Hydrochlorothiazide

Pion's Rainbow R6TM, external USPll Bath, stirring unit, and MacroFLUXTMvessels. 仿制药在扩大患者获得安全、有效且负担得起的治疗方法方面发挥着至关重要的作用。从设计上看，它们所含的活性药物成分(API)与原研参比药品相同，并且要求在说明书规定的使用条件下给患者使用时，证明其具有同等的临床疗效和安全性。 尽管仿制药小分子药物的活性药物成分必须与参比制剂相同，但整体配方无需完全一致。制造商可以选择不同的辅料来提高产品的可制造性、稳定性或可获得性，只要这些选择不会改变药物的疗效和安全性。这种灵活性允许研发人员调整制剂处方，但同时也凸显出必须评估辅料对活性药物成分(API)溶出与吸收特性会产生何种影响，并最终判断其体内生物等效性是否成立。 美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和其他监管机构要求进行生物等效性研究将其作为批准仿制药的先决条件。这些评估用于确认仿制药配方的有效性和安全性，促进审批流程，保障患者获得经济有效的治疗药物。 根据《美国联邦法规》第21篇314.3(b)条，生物等效性定义为:“在设计合理的研究中，于相似试验条件下给予相同摩尔剂量时，药学等效制剂或药学替代制剂中的活性成分或活性部分，在药物作用部位的释放速率与释放程度不存在显著性差异。 验证不同仿制药制剂与参比制剂生物等效性的工作流程，通常包含体外溶出度研究。该类体外研究对于难溶性活性药物成分(API)，在开展任何临床试验之前尤为关键。 这些筛选研究旨在预测为改善关键药物特性而进行了调整的制剂的体内生物利用度，并确定最优的制剂方案。虽然人体生物等效性临床试验是最终的检验手段，但该类实验成本极其昂贵且耗时，因此需要信息量更充分的的体外评价手段。 传统溶出度试验在预测生物等效性方面的局限性 虽然美国药典(USP)收载的溶出度试验可用于药物终制剂的质量控制(QC)分析，但该类体外试验结果往往与体内数据相关性较差2。造成该偏差的原因之一是:在体内环境中，溶出与吸收是依次连续发生的过程，而传统体外方法通常对这两项特性分开开展研究。这种试验模式得到的结果无法准确反映真实的体内生理过程。 在针对难溶性药物成分开展制剂开发时，必须考虑溶解度与渗透性之间的关联。许多增溶辅料，如表面活性剂、助溶剂和环糊精等，不仅会影响药物的溶解难易程度，还会影响其通过生物膜的方式，从而影响整体吸收过程3。例如，用于促进溶解的辅料可能会以阻碍吸收的方式改变活性药物成分的溶解状态(如药物结合作用或胶束包埋)4。 溶出与吸收的同步测量 Pion BioFLUXTM与 MacroFLUXTM系统可模拟药物吸收过程，测定化合物跨仿生脂质人工膜的转运行为。该膜将供体池(放置待测样品)与代表血液环境的接收池相互分隔（如图1）。该装置可对膜两侧的药物浓度开展连续、实时检测，从而能够细致评估药物溶出、渗透行为，以及不同制剂策略与辅料带来的影响。 本应用介绍如何采用BioFLUXTM以及 MacroFLUXTM系统，对替米沙坦与伊曲康唑仿制药开展体外溶出-吸收同步评价。 本应用依托同步检测能力，该测试系统具备提升体内外相关性(IVIVC)的潜力，可帮助仿制药研发人员提高生物等效性试验的成功率。从辅料筛选阶段，到剂型终产品测试，将该技术应用于仿制药全流程开发，能够更快筛选出潜力处方，降低研发风险，最大程度减少后期研发意外，提升体内生物等效性的达成概率。应用介绍如何采用BioFLUXTM以及 MacroFLUXTM系统，对替米沙坦与伊曲康唑仿制药开展体外溶出-吸收同步评价。 图1：MacroFLUXTM系统示意图，该系统设计用于 同时测量溶出和吸收情况。配置两根光纤(FO)探头。 仿制药替米沙坦制剂的体外溶出与吸收 使用MacroFLUXTM系统对一种水溶性较差的抗高血压药物替米沙坦的参比制剂和四种仿制药制剂进行了评估，以确定不同制剂添加剂对溶出度和吸收的影响3。表1列出了参比药物(美卡素)和四种仿制药制剂的处方组成。然后将体外试验结果与仿制药开发企业公开的体内生物等效性研究数据进行了比较。 这项研究结果表明，体外MacroFLUXTM试验足够灵敏，甚至能够识别参比制剂和仿制药制剂之间因使用不同辅料而产生的细微差异。在制剂中用甘露醇替代山梨醇后，药物跨膜通量降低了约10%;与原研制剂相比，改变成盐剂导致药物渗透率降低了约20%。这一显著差异与已发表的体内研究结果相符。 表1：市售替米沙坦制剂的成分。 一种制剂中使用乳糖一水合物也使药物渗透率降低了约10%。结果显示，使用不同辅料对替米沙坦的溶出度没有显著影响，但药物跨膜渗透行为却出现显著变化。 生物等效性研究对于评估受试制剂与参比制剂的药代动力学参数、证明其处于可接受范围内至关重要。关键参数包括达峰浓度(Cmax)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)以及达峰时间(Tmax)5。若受试制剂(仿制药)与参比制剂(原研药)的Cmax和AUC的几何均值比值的90%置信区间落在80%-125%的生物等效性限值范围内，则认为两种产品具有生物等效性6。 如图2所示，在使用MacroFLUXTM系统评估的四种替米沙坦仿制药中，有三种被确认为生物等效，一种略超出可接受范围。该制剂在体内研究中也处于可接受的下限，经监管机构批准，可接受限度范围扩大至75-133%，以此更宽的置信区间作为依据，认可该制剂的生物等效性结论。 仿制药跨膜通量 / 参比制剂跨膜通量 图2.此处通过通量比%=制剂接受室浓度/参比制剂接受室浓度x100%来证明生物等效性，其中CI表示置信区间。生物等效性限值设定为参比制剂的80%-125%。 仿制药伊曲康唑制剂的体外溶出与吸收 替米沙坦研究表明，各制剂之间具有良好的生物等效性，并突出了一种处于范围下限的制剂。以下研究展示了一个例子，在该例子中，同样的方法具有区分性，并能显示出非生物等效性。 伊曲康唑是一种生物药剂学分类系统(BCS)II类抗真菌药物。它是一种亲脂性很强的弱碱，在水中的溶解度极低，有三种剂型上市（表2）。 表2：伊曲康唑市售制剂 首个上市的制剂是Sporano®胶囊，它是首批以无定形固体分散体形式生产的药品之一。该制剂需要:在进食时服用，这对服用该药物的普通患者来说是一个不利因素。鉴于这一挑战，后续研发了Sporanox®溶液剂，以确保在空腹状态下也能有良好的吸收。 人体数据显示溶液剂与胶囊剂之间的生物利用度存在显著差异;因此，这两种剂型不具有生物等效性，不可互换使用，因为溶液剂的生物利用度约高出三倍。SUBA-伊曲康唑上市时宣称无食物影响，且以半剂量即可达到与Sporanox®胶囊相当的治疗效果8。 Borbas等人利用Pion BioFLUXTM系统进行了同步溶出-吸收测量，以预测伊曲康唑市售制剂的生物等效性，并将结果与美国食品药品监督管理局(FDA)公开的体内研究数据进行了比较9。 在该研究中，比较了SUBA-伊曲康唑与参比产品。Sporanox®胶囊在空腹和餐后条件下的预测吸收分数比值。结果如图3所示，同时附有体内生物等效性研究的结果。餐后状态下的生物等效性得到了准确预测，而SUBA-伊曲康唑在空腹状态下的表现则被高估，这可能是由于两种制剂的剂量差异所致。 图3.SUBA-伊曲康唑(受试制剂)与Sporanox(参比制剂)胶囊在空腹及餐后条件下的预测吸收分数比值比较，以及生物等效性研究结果中的体内数据。 由于Sporanox口服溶液建议餐前服用，而固体制剂建议餐后服用，因此将空腹状态下的Sporanox口服溶液与餐后状态下的Sporanox®胶囊进行了比较(图4)。 图4.Sporanox口服溶液与Sporanox胶囊在空腹及餐后条件下的预测吸收分数比值比较及体内数据。 体外预测结果显示，Sporanox口服溶液中伊曲康唑的生物利用度更高，这与体内结果高度一致。由于Sporanox口服溶液的生物利用度更高，因此该口服溶液与胶囊剂被视为不具有生物等效性的产品。 结论 在仿制药制剂开发过程中，了解不同辅料如何影响原料药的溶出与吸收至关重要。 虽然使用USP溶出度测试确定对溶出的影响相对直接，但测定吸收速率则更具挑战性，且使用CaCo2细胞等传统方法的预测性较差。 伊曲康唑和替米沙坦的研究结果凸显了单纯依赖传统USP溶出方法的局限性，凸显出同步测定溶出度与吸收度的增强预测价值。由于该方法能够揭示辅料及处方策略如何影响药物释放与膜渗透过程，因此能够更真实地反映产品在体内的潜在表现。MacroFLUXTM系统模拟临床结局的能力已通过体外溶出-渗透数据与相应体内生物等效性研究结果的高度一致性得到验证。 关键在于，在开展体内生物等效性研究之前应用这种同步体外评估方法，可提供一个强大的决策工具。通过识别出难以实现充分吸收的制剂，开发人员可以避免将高风险的候选制剂推进至昂贵且耗时的人体研究。这不仅缩短了整体开发周期、减少了资源消耗，还能使团队将精力集中在最有可能在体内获得成功的制剂上。 参考文献 1.https://www.ecfr.gov/current/title21/chapterI/subchapter-D/ part-314/subpart-A/section-314.3 2.Buckley ST, Fischer SM, Fricker G, Brandl M.In vitromodels to evaluate the permeability of poorly soluble drugentities: Challenges and perspectives. European Journalof Pharmaceutical Sciences (2012). 45(3):235-250.https://doi.org/10.1016/j.ejps.2011.12.007. 3.Borbas E, Zsombor K. Nagy ZK, Nagy B, Balogh A, FarkasB, Tsinman O, Tsinman K, Sinko B. The effect of formulationadditives on in vitro dissolution-absorption profile and invivo bioavailability of telmisartan from brand and genericformulations. European Journal of Pharmaceutical Sciences(2018). 114:310317.https://doi.org/10.1016/j.ejps.2017.12.029. 4.Borbas E, Sinko B, Tsinman O, Tsinman K, Kiserdei, E,Demuth B,Balogh A, Bodak B, Domokos A, Dargo G,Balough GT, Nagy ZK. Investigation and mathematicaldescription of the real driving force of passive transport of drug molecules from supersaturated solutions. Mol.Pharm. (2016). 13:3816-3826. doi: 10. 1021/acs.molpharmaceut.6b00613. 5.McGill J. B. and Reilly P. A., “Telmisartan Plus Hydrochlorothiazide Versus Telmisartan or Hydrochlorothiazide Monotherapy in Patients With Mild to Moderate Hypertension: AMulticenter,Randomized,DoubleBlind,PlaceboControlled,Parallel_Group Trial,”Clinical Therapeutics 23, no. 6 (2001): 833-850, 10.1016/s0149-2918(01)80072-2. 6.Davit BM, Nwakama PE, Buehler GJ, Conner DP, HaidarSH, Patel DT, Yang Y, Yu LX, Woodcock J. Comparinggeneric and innovator drugs: a review of 12 years of bioequivalence data from the United States Food and Drug Administration. Ann Pharmacother. 2009 Oct;43(10):1583-97. doi: 10. 1345/aph. 1M141. 7.BASG,2016.Public assessment report (Scientific discussion) of telmisartan actavis AT/H/0335/001003/DC.https://mri.ctsmrp.eu/Human/Downloads/AT_H_0335_002_PAR.pdf. 8.MHRA. Public Assessment Report of Lozanoc.http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con249676.pdf 9.Borbás E, Kádár S, Tsinman K, Tsinman O, Csicsák D,Takács-Novák K, Völgyi G, Sinkó B, Pataki H. Predictionof Bioequivalence and Food Effect Using Flux - andSolubility-Based Methods.MolPharm.2019Oct7;16(10):41214130.doi:10.1021/acs.molpharmaceut.9b00406. 关于Pion ABOUT PION INC. 美国帕伊奥(Pion Inc.)成立于1996年，是一家总部位于美国马塞诸塞州的药物分析仪器制造公司，专业从事药物理化性质与体内外相关性研究和分析，致力于提供体外测试的科学仪器和应用技术及预测决策所需的准确结果，助力新药与仿制药研发公司解决复杂的处方开发问题，包括药物及辅料的理化性质研究，处方及制剂工艺筛选，预测生物等效性及建立体内外相关性等，全面加速药物研发的进程。2022年美国帕伊奥相继收购Two Square Science和BEE International，进一步扩展了自己的产品应用方向，为制药，食品，化工等客户提供最优的样品制备和前处理过程解决方案。 销售热线：187 2131 3788 售后热线：400 870 9108 联系邮箱：bwen@pion-inc.com 官方网站：www.pion-inc.com

引言 高血压是全球最常见的慢性病，是脑卒中、心肌梗死、心力衰竭和终末期肾病的首要危险因素。然而，人类真正拥有有效的降压药物，不过是最近七十余年的事。从 20 世纪 40 年代"无药可用"的困境，到今天五大类一线降压药物构筑的规范化治疗体系，降压药的百年演进史，是一部从"粗放控压"到"精准护心"的医学史诗。 一、认识高血压：从"老化现象"到"危险因素"（1896—1977） 降压药物的出现，始于人类对高血压发生机制的逐步认识。 1896 年：瑞典生理学家 Tigerstedt 和 Bergman 从肾脏提取物中发现一种能升高血压的蛋白质，命名为肾素，拉开了肾素-血管紧张素系统（RAS）研究的序幕。 1934 年：Goldblatt 发现结扎动物肾动脉可使血压升高，确立了肾脏在高血压发病中的重要作用。 1939 年：Braun-Menendez 与 Page 同时发现血管紧张素，RAS 的核心链条逐渐清晰。 然而，当时医学界并不认为高血压是一种需要治疗的疾病。1945 年美国总统罗斯福因高血压并发症去世时，血压高达 300/190 mmHg，但他的医生仍认为这只是"老化的表现"。 转折发生在1948 年——美国启动了Framingham 心脏研究。经过十余年随访，1961 年该研究发表里程碑论文，明确将高血压列为冠心病的独立危险因素：高血压使男性冠心病风险增加近 3 倍、女性增加 6 倍。此后又陆续证实高血压是卒中、心力衰竭的危险因素。 1977 年，美国 JNC（Joint National Committee）发布了世界上首部完整的高血压防治指南，全世界开始将高血压作为一种需要积极干预的疾病认真对待。 二、早期降压药：从神经节阻断剂到"三联方案"（1950s）1. 神经节阻断剂（1950—1955） 高血压的药物治疗始于20 世纪 50 年代。最早的药物是神经节阻断剂，如六甲溴铵（hexamethonium bromide）、美卡拉明（mecamylamine）等。它们通过阻断自主神经节传导来降低血压，作用强烈但选择性极差——交感和副交感神经同时被阻断，导致口干、便秘、视力模糊和严重的体位性低血压，只能用于重度高血压，很快被淘汰。 知识库补充：交感神经节阻滞药胍乙啶因引起体位性低血压，老年人尽可能不用。2. 利血平（1953） 1953 年，瑞士 CIBA 公司从印度蛇根木（Rauwolfia serpentina）的根中提取出利血平（reserpine）。利血平通过耗竭交感神经末梢的去甲肾上腺素来降低血压，是首个来源于天然植物的口服降压药。但其副作用包括抑郁、消化性溃疡和心动过缓，逐渐退居二线。 3. 肼屈嗪（1953） 同样在1953 年，肼屈嗪（hydralazine）作为血管扩张剂问世，直接松弛血管平滑肌降低外周阻力。但它可引起反射性心率加快、头痛和红斑狼疮样综合征，单用受限。 4. 经典"三联方案" 由于上述药物各有局限，20 世纪 50—60 年代临床常将利血平 + 肼屈嗪 + 利尿剂三者联合使用，以增强疗效、抵消副作用。这一方案在当时是重度高血压的标准治疗，直到更安全的新药出现后才被取代。 知识库补充：血管扩张药肼屈嗪"单用或与其他抗高血压药合用对妊娠高血压既安全又有效"，在妊娠期用药中仍有一席之地。三、噻嗪类利尿剂：降压时代的真正开启（1957）发现与里程碑 1957 年，默克公司的氯噻嗪首次用于高血压患者，降压疗效显著。此后氢氯噻嗪迅速成为最广泛使用的噻嗪类利尿剂。其机制是通过抑制肾脏远曲小管对钠和氯的重吸收，促进排钠排水，减少血容量而降低血压。 1967 年，美国退伍军人管理局协作研究（VA Study）启动，证实氯噻酮治疗可显著降低高血压患者致命和非致命性卒中的发生率。从此，利尿剂正式作为常规降压药登上历史舞台。1984 年启动的SHEP 研究（Systolic Hypertension in the Elderly Program）进一步证实，利尿剂对老年单纯收缩期高血压同样有效。 知识库补充：利尿药和β 受体拮抗药能有效减少老年人高血压并发症。老年人选药顺序为"利尿药→ β受体拮抗药 → 钙通道阻滞药 → ACEI"。服用氢氯噻嗪应每日剂量不宜超过 25 mg，定期检测血钾浓度。长期应用可引起葡萄糖耐量降低、血脂异常及高尿酸血症。四、β受体阻滞剂：从心律失常到降压"里程碑"（1948—1967）理论奠基与研发 1948 年：药理学家 Ahlquist 首次发现肾上腺素受体可分为 α 和 β 两种亚型，为β 受体阻滞剂的发现奠定了理论基础。 1962 年：英国药理学家詹姆斯·布莱克（James Black）研制成功第一个有效的 β 受体阻滞剂。布莱克的设计理念是"化学性的交感神经切除术"——通过阻断 β 受体，减慢心率、降低心肌收缩力和心输出量来降压。 1967 年：普萘洛尔（propranolol，心得安）正式上市，是世界上第一种 β 受体阻滞剂。它的发现被认为是药物研发史上的里程碑。 诺贝尔奖认可 1988 年，詹姆斯·布莱克因 β 受体阻滞剂的研制荣获诺贝尔生理学或医学奖。颁奖词称："自从 200 年前发现洋地黄以来，β 受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破。" 知识库补充：高血压病理生理过程中，交感神经兴奋使内源性儿茶酚胺显著增高，导致β 肾上腺素受体下调。应用β 受体拮抗剂普萘洛尔时，对内源性儿茶酚胺高的患者减慢心率作用相当显著。β 受体阻滞剂广泛应用于妊娠期高血压、甲状腺功能亢进及母体、胎儿过速型心律失常（妊娠安全分级 C 类）。五、钙通道阻滞剂：从冠脉扩张到降压主力（1963—1992）概念的诞生 钙通道阻滞剂（CCB）的发展始于 20 世纪 60 年代，源于对冠状动脉扩张剂的研究。 1963 年：德国克诺尔（Knoll）公司推出维拉帕米（verapamil，异搏定），最初用于治疗心律失常。 1967 年：德国弗莱堡大学生理学教授弗兰克斯泰因（Albrecht Fleckenstein）发现维拉帕米和普尼拉明的作用机制是阻断钙离子内流，首次提出"钙拮抗剂"（calcium antagonists）这一术语。 二氢吡啶类CCB的崛起 1964 年：拜耳公司化学家博塞特（Friedrich Bossert）合成了硝苯地平（nifedipine），这是二氢吡啶类 CCB 的代表。 1975 年：硝苯地平在德国上市，最初用于治疗心绞痛。 1980 年：硝苯地平获批用于治疗高血压，在 50 个国家获得承认。 1982 年：硝苯地平获美国 FDA 批准。 1981 年：地尔硫卓（diltiazem）在德国获批上市，成为继维拉帕米和硝苯地平之后第三种重要的 CCB。 第三代CCB：氨氯地平 1992 年，辉瑞推出第三代二氢吡啶类钙拮抗剂氨氯地平（amlodipine）。它具有起效缓慢、作用持久、生物利用度高、血浆峰谷差异小的特点，无反射性心动过速，可每日一次给药。由于降压平稳安全，氨氯地平迅速成为最常用的抗高血压药物之一，早在 2003 年其销售额就高达 43 亿美元。 知识库补充：钙通道阻滞药是抗高血压药的第二大分类，与肾素-血管紧张素系统抑制药、肾上腺素受体阻断药、利尿药并列。CCB 降低高血压患者的血压，但不会改变正常血压受试者的血压。六、ACEI：从蛇毒到"普利"王朝（1968—1981）蛇毒的启示 卡托普利的故事始于一种巴西蝮蛇（Bothrops jararaca）。被这种蛇咬伤的人会因血压急剧下降而晕倒。1968 年，英国科学家约翰·维恩（John Vane，即 1982 年因阐明阿司匹林机制而获诺贝尔奖的同一位科学家）的研究团队发现，蛇毒中含有的肽类毒素可以抑制 ACE（血管紧张素转换酶），从而降低血压。 Squibb的执着与突破 维恩向施贵宝（ER Squibb and Sons）公司建议开发 ACE 抑制剂，公司派出酶学家大卫·库什曼（David Cushman）和蛋白质化学家米格尔·翁德蒂（Miguel Ondetti）接手。1970—1973 年间，他们从蛇毒中分离出 9 肽物质 teprotide，降压效果良好但只能静脉注射，无法口服。公司随即筛选约 2000 种化合物也未找到口服活性分子，遂终止了 ACE 项目。 1974 年，库什曼偶然读到一篇关于羧肽酶 A抑制剂的论文，发现该酶与 ACE 高度相似——两者活性位点都含锌原子，且都从肽底物末端切割氨基酸。他们据此进行基于结构的药物设计（structure-based drug design），在第 60 次尝试时找到了目标化合物：仅由半胱氨酸和脯氨酸两种氨基酸加一个甲基组成——卡托普利由此诞生。此时距他们构思出首个模型仅过去 18 个月。 上市与影响 1975 年：卡托普利首次合成。 1977 年：进入临床试验。 1981 年：卡托普利获美国 FDA 批准上市，成为首个口服 ACE 抑制剂。 1983 年：卡托普利获批用于治疗充血性心力衰竭，是自 1968 年以来 15 年间首个获批心衰适应证的新药。 卡托普利的诞生是基于结构的理性药物设计的经典范例，标志着高血压治疗从经验筛选走向靶点设计的转折。此后依那普利、赖诺普利、培哚普利等"普利"类药物相继问世。 知识库补充：ACE 抑制剂在妊娠中后 3 个月服用可致胎儿肾衰、头骨发育不全等，妊娠期禁用（C/D 类）。肾脏功能衰竭时患者对 ACEI 和 ARB 较敏感，需调整剂量。七、ARB：从杜邦实验室到"沙坦"时代（1982—2002）ACEI的局限催生ARB ACEI虽好，但因 ACE 同时也是激肽酶Ⅱ，抑制 ACE 会导致缓激肽水平升高，引起干咳和血管性水肿等副作用。为避开这一缺陷，科学家将目光转向 RAS 的下游靶标——血管紧张素Ⅱ受体（AT1），直接阻断 Ang Ⅱ的功能，而不干扰 ACE 酶活性。 氯沙坦的诞生 1982 年：日本武田药厂最早发现了非肽类 AT1 受体拮抗剂的苗头化合物，但降压作用微弱，放弃了该项目。 杜邦（DuPont）公司接过武田的苗头化合物，采用分子模拟方法比较其与 Ang Ⅱ的结构特征，进行"地毯式"的构效关系优化。最终确定联苯四唑结构为最优骨架，化合物 56 即氯沙坦（losartan）显示强效降压活性。 1995 年：氯沙坦由默克公司（杜邦后并入默克）上市，成为全球首个口服 ARB。"沙坦"家族与LIFE研究 继氯沙坦之后，缬沙坦（1995）、坎地沙坦酯（1997）、厄贝沙坦（1998）等相继上市。 LIFE 研究（Losartan Intervention For Endpoint Reduction，1995 年 6 月首例患者入组，2002 年完成随访，平均随访 4.8 年）是 ARB 领域最著名的里程碑试验：在降压水平相当的前提下，以氯沙坦为基础的治疗较阿替洛尔为基础的治疗，可降低心血管复合终点风险 13%，显著降低卒中风险25%。这一研究将 ARB 推向了降压治疗的"明星"地位。 知识库补充：肾素-血管紧张素系统抑制药（含 ACEI 和 ARB）是抗高血压药的第一大分类，体现了 RAS 在高血压发病中的核心地位。八、药物分类体系（综合知识库） 「药物学分析」知识库《药理学》第8版将抗高血压药按作用机制分为以下体系： 作用环节 药物类别 代表药物 肾素-血管紧张素系统抑制 ACE 抑制剂（"普利"类） 卡托普利、依那普利、培哚普利 肾素-血管紧张素系统抑制 ARB（"沙坦"类） 氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦 钙离子通道阻滞 钙通道阻滞剂（"地平"类等） 氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓 肾上腺素受体阻断 β受体阻滞剂（"洛尔"类） 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔 肾上腺素受体阻断 α受体阻滞剂 哌唑嗪、多沙唑嗪 利尿排钠 利尿剂（噻嗪类等） 氢氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺 中枢交感神经抑制 中枢降压药 可乐定、甲基多巴 直接血管扩张 血管扩张药 肼屈嗪、硝普钠 老年人高血压：以外周血管阻力高、血浆肾素浓度低和心输出量低为特征。选药顺序为"利尿药 → β受体拮抗药 → 钙通道阻滞药 → ACEI"。严格遵守从小剂量开始和剂量个体化原则，用药量为成人的 3/4。 联合用药原则：增强疗效（1+1>2）、减轻毒副作用、控制风险与费用、方便依从。单一药物有效就尽量不联合。 九、降压药发展时间线总览 年份 里程碑事件 1896 Tigerstedt 和 Bergman 发现肾素 1934 Goldblatt 建立肾性高血压动物模型 1948 Framingham 心脏研究启动；Ahlquist 发现 α/β 受体 1950—1955 神经节阻断剂（六甲溴铵等）用于高血压 1953 利血平（CIBA，蛇根木提取）、肼屈嗪问世 1957 氯噻嗪用于高血压，开启利尿剂降压时代 1961 Framingham 研究将高血压列为冠心病危险因素 1962 James Black 研制第一个 β 受体阻滞剂 1963 维拉帕米上市（首个 CCB） 1964 硝苯地平合成（拜耳） 1967 普萘洛尔上市（首个β 受体阻滞剂）；VA 研究证实利尿剂降压获益 1968 John Vane 发现蛇毒肽段抑制 ACE 1975 卡托普利首次合成；硝苯地平在德国上市 1977 JNC 发布首部高血压指南 1981 卡托普利获 FDA 批准（首个口服 ACEI）；地尔硫卓在德国获批 1982 硝苯地平获美国 FDA 批准；武田发现 ARB 苗头化合物 1988 James Black 获诺贝尔生理学或医学奖 1992 氨氯地平上市（辉瑞，第三代 CCB） 1995 氯沙坦上市（默克，首个 ARB） 2002 LIFE 研究完成，ARB 地位确立结语 从 1950 年代神经节阻断剂的"粗放控压"，到噻嗪类利尿剂开启的降压时代；从 β 受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的"黄金时代"，到从蛇毒中获取灵感的 ACEI 和基于结构设计的 ARB——降压药的七十年发展史，是一部从"有药可用"到"精准选药"、从"降低血压数字"到"保护靶器官"的演进史。 今天的临床已形成五大类一线降压药物（利尿剂、β 受体阻滞剂、CCB、ACEI、ARB）为基石、根据合并症个体化选药的规范化体系。而前沿的 ARNI（血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂）、siRNA 长效降压药物、肾动脉去神经术等创新疗法，正在为难治性高血压和长期依从性难题提供新的解决方案。 知识库补充："高血压对机体器官的危害是长期的，治疗是终身的，治疗的目的并非仅控制血压，而是要防止并发症的发生。"