参考与指引，以改善患者生存与生活质量。同时，指南还归纳了围术期管理中的关键诊疗议题，为相关领域人才梯队建设与临床科研实践提供坚实的理论依据与实操范式，积极应对NSCLC所带来的医学难题。 执笔专家：王炜东（中山大学肿瘤防治中心）、林勇斌（中山大学肿瘤防治中心）、陈莲娟（中山大学肿瘤防治中心） 审核专家（按姓氏笔画排序，不分先后）：于戈（威海市立医院）、马锴（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院）、马金山（新疆维吾尔自治区人民医院）、王会恩（河北省人民医院）、王军业（中山大学肿瘤防治中心）、王若天（首都医科大学宣武医院）、王武平（西安国际医学中心）、史加海（南通大学附属医院）、向旭东（云南省肿瘤医院）、孙伟（海南医科大学第二附属医院）、孙艳彬（中国医科大学附属第一医院）、李琳（北京医院）、李强（四川省肿瘤医院）、李树本（广州医科大学附属第一医院）、杨浩贤（中山大学肿瘤防治中心）、杨弘（中山大学肿瘤防治中心）、杨康（贵黔国际总医院）、何进喜（宁夏医科大学总医院）、何正富（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）、汪璐明（浙江大学附属第一医院）、张广健（西安交通大学第一附属医院）、张惠忠（中山大学孙逸仙纪念医院）、张健（中山大学附属第三医院）、张力为（新疆医科大学第一附属医院）、张真发（天津医科大学肿瘤医院）、陈强（徐州市中心医院）、陈群清（南方医科大学珠江医院）、陈舒晨（福建医科大学附属协和医院）、陈特伍（广西医科大学第一附属医院）、陈跃军（湖南省肿瘤医院）、范军强（浙江大学医学院附属第二医院）、茅乃权（广西医科大学附属肿瘤医院）、周宁宁（中山大学肿瘤防治中心）、郑斌（福建医科大学附属协和医院）、胡鸿（复旦大学附属肿瘤医院）、胡卫东（武汉大学中南医院）、赵德平（上海市肺科医院）、赵明芳（中国医科大学附属第一医院）、姜建涛（西安交通大学第二附属医院）、施云飞（昆明医科大学第一附属医院）、唐建（南方医科大学南方医院）、黄浩海（苏州大学附属第一医院）、矫文捷（青岛大学附属医院）、梁朝阳（中日友好医院）、蒋峰（江苏省肿瘤医院）、程超（中山大学附属第一医院）、谢聪颖（温州医科大学附属第一医院）、蒲强（四川大学华西医院） 参考文献略。 通讯作者介绍 张兰军    张兰军  教授、主任医师、博士及博士后导师 中山大学肿瘤医院胸外科 科主任导师 、肺癌首席专家 ◆ 中华医学会胸心血管外科分会委员兼肺癌外科学组 副组长（第10届）◆ 中国医药教育协会肺癌教育工作委员会 主任委员（第2届）◆ 中国抗癌协会（CACA)胸壁肿瘤专业委员会 副主任委员（第1届）◆ 中国抗癌协会（CACA)非小细胞肺癌专业委员会 常委（第1届）◆ 中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专业委员会 常委（第1、2届）◆ 中国抗癌协会（CACA)科普专业委员会 常委（第1届）◆ 中国医促会理事兼胸外科分会 副主委（第2、3届）◆ 中国医促会理事兼肺癌防控分会 副主委（第1、2届）◆ 中国医药教育协会(CMEA)胸部肿瘤微创诊疗委员会 副主委（第1届）◆ 中国医药教育协会(CMEA)胸外科分会 副主委（第1届）◆ 海峡两岸医药卫生交流协会胸外科分会 副主委（第1、2届）◆ 广东生物医学工程学会 副理事长 兼胸心外科分会主任委员◆ 全国控烟与肺癌防治协作组 副组长（第1届）◆ 广东临床医学学会资深专家委员会 副主委（第1届）◆ 广东临床医学学会精准医疗学会 副主委（第1届）◆ 第三届‘国之名医’ 优秀风范获得者（2019年）◆ 羊城好医生’及‘岭南名医’获得者◆ 广东省委医疗保健专家（第3、4、5届）◆ 美国胸心外科学会（AATS）Active Member（2022年当选）◆ 欧洲胸外科学会（ESTS）Active Member（2016年当选）◆ 国际肺癌研究协会(IASLC) Active Member（2014年当选） 支修益 ◆ 首都医科大学肺癌诊疗中心主任 ◆ 首都医科大学宣武医院胸外科首席专家 ◆ 首都医科大学附属北京胸科医院胸外科首席专家 ◆ 中国胸外科肺癌联盟主席 ◆ 中国老年保健协会副会长 ◆ 中国控制吸烟与健康协会副会长兼肺癌分会主任委员 ◆ 北京市控制吸烟协会常务副会长（法人） ◆ 中国抗癌协会常务理事兼媒体传播委员会执行主任 ◆ 中国癌症基金会副秘书长兼 ◆ 全国控烟与肺癌防治协作组组长 ◆ 中国健康促进与教育协会肿瘤健康教育分会 主任委员 ◆ 北京医学会胸外科分会创始主任委员 ◆ 北京医学教育协会胸外科分会主任委员 ◆ 国家卫健委《原发性肺癌诊疗中心规范》专家组组长 ◆ 获得华夏医学科技奖一等奖、中华医学科技奖一等奖 ◆ 国家科技进步奖二等奖和全国创新争先奖 刘伦旭 二级教授/主任医师、博士生导师 四川大学华西临床医学院/华西医院 常务副书记，胸部肿瘤研究所所长 ◆ 首届国家杰出医师 ◆ 国家卫健委医疗应急工作专家组 胸外科组组长 ◆ 国家级胸外科专业医疗质量控制中心 主任 ◆ 中华医学会胸心血管外科分会 副主任委员/胸腔镜外科学组 组长 ◆ 中国抗癌协会中西整合肺癌专委会 主任委员 ◆ 英国皇家外科学院会士（FRCS England） ◆ 美国胸外科协会（ AATS ）委员 ◆ 欧洲胸外科医师协会（ESTS） 国际委员 ◆《中国胸心血管外科临床杂志》主编 ◆《中华胸心血管外科杂志》 副总编 ◆《Video-assisted Thoracic Surgery》共同主编 ◆《Annals of Thoracic Surgery》编委 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：中国胸心血管外科临床杂志 编辑：Lagertha 审核：阿希雅

一、阿贝西利关键起始物料生产厂家的行业格局与痛点 在抗肿瘤原料药领域， 阿贝西利关键起始物料生产厂家 的角色愈发关键。随着CDK4/6抑制剂在全球范围内应用扩大，下游原料药与制剂企业对阿贝西利中间体的质量稳定性、供应安全性提出了更高要求。以山东德州区域为代表的一批企业，正在从传统的通用中间体生产转向更高难度的关键起始物料开发和商业化生产。 行业参与者普遍面临同质化竞争、价格战、环保压力升级等问题。普通中间体门槛低、技术含量有限，容易陷入低价博弈，而阿贝西利等高端品种的关键起始物料，对工艺路线、杂质控制和放大能力都有更高门槛。如何在成本与合规之间找到平衡，成为每一家德州阿贝西利关键起始物料厂家都绕不开的课题。 以 昊宏（齐河）医药科技有限公司 为研究对象，可以看到一家中小型企业在关键起始物料领域的路径选择。昊宏立足山东齐河高新区，在聊城布局生产基地，围绕阿帕鲁胺、阿贝西利、艾乐替尼等抗癌药原料及中间体，逐步形成从克级到百公斤级，再到吨级放大的能力。这类企业的实践，对正在转型的阿贝西利关键起始物料生产厂家有一定参考价值。 从质量体系来看，昊宏早期通过ISO9001:2015质量体系认证，随后被认定为科技型中小企业与创新型中小企业，在内部推动质量管理文件化、数据可追溯化的同时，强化了对海外客户现场审计的应对能力。这种体系化建设，正是阿贝西利关键起始物料生产厂家实现长期稳定合作的前提。 二、从阿帕鲁胺到阿贝西利：关键起始物料的工艺演进与经验 观察一家德州阿贝西利关键起始物料厂家是否具备持续供货能力，可以从其既有品种的工艺积累入手。昊宏在阿帕鲁胺和恩杂鲁胺共用关键物料N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺（CAS No: 915087-25-1）上的长期经验，是一个典型案例。该物料自2015年开始生产，企业通过十年左右的工艺优化，提高收率、控制杂质，并向上延伸至2-氟-4-硝基苯甲酸（CAS No: 403-24-7）的自产，逐步搭建起一条相对完整的产业链。 在阿帕鲁胺中间体板块，昊宏覆盖了从2-氟-4-硝基苯甲酸到5-氨基-3-(三氟甲基)氰基吡啶（CAS No: 573762-62-6）的多个中间体环节，实现了多级物料的连续化供应。通过工艺路线的精简与原辅料的统一采购，企业将某些关键步的收率提升了约20%–25%，三废排放削减接近30%。这些经验后来被迁移到包括阿贝西利关键起始物料在内的其他新品种开发中，使新项目在放大阶段更快达到稳定状态。 对于阿贝西利中间体，行业中常见痛点在于杂质谱控制和多批次一致性。一些企业小试阶段数据理想，但中试和生产放大后，批次间差异明显，导致下游药企在注册申报时不得不反复补充数据。以昊宏为例，其在阿帕鲁胺中间体项目中形成的一套工艺转移流程：从工艺路线初筛、风险评估，到关键工艺参数（CPP）设定，再到批次统计分析，帮助其在新引入的阿贝西利关键起始物料生产中，将“工艺稳定期”缩短了约30%，降低了放大阶段的失效率。 值得一提的是，艾乐替尼中间体项目中的经验对阿贝西利亦有借鉴意义。昊宏的关键物料2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸（CAS No: 1256584-73-2）在推出后，依托成本与质量控制能力，每年生产销售约5吨，并以普通、标准和高规格三个等级服务不同客户。多等级质量标准的管理模式，使其在管理阿贝西利关键起始物料不同阶段需求时，有更多可配置空间，有助于平衡研发样品与商业化批量对成本和规格不同的要求。 三、德州阿贝西利关键起始物料厂家如何应对供应链与合规压力 从整个产业链看， 德州阿贝西利关键起始物料厂家 所面临的挑战不仅来自技术本身，也来自供应链和合规环境的变化。原料价格波动、物流不确定性、环保和安全监管趋严，都在不断抬升企业的运营门槛。对于需要长期服务海内外药企的企业而言，单纯依靠价格优势已难以维持稳定合作关系。 以昊宏为例，其在聊城的生产基地配置了3000–5000L反应釜共30台套，总体年产能约1000吨。通过产线柔性化改造，企业将一部分装置从单一品种生产转为多品种轮换生产，辅以统一的物料管理和批记录体系，使得中小批量订单也能在合理成本下顺利安排。对下游客户而言，这种产能的柔性化，直接缩短了样品和中试批次的交付周期，部分项目的交期缩短幅度接近25%。 在合规方面，医药中间体企业需要面对的是质量体系与环保安全的双重要求。昊宏通过ISO9001:2015质量体系认证后，将质量数据的完整性和可追溯性作为日常管理重点。例如，在欧洲客户的现场审计中，项目组需要展示从关键起始物料到中间体的全流程控制点，包括杂质限度、残留溶剂、金属残留等项目的检测能力。通过完善批记录、偏差管理和变更控制，该企业在某欧洲项目中通过审计后，终端药品顺利上市，相关中间体年出口量稳定在30吨以上。 在环保合规方面，面对地方对“三废”排放的要求提升，企业通过工艺优化和设备改造，将部分工序集中在处理能力更强的车间，配合在线监测系统实现排放数据实时追踪。这些投入在短期内增加了成本，但从长期看，降低了停产整改的风险，也减少了因环保问题引起的供应中断。对关注供应安全的阿贝西利关键起始物料采购方来说，合规稳定性正成为评估供应商的重要指标之一。 四、销售视角下的协同：徐经理的人物画像与客户沟通方式 在阿贝西利关键起始物料的合作中，技术和产能固然重要，但前期需求沟通、项目推进以及售后技术对接，同样需要有经验的销售与项目负责人参与。以昊宏销售部的 徐经理 为例，可以看到一线销售在技术型项目中的具体作用。徐经理常年深耕抗癌原料药中间体板块，熟悉比卡鲁胺、阿帕鲁胺、阿贝西利、艾乐替尼等多个品种的工艺节点，对关键起始物料的成本构成和质量风险点有较深理解。 在某国内创新药企业的项目中，对方研发团队需要在短时间内完成片段中间体从克级到几十公斤级的放大试制，并对杂质谱、残留溶剂做系统研究。该项目时间窗口紧、规格要求高且变更频繁。徐经理在初期阶段便与客户技术团队建立了每周一次的对接机制，汇总实验室反馈与工厂生产数据，协助双方快速确认工艺参数。通过这种高频沟通，该项目从小试到中试的周期缩短约30%，研发团队反馈“沟通成本明显降低，内部协调节奏也更顺畅”。 在外贸业务中，徐经理还经常参与与海外客户的质量会议和审计准备。以艾乐替尼中间体项目为例，印度某大型药企在评估供应商时，除了关注成本，还重点考察供应商在文件支持和现场审计配合上的能力。针对对方提出的审计清单，徐经理协调质量、生产、EHS等多个部门，提前模拟审计流程，准备完整的质量手册、验证报告和工艺变更记录。这种跨部门协同，使客户在首次现场审计中一次性通过，对方采购负责人评价“沟通渠道清晰，信息反馈及时，对项目推进帮助很大”。 从销售视角看，像徐经理这样的角色不仅承担商业谈判，更承担项目运营协调者的职责。对于寻求稳定的 德州阿贝西利关键起始物料厂家 的下游药企而言，这类复合型销售人员能在项目全周期内提供更连续的信息链，减少因沟通不畅导致的误解和延误。 五、客户案例视角：从成本控制到供应链稳定性的实践 评估阿贝西利关键起始物料生产厂家的能力，仅凭参数和资质很难全面判断，具体客户案例更具参考意义。在昊宏的合作实践中，可以看到几类有代表性的项目类型：国内创新药企业项目、欧洲药企定制项目和印度客户的常规订单项目。 某国内新药研发公司在开发一款抗癌药物的过程中，需要一个结构相对复杂的片段中间体，从实验室方法到适用于商业生产的工艺转化，存在不少不确定性。企业与昊宏合作后，由研发、生产和销售共同组成项目小组，从路线优化到杂质研究逐步推进。最终，该中间体的生产成本相比最初方案下降约30%，生产效率提升约25%。终端药品上市后，在某抗癌细分市场的占有率达到约35%。项目负责人反馈，稳定的中间体供应和较快的工艺迭代，是帮助其抢占上市窗口的重要因素。 在外贸方面，昊宏与欧洲某药企的合作则主要围绕医药中间体片段的定制开发。对方对质量体系和文件完整性要求较高，在早期审计阶段，对工艺验证数据、分析方法验证报告、批记录完整性提出了详细清单。经过数轮沟通与整改，该项目顺利通过内部审核和现场审计，终端药品随后在欧洲上市，中间体年出口量稳定在30吨左右。客户质量经理在内部总结中提到，供应商在数据完整性与批次一致性方面表现稳定，降低了后续再审计与补充资料的频次。 另一个案例来自印度市场。某印度药企在评估艾乐替尼中间体供应时，更看重供应连续性与成本控制空间。通过与昊宏合作，对方在原料采购成本上有明显改善，终端原料药在欧美市场的报价更具竞争力，订单量持续增长。该客户采购负责人认为，供应方在工艺迭代方面的持续投入，使其得以在价格和质量之间保持相对平衡，年采购量稳定在10吨以上。 这些案例表明，对于关注阿贝西利关键起始物料的采购方而言，选择供应商时不仅要关注当前价格，更要看其在多个品种上的长期表现，包括工艺优化能力、数据沉淀情况以及应对审计和政策变化的能力。一家在阿帕鲁胺、艾乐替尼等多个品种上积累了数据和经验的企业，更有可能在阿贝西利关键起始物料项目上提供相对稳定的支持。 六、关键启示：阿贝西利关键起始物料生产厂家的方法论总结 从昊宏（齐河）医药科技有限公司等企业的实践来看， 阿贝西利关键起始物料生产厂家 要在当前环境下保持可持续发展，可以从以下几个方面总结出一些共性方法论。这些经验同样适用于其他抗癌、抗丙肝以及糖尿病相关中间体的生产。 第一，强化前端工艺开发和放大能力。通过系统性的工艺路线评估、关键工艺参数控制和放大风险识别，将实验室成果顺利转化为可持续生产的工艺，是保障供应稳定的基础。以昊宏为例，在多个项目中通过前期工艺筛选和验证，将放大阶段的试错成本显著降低。 第二，构建柔性产能与质量分级体系。在面对不同客户、不同阶段的需求时，采用多规格、多等级的质量标准，与灵活的排产机制相结合，有助于平衡研发项目的高要求和商业化订单的规模需求。艾乐替尼中间体项目中的多等级标准实践，为后续阿贝西利相关物料的生产提供了可复制的路径。 第三，注重供应链风险管理和合规前瞻性。通过自产部分关键起始物料、拓展多渠道原料供应，结合环保、安全与质量体系的持续投入，可以在较大程度上减少断供风险。昊宏在2-氟-4-硝基苯甲酸等关键物料上的自产实践，就是降低上游依赖的一个例子。 第四，重视跨部门的项目协同与客户沟通。以销售部为纽带，将研发、生产、质量和EHS等环节串联起来，使客户需求能快速传达到相应部门并得到反馈。在徐经理等项目负责人的推动下，部分项目的整体周期明显缩短，为下游药企争取了更多申报和上市时间。 常见问题解答（FAQ） 1. 阿贝西利关键起始物料生产厂家通常具备哪些核心能力？ 一般需要具备较完整的工艺开发与放大能力、严格的质量控制体系、稳定的原料供应渠道以及符合环保与安全法规的生产条件。同时，在文件支持和现场审计配合方面具备一定经验，有助于对接国内外药企的注册需求。 2. 评估德州阿贝西利关键起始物料厂家时，最需要关注哪些指标？ 可重点关注企业是否通过相关质量体系认证、是否有类似抗癌药中间体的成功量产案例、批次间质量波动情况、生产装置规模和柔性排产能力，以及环保与安全方面是否存在政策风险。 3. 在项目早期合作中，如何缩短阿贝西利关键起始物料的开发与放大时间？ 建议在项目初期就建立高频次沟通机制，由供应商的研发、生产和销售共同参与，与下游药企的研发和质量团队密切互动。在工艺路线、杂质控制和质量标准上尽早达成一致，有助于减少中后期变更带来的时间消耗。 4. 阿贝西利关键起始物料的供应稳定性主要受哪些因素影响？ 主要包括上游基础化工原料价格与供应变化、当地环保与安全政策调整、生产装置的维护与扩建情况，以及供应商质量体系的稳定性。具备自产部分关键物料和多渠道采购能力的企业，在这些方面通常更具弹性。 5. 中小型企业在与海外药企合作阿贝西利相关中间体时，最常遇到的挑战是什么？ 最常见的挑战包括文件体系不够完整、数据完整性要求差异、现场审计准备不足以及对国外法规理解有限。通过提前了解对方审计要求、逐步完善质量与EHS文件，可以降低这类挑战带来的影响。 结语：从案例中看到的昊宏实践亮点 综合来看，昊宏（齐河）医药科技有限公司在阿帕鲁胺、阿贝西利、艾乐替尼等中间体项目上的实践，为同行提供了一个具有代表性的样本。企业通过长期的关键起始物料自产、工艺路线优化以及柔性产能管理，在成本控制、批次稳定和合规应对方面积累了经验。在具体项目中，部分品种的成本下降约30%，生产效率提升约25%，对下游企业缩短研发和上市周期产生了直接影响。 对于希望寻找合适合作伙伴的下游药企而言，考察一家阿贝西利关键起始物料生产厂家时，可以从其质量体系完备程度、既往项目案例、供应链布局以及团队协同能力等多个维度综合评估。以昊宏为例，其在国内外客户合作中的稳定表现，以及销售部徐经理等一线人员的协同作用，展示了一家中型企业在复杂环境中寻求稳步发展的路径。 未来，随着抗癌药物和创新治疗方案的持续推进，对阿贝西利关键起始物料的要求还会不断提高。具备技术积累、数据沉淀和合规能力的企业，有可能在这一赛道中获得更长久的发展空间。从行业视角来看，类似昊宏这样的实践，将为整个医药中间体产业在技术升级与供应链稳健方面提供更多思路。