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https://doi.org/10.1038/s41577-026-01322-1 改写人类免疫治疗史的革命性疗法，一篇读懂从实验室到临床全脉络 当 2017 年全球首款 CAR-T 细胞疗法正式获得 FDA 审批上市，人类抗癌史翻开了完全不同的一页。这款依靠改造人体自身免疫 T 细胞、精准定向杀伤肿瘤的基因细胞疗法，仅用十年时间就颠覆了复发难治 B 细胞血液恶性肿瘤的治疗范式，让无数无药可医的白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤患者实现长达数年、甚至十年以上的临床完全缓解。 2026 年 7 月，国际顶刊《Nature Reviews Immunology》刊发由 MD 安德森癌症中心 Hind Rafei、Ranjan Upadhyay、Padmanee Sharma 团队撰写的重磅综述《CAR T cell therapies 指南：发展、现状及未来展望》，全文系统梳理 CAR-T 从基础免疫学奠基、五代 CAR 结构迭代、跨疾病临床转化、现存核心瓶颈到全球前沿创新策略的完整逻辑链，更是以此文纪念 CAR-T 概念开创者 Zelig Eshhar（1941–2025）—— 正是这位科学家提出基因重定向 T 细胞的开创性构想，拉开合成免疫疗法新时代的序幕。 这篇综述跳出单一靶点、单一病种的碎片化解读，以宏观时间线串联近 60 年 T 细胞基础生物学突破与 40 年 CAR-T 工程化改造里程碑，完整覆盖血液肿瘤、自身免疫性疾病、实体瘤三大应用赛道，深度剖析当前行业公认的技术壁垒，同时汇总基因编辑、通用型异体 CAR-T、体内原位 CAR 编程、合成生物学逻辑门控等下一代革新方案。 一、溯源：CAR-T 诞生的底层根基 —— 跨越半世纪的 T 细胞生物学基础发现 很多人误以为 CAR-T 是凭空诞生的前沿技术，但综述明确指出：所有 CAR-T 的工程设计，全部建立在从上世纪 60 年代持续至今、一系列里程碑式免疫基础发现之上，没有对 T 细胞发育、抗原识别、共刺激信号通路的深度解析，就不存在合成嵌合抗原受体的理性设计。综述专门绘制双轨时间线，将 T 细胞基础生物学突破（红色脉络）与CAR-T 工程改造里程碑（蓝色脉络）一一对应，理清底层逻辑。 （一）1961–1985：T 细胞与 MHC 限制性的奠基，一切免疫治疗的起点。 （二）1987–1993：第一代 CAR 雏形诞生，Zelig Eshhar 奠定核心 scFv 架构，明确分为两个阶段：早期嵌合受体雏形、真正第一代 CAR 定型。 二、五代 CAR-T 结构完整迭代拆解：每一代升级精准解决前代短板 （一）第一代 CAR：仅 CD3ζ 单信号域，概念验证但临床失效 结构组成：scFv 靶向区 + 铰链跨膜区 + 单一 CD3ζ 胞内信号域（部分早期版本使用 FcεRIγ） 核心特点：仅能触发 T 细胞基础活化信号，无共刺激信号输入 短板（综述原文重点标注）： 抗原刺激后 IL-2 分泌量极低，T 细胞体外扩增受限； 体内输注后持久性极差，快速耗竭凋亡； 无法诱导长效记忆 T 细胞生成，仅短暂杀伤肿瘤； 临床应用历史：2006–2008 年最早实体瘤临床试验全部采用一代 CAR，靶向 CAIX 肾细胞癌、叶酸受体卵巢癌、GD2 神经母细胞瘤，仅 GD2 CAR 观察到微弱肿瘤消退，其余试验普遍存在脱靶毒性、细胞快速丢失问题，证实一代 CAR 无法满足临床治疗需求。 （二）第二代 CAR：临床获批产品的主流架构，CD28/4-1BB 两大分支分庭抗礼（1998–2009） 基于 CD28 共刺激通路发现，科研人员在单一 CD3ζ 基础上串联 1 个共刺激结构域，诞生第二代 CAR，也是目前全球 7 款 FDA 获批自体 CAR-T 产品的通用骨架，分为两大技术路线，综述详细对比二者生物学差异： CD28 共刺激型 CAR（axi-cel、brexu-cel、liso-cel、obe-cel 采用） 信号通路：激活       PI3K-AKT、NF-κB、NFAT 通路； 细胞特征：抗原接触后快速活化、瞬时大量分泌促炎细胞因子、肿瘤裂解速度快； 临床特点：起效迅猛，但更容易诱发高级别细胞因子释放综合征 CRS，T 细胞记忆分化弱，长期持久性中等； 4-1BB（CD137）共刺激型 CAR（tisa-cel、ide-cel、cilta-cel 采用） 信号通路：依靠 TRAF       蛋白介导激活 MAPK、NF-κB 级联反应； 细胞特征：活化节奏平缓，偏向氧化代谢通路，大量分化形成中央记忆 T 细胞； 临床特点：体内存活时间大幅延长，复发风险更低，CRS、神经毒性发生率更低，适合追求长期缓解的患者； 除两大主流共刺激域外，CD27、ICOS、OX40 也被整合进二代 CAR，但临床数据成熟度远不及 CD28、4-1BB，未成为商业化产品骨架。 （三）第三代 CAR：双共刺激域叠加，临床前优势显著、临床转化遇阻（2009） 结构：scFv+CD3ζ+ 双串联共刺激域（最经典 CD28+4-1BB 组合，另有 CD28+OX40、ICOS+4-1BB 等变体） 临床前优势：双共刺激信号叠加，T 细胞增殖、细胞因子分泌、肿瘤杀伤能力在小鼠实体瘤模型中大幅提升，靶向间皮素三代 CAR 可完全清除荷瘤小鼠成熟大肿瘤； 临床瓶颈（综述核心结论）： 信号过度激活加速 T 细胞终末耗竭，人体临床试验疗效不稳定； 细胞因子风暴风险显著升高，毒性管控难度大； 相较于二代 CAR，未形成稳定、可重复的长期生存获益，因此至今无第三代 CAR 产品获批上市，仅用于实体瘤临床试验探索（如 GD2 靶向神经母细胞瘤三代 CAR）。 （四）第四代 CAR（TRUCK 装甲 CAR）：细胞因子自主分泌，专为实体瘤免疫抑制微环境设计 全称 “重定向 T 细胞实现通用细胞因子介导杀伤（TRUCK）”，又称装甲 CAR，在二代 CAR 骨架基础上插入可诱导细胞因子表达盒，抗原结合后 CAR-T 自主释放 IL-12、IL-15、IL-18、IL-7 等促炎细胞因子，核心目标改造免疫抑制肿瘤微环境 TME。 核心价值：实体瘤内部存在大量 Treg、髓系抑制细胞、高浓度 TGF-β、腺苷，天然抑制 T 细胞功能；第四代 CAR 局部释放细胞因子可重塑肿瘤微环境，招募内源性免疫细胞协同杀伤，解决实体瘤单一 CAR-T 浸润不足、功能抑制难题。 最新临床突破（综述 2025 年更新数据）：IL-18 修饰 CD19 CAR 用于既往 CAR-T 复发患者，21 例受试者 3 个月客观缓解率 81%，中位缓解持续 9.6 个月；IL-15 工程 GPC3 CAR 治疗肝癌，疾病控制率 66%，安全性可控，是实体瘤赛道最具潜力技术路线。 （五）第五代 / 下一代 CAR：合成生物学逻辑调控，精准控毒、抵抗耗竭 第五代 CAR 跳出单纯叠加信号域、细胞因子的思路，引入完整合成生物学调控电路，综述归纳三大核心设计： 细胞因子受体支架 CAR：插入 IL-2Rβ 胞内段，激活      JAK/STAT 通路，同步调控增殖与记忆分化； 逻辑门控 CAR（synNotch、可切换      ON/OFF 系统）：双重抗原识别限制 CAR 仅在肿瘤组织激活，正常组织无信号，从根源消除脱靶毒性； 可诱导转录 / 降解系统：小分子药物可控开启、关闭 CAR 表达，慢性刺激导致 T 细胞耗竭时可短暂 “休眠” 恢复功能； 精准基因敲入 CAR：利用 CRISPR-Cas9 将 CAR 定点整合至 TRAC TCR 基因座，实现 CAR 均一稳定表达，消除持续紧张性信号引发的提前耗竭。 三、CAR-T 临床转化完整里程碑：从 HIV 早期试验到 7 款产品全球获批，横跨癌症、自身免疫病两大赛道 综述专门绘制过继 T 细胞疗法临床时间线（图 3），梳理 1985 年 LAK 细胞到 2025 年体内工程 CAR 人体试验完整临床节点，分三大板块复盘临床成果：血液恶性肿瘤（核心成熟赛道）、自身免疫性疾病（新兴爆发赛道）、实体瘤（攻坚赛道）。 （一）早期临床试验：HIV 与实体瘤概念验证（1985–2010） HIV 靶向 CAR-T：最早 CAR 人体试验（2000） 首个 CAR 人体试验并非肿瘤领域，而是靶向 HIV 病毒包膜 gp120，构建 CD4-CD3ζ 一代 CAR 输注 HIV 感染者；长期随访显示 CAR-T 可在体内稳定存在超过 10 年，迁移至肠道黏膜发挥抗病毒作用，无载体插入突变、细胞永生化风险，证实体外改造 T 细胞回输人体的长期安全性。 实体瘤初代 CAR 试错（2006–2008） 2006 年 CAIX 一代 CAR 治疗肾癌出现严重肝胆脱靶毒性；叶酸受体 CAR 治疗卵巢癌细胞持久性极差；唯一积极信号是 2008 年 GD2 一代 CAR 用于儿童神经母细胞瘤，半数患者肿瘤出现消退坏死，为后续实体瘤靶点筛选提供依据。 （二）B 细胞恶性肿瘤：CAR-T 真正封神，2017 年迎来商业化元年 CD19 成为血液瘤黄金靶点，原因在于 CD19 特异性表达于全部 B 细胞谱系，造血干细胞、其他组织无表达，杀伤肿瘤 B 细胞仅造成可控、可逆 B 细胞缺乏，不会产生致命器官毒性。多位先驱团队（Carl June、Steven Rosenberg、Michel Sadelain）同步推进 CD19 二代 CAR 临床，诞生多个里程碑事件： 2010 年：首例 CD19 CAR 临床缓解报道 晚期滤泡淋巴瘤患者输注 CD28 型 CD19 CAR，实现部分缓解、长期 B 细胞再生障碍，首次证实 CAR-T 可清除人体 B 细胞肿瘤 2012 年：Emily 患儿里程碑事件 复发难治儿童 B-ALL 患者 Emily 接受 4-1BB 型 CD19 CAR，出现重度 CRS 后经 IL-6 受体单抗托珠单抗治愈，获得超过十年无复发生存，直接推动全球 CAR-T 研发热潮； 2014 年：90% 完全缓解率惊艳全球 30 例复发 ALL 儿童 / 成人受试者，CD19 CAR 治疗后完全缓解率 90%，6 个月无事件生存率 67%，FDA 随即授予突破性疗法认定； 4.2017 年：两款 CAR-T 全球首批上市，行业元年 tisa-cel（4-1BB CD19 CAR）获批儿童复发 B-ALL，全球首款商业化 CAR-T； axi-cel（CD28 CD19 CAR）获批复发弥漫大 B 细胞淋巴瘤； 5.截至 2026 年 4 月，FDA 共批准 7 款自体 CAR-T      产品 CD19 靶向 5 款：tisa-cel、axi-cel、brexu-cel（套细胞淋巴瘤）、liso-cel、obe-cel（儿童 ALL）； BCMA 靶向 2 款：ide-cel、cilta-cel（复发难治多发性骨髓瘤）。 长期临床疗效数据（综述汇总多年随访结果） 儿童 B-ALL：完全缓解患者 5 年无复发生存率 49%，5 年总生存率 55%； 多发性骨髓瘤      cilta-cel：33% 患者实现 5 年以上无进展生存； 淋巴瘤、CLL：客观缓解率 44%–94%，完全缓解率 20%–88%，大量患者实现临床治愈级持久缓解。 （三）突破性新赛道：CAR-T 治疗难治自身免疫性疾病（2021 至今） 综述将自身免疫病 CAR-T 列为近五年最重要临床突破，核心逻辑：系统性红斑狼疮、重症肌无力、系统性硬化症、多发性硬化等疾病由致病性 B 细胞分泌自身抗体驱动，CD19/BCMA CAR 可精准清除全部 B 细胞，实现免疫重置。 2021 年首例 SLE 治愈案例 重度难治系统性红斑狼疮患者，多种免疫抑制剂、抗 CD20 单抗治疗失效，单次 CD19 CAR 输注后快速实现疾病完全缓解，无严重 CRS、神经毒性，开启自免 CAR-T 大门； 2.大样本临床队列数据（综述收录 15 例难治自免患者研究） 包含 SLE、炎性肌炎、系统性硬化症患者，全部实现临床症状显著改善，中位随访 15 个月无需任何免疫抑制药物；B 细胞平均清除时长仅 112 天，短期清除即可诱导长期疾病缓解，复发后重建的 B 细胞转为非致病性免疫状态，实现机体免疫重置； 3.异体 CAR-T、体内 mRNA CAR 在自免病的独特优势 自身免疫病不需要 CAR-T 长期存活（长期存在会持续耗竭健康 B 细胞，延缓免疫重建），天然适配寿命更短的通用型异体 CAR-T：CRISPR 敲除 TRAC、PDCD1、MHC 相关基因降低排异，5 例狼疮肾炎异体 CAR 受试者 3 个月肾脏炎症完全消退，无 GVHD； 体内脂质纳米颗粒递送 CD19 CAR-mRNA，直接在患者体内改造 CD8⁺ T 细胞，5 例 SLE 患者快速清除 B 细胞、自身抗体转阴，仅轻度 CRS，省去体外细胞制备周期、大幅降低成本； 4.新型靶向策略拓展 BCMA CAR：清除长寿命浆细胞，用于多发性硬化、全身型重症肌无力，脑脊液抗体、中枢炎症显著缓解； 双靶点      CD19/BCMA 复合 CAR：13 例狼疮患者 9 例达到完全缓解，肾功能大幅改善； CAAR 嵌合自身抗体受体 T 细胞：靶向致病性自身反应 B 细胞，不全面清除正常 B 细胞，用于寻常型天疱疮、MuSK 重症肌无力，目前处于 I 期临床。 （四）攻坚赛道：实体瘤 CAR-T，从疗效微弱到多项阳性随机对照试验（2024–2025） 实体瘤 CAR-T 长期落后于血液瘤，但 2024–2025 年连续出现里程碑阳性临床数据，综述系统梳理进展与代表性靶点： 已成熟实体瘤细胞治疗参照：TIL、TCR-T 获批 2024 年 2 月 TIL 疗法 Lifileucel 获批晚期黑色素瘤（无基因改造自体 T 细胞）；2024 年 8 月 MAGE-A4 靶向 TCR-T afami-cel 获批滑膜肉瘤，证实过继 T 细胞治疗实体瘤具备临床价值，反衬 CAR-T 优化空间巨大； 2.高潜力实体瘤 CAR 靶点临床数据 CLDN18.2 CAR（胃癌、胰腺癌）：全球首个实体瘤 CAR 随机对照试验达到主要终点，显著延长晚期胃肠道癌症患者无进展生存期； GD2 CAR（儿童神经母细胞瘤、H3K27M 胶质瘤）：静脉 + 脑室内局部给药联合，11 例胶质瘤患儿 9 例临床改善，1 例持续 30 个月完全缓解；局部给药全身毒性大幅降低； GPC3 CAR（肝癌）：IL-15 装甲 CAR 疾病控制率 66%，安全性耐受； EGFRvIII/IL13Rα2 双靶向 CAR（胶质母细胞瘤）：脑室内输注后全部患者肿瘤缩小，无剂量限制性毒性； 3.实体瘤 CAR 核心给药优化方案 综述明确局部区域性输注（瘤内、脑室内、胸膜腔）优于全身静脉输注：提升肿瘤内部 CAR-T 浸润浓度、减少全身细胞因子释放、降低高级别 CRS 风险，是中枢神经系统、腹腔实体瘤首选给药方式。 四、CAR-T 应用全维度核心挑战：血液瘤、髓系肿瘤、T 系肿瘤、实体瘤、自免病各自痛点 综述单独开辟章节分类拆解不同疾病场景下 CAR-T 难以突破的共性与专属障碍，也是当前全球研发赛道主攻解决方向。 （一）通用共性挑战（所有适应症均存在） 肿瘤抗原异质性与抗原丢失逃逸 肿瘤细胞内部不同亚群抗原表达不均一，CAR-T 清除高抗原肿瘤细胞后，抗原阴性克隆快速增殖复发；实体瘤该问题最为严重，血液瘤 CD19 阴性复发也是 CD19 CAR 治疗失败首要原因； 2.T 细胞耗竭 长期持续抗原刺激、肿瘤微环境抑制信号（PD-L1、TGF-β、腺苷）共同驱动 CAR-T 高表达 TOX、NR4A 耗竭转录因子，丧失增殖、细胞因子分泌、杀伤能力； 3.脱靶 / 靶向毒性 靶抗原同时表达于正常组织细胞，CAR-T 误伤健康器官：如 AML CD33 CAR 损伤正常造血干细胞、GD2 CAR 诱发神经痛、CAIX CAR 肝胆毒性； 4.生产与可及性短板 传统自体 CAR-T 需采集患者 T 细胞、体外激活转导、扩增质控，全程 2–4 周，晚期进展迅速患者无充足等待时间；个性化制备成本高昂，难以普及；异体 CAR-T 存在 GVHD 移植物抗宿主病风险。 （二）分病种专属瓶颈 急性髓系白血病 AML CD33、CD123、CLEC12A 等全部靶点同时表达于正常造血干祖细胞，治疗后重度持久骨髓抑制；CRS 反而会促进原始白血病细胞增殖，加速 CAR-T 耗竭，至今无获批 CAR-T 产品； 2.T 细胞恶性肿瘤（T-ALL、外周 T 淋巴瘤） 致命 “同胞相残” 问题：CAR 制备时患者 T 细胞同时携带恶性 T 细胞，改造后 CAR-T 会互相杀伤，造成体内 T 细胞重度缺乏；CD7 靶向 CAR 会清除全部正常 T 细胞，感染风险大幅升高；解决方案为 CRISPR 碱基编辑敲除内源 CD7、TRBC，或靶向 TRBC1（仅恶性克隆表达，保留 TRBC2 正常 T 细胞库）； 3.实体瘤特有三重壁垒 ①物理屏障：致密细胞外基质、纤维化组织阻挡 CAR-T 浸润； ②代谢抑制微环境：肿瘤缺氧、葡萄糖匮乏、高乳酸、腺苷富集，破坏 T 细胞线粒体功能； ③抑制性细胞富集：肿瘤相关成纤维细胞 CAF、Treg、髓系抑制细胞持续释放抑炎因子； 4.自身免疫性疾病特有顾虑 CAR-T 长期持续存在会永久清除 B 细胞，造成体液免疫缺陷、反复感染；因此自免病更适合短寿命异体 CAR、可控开关 CAR，限制体内作用时长。 五、全维度创新解决方案：八大策略同步突破疗效、安全性、可及性 综述将全部前沿研发策略分为四大板块：提升抗肿瘤效力与持久性、优化安全管控、突破生产可及性、适配肿瘤微环境。 （一）提升 CAR-T 效力与长效存活 1. 转录因子基因编辑改造 过表达 FOXO1、JUN：抑制耗竭通路，维持记忆 T 细胞表型；敲除 NR4A、TOX、RASA2 耗竭驱动基因，恢复 CAR-T 效应功能； 2. 代谢重编程优化 体外培养调整培养基：补充短链脂肪酸、亚油酸，限制谷氨酰胺、葡萄糖，促进氧化磷酸化，减少终末分化；新型快速制备工艺（2 天完成扩增）富集干细胞记忆 T 细胞，低剂量即可达到强效抗肿瘤效果； 3. 细胞因子装甲工程（第四代 CAR 核心） IL-15、IL-18、IL-7/CCL19 组合，同步提升 CAR-T 增殖、招募内源性免疫细胞、抵抗微环境抑制； 4. 趋化 / 基质降解基因改造 过表达 CXCR1/CXCR2 趋化因子受体，定向迁移至高趋化因子肿瘤；表达肝素酶等蛋白酶，降解细胞外基质，突破实体瘤物理屏障。 （二）安全管控创新，从根源降低毒性 1. 可调控逻辑门控 CAR 系统 synNotch 双抗原识别 CAR：仅肿瘤同时表达两种抗原时 CAR 才激活，正常单抗原组织无杀伤；小分子可控降解 CAR，毒性发作时快速下调 CAR 表达，给 T 细胞 “休息窗口”； 2. 安全终止开关 可诱导 iCasp9 自杀基因，重度 CRS、神经毒性时给药激活 CAR-T 凋亡，快速终止治疗效应； 3. 精准定点基因敲入 CRISPR-HDR 介导 CAR 敲入 TRAC 位点，避免病毒随机插入突变，CAR 表达均一，减少持续信号引发的过度活化； 4. 抑制信号通路敲除 敲除 PD1、ADORA2A、CTLA4 免疫检查点受体，阻断肿瘤微环境抑制信号；表达显性负性 TGFβ 受体 TGFβRDN，中和肿瘤 TGF-β 抑制作用。 （三）多抗原靶向，解决肿瘤逃逸 1. 双特异性串联 CAR 同一 CAR 分子携带两种 scFv（CD19+CD20、CD19+CD22、CLDN18.2 + 另一实体瘤抗原），仅丢失单一抗原不会完全逃逸； 2. 复合双 CAR 共表达 T 细胞同时表达两种独立 CAR，双重锁定肿瘤细胞，大幅降低抗原阴性复发概率； （四）靶向重塑肿瘤微环境 双通路改造：一方面 CAR-T 自身抵抗抑制信号，另一方面靶向肿瘤基质细胞（FAP 靶向 CAR 清除癌症相关成纤维细胞、VEGFR2 CAR 破坏肿瘤新生血管），瓦解肿瘤支持微环境。 （五）提升疗法可及性两大颠覆性技术 1. CRISPR 编辑通用型异体 CAR-T（现货型） 健康供者 T 细胞经多重基因编辑：敲除 TRAC 消除内源 TCR、敲除 B2M/CIITA 降低 MHC 免疫原性、敲除 PDCD1 增强功能；成品批量生产，患者随取随用，无需等待个性化制备；天然寿命较短，适配自身免疫病；血液瘤领域多款产品进入关键性 II 期临床； 2. 体内原位 CAR 工程（mRNA 脂质纳米颗粒递送） 无需体外分离、培养 T 细胞：静脉注射偶联抗 CD8 抗体的 LNP 纳米颗粒，靶向递送 CAR 编码 mRNA 至体内 CD8⁺ T 细胞，原位完成 CAR 改造；制备周期缩短至单次注射，大幅降低成本，I 期自免病、实体瘤试验均验证安全性与疗效，被综述定义为下一代普惠型细胞治疗核心方向。 行业终极展望：CAR-T 疗法的全域发展蓝图 未来十年 CAR-T 发展路径，打破当前仅用于复发难治晚期肿瘤的局限，实现全疾病谱系、全治疗阶段覆盖： 1. 适应症全面拓宽 • 肿瘤领域：从复发后挽救治疗，前移至二线、一线巩固治疗；拓展肺癌、肝癌、胰腺癌、脑胶质瘤等全部高发实体瘤；开发髓系、T 系肿瘤专属安全 CAR 靶点；TCR-T、CAR-T、TIL 多类过继细胞疗法互补联用； • 非肿瘤领域：系统性红斑狼疮、硬化症、重症肌无力、多发性硬化等自身免疫病标准化 CAR-T 治疗方案落地；拓展类风湿关节炎、干燥综合征等 B 细胞驱动自免病；持续推进 HIV 感染 CAR-T 长效免疫控制； 1. 产品分层化、普惠化 自体高端定制 CAR 用于晚期高危肿瘤；通用型异体 CAR、体内 mRNA CAR 作为平价现货产品，覆盖中低收入患者；简化制备工艺，大幅压缩生产周期与治疗费用； 2. 合成生物学全智能调控 CAR 第五代逻辑电路 CAR 成为主流，实现肿瘤微环境自动感应、动态调节活化强度，平衡抗肿瘤疗效与全身毒性；多重基因编辑同步实现抗耗竭、抗抑制、可开关、多靶点四大功能； 3. 联合治疗标准化 CAR-T 与化疗、靶向药、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、溶瘤病毒联合方案形成临床指南；实体瘤优先采用局部给药 + 细胞因子装甲 CAR + 基质靶向三重联合策略； 4. 长期治愈机制深度挖掘 重点研究 CAR-T 记忆细胞维持、免疫重置分子机制，通过代谢、转录调控工程，提升一次性输注实现终身无病生存的比例，真正将恶性肿瘤转化为慢性可控疾病，甚至实现临床治愈。 总结 自 1993 年第一代 CAR 概念落地，到 2017 年首款产品商业化，再到 2026 年 CAR-T 同时在血液肿瘤、自身免疫病、实体瘤三大赛道同步爆发，短短四十余年，CAR-T 细胞疗法走完了从基础免疫学理论、分子工程改造、早期临床试错、商业化落地到全域创新迭代的完整历程。这篇《自然综述・免疫学》综述客观复盘所有技术优势与现存瓶颈，清晰指明：当前 CAR-T 最大突破并非局限于单一靶点疗效提升，而是依靠基因编辑、合成生物学、体内递送、异体通用平台四大颠覆性技术，同步解决疗效、毒性、可及性三大核心痛点。 对于肿瘤、自身免疫病患者而言，CAR-T 早已不再是小众前沿实验疗法；对于生物医药行业从业者，五代 CAR 迭代、跨疾病临床转化、实体瘤攻坚方案，将定义未来十年细胞治疗的研发主线。随着通用型现货 CAR、体内原位 mRNA CAR 持续推进临床，这套依靠改造人体自身免疫细胞精准清除病变细胞的革命性疗法，终将走出重症挽救治疗，成为普惠大众的常规精准治疗手段。

如果把创新药产业的发展史浓缩成一张图，会发现一个非常清晰的规律：创新药的竞争，从来不只是“谁能做出一个好药”，更是“谁掌握了更先进的药物研发平台”。 过去，药物研发更多依赖化学家不断合成、筛选和优化分子；后来，靶点生物学、抗体工程、细胞治疗、核酸药物、蛋白降解等技术不断突破，药物研发逐渐从“经验驱动”走向“机制驱动”。而进入2020年代以后，AI、结构生物学、多组学、单细胞技术、自动化实验平台开始进一步融合。因此，全球创新药技术平台大致经历了五个阶段：小分子化学 → 靶向药 → 生物大分子 → 多模态技术平台 → AI驱动的系统生物学这条路线背后，本质上是一个不断扩张的过程：从“改造一个分子”，到“精准控制一个靶点”，再到“调动整个细胞”，最终走向“理解并重构复杂生物系统”。 01 第一阶段：传统化学药时代——“发现一个好分子” 1990年代以前现代制药工业最早建立在有机化学、药物化学和天然产物化学之上。这一时期最核心的能力，是：合成 → 筛选 → 优化 → 动物实验 → 临床验证。 药物研发往往从疾病表型或者已知生理机制出发，通过大量化合物筛选寻找具有活性的分子。 典型技术包括：有机化学合成、天然产物提取、构效关系研究、高通量筛选、药代动力学优化、毒理学筛选。这一时期形成了一批影响深远的经典药物。 这一阶段最大的特点，是：药物研发高度依赖化学家的经验和实验能力。因此，药物发现本质上还是一种“经验科学”。 02 第二阶段：靶向药时代——从“找分子”走向“找靶点”1990s—2000s 真正改变现代创新药产业的一个重要变化，是分子生物学和基因组学的发展。 科学家开始认识到：疾病并不是简单的“身体出了问题”，而往往与某些特定的:基因 → 蛋白 → 信号通路 → 细胞行为异常有关。 于是，药物研发开始发生第一次重大范式变化：从“发现什么分子有效”，转向“先找到疾病靶点，再设计药物”。这就是靶向药时代。最经典的案例：诺华与格列卫，2001年上市的Gleevec，是这一时代最具代表性的药物之一。 它针对慢性髓性白血病中的BCR-ABL异常酪氨酸激酶，通过精准抑制异常信号通路实现治疗。这背后的意义远远超过一个药物本身：癌症开始从“按器官分类”，逐渐走向“按分子机制分类”。也就是说：同一种癌症，不一定需要同一种药；不同癌症，如果存在相同驱动突变，也可能使用同一种靶向药。这是精准医疗最早的重要基础之一。靶向药时代的另一个重要突破：单抗，这一阶段同时出现了另外一条技术路线：单克隆抗体。典型代表： 其中，Humira于2002年获得FDA批准，是现代抗体药物工业化的重要代表。这意味着药物研发开始从：小分子 → 大分子发生结构性变化。03 第三阶段：生物药时代——药物开始“像人体一样工作”2000s—2010s 如果说靶向药解决的是：“攻击哪里？”那么生物药解决的是：“能不能直接利用人体的生物分子机制治疗疾病？”这一阶段，重组蛋白、单抗、融合蛋白、疫苗、细胞因子等快速发展。技术平台开始从传统化学进一步向：蛋白工程 + 细胞工程 + 生物制造演进。代表性药物：Humira，Humira的成功非常具有代表性。它不是传统意义上的“小分子化学药”，而是一种针对TNF-α的全人源单克隆抗体。 这类药物的核心能力已经从：“化学合成能力”变成：“抗体发现 + 蛋白工程 + 细胞培养 + 生物制造 + CMC能力”。于是，一批真正意义上的生物制药巨头逐渐崛起。代表企业AbbVie，Amgen，Genentech/Roche，Biogen，Regeneron，Eli Lilly，Johnson & Johnson 这一阶段最大的产业变化，是：药物研发从化学工业逐渐进入生物工业。04 第四阶段：多模态创新时代——一个靶点已经不够了2010s—2020s 进入2010年代以后，创新药研发出现了更加明显的“平台化”。因为很多疾病，尤其是：肿瘤，自身免疫疾病，神经退行性疾病，遗传病，并不是由一个简单靶点决定。疾病往往涉及：多个靶点、多条通路、多种细胞以及复杂的微环境。于是，创新药开始出现大量新的技术模态。1. ADC：抗体+化学药ADC可以理解成：把抗体的精准识别能力，与小分子细胞毒药物结合起来。它的基本结构可以简化为：抗体 + Linker + Payload，抗体负责“找到目标”，Linker负责“连接”，Payload负责“杀伤”。FDA对ADC技术的总结也指出，ADC的核心演进方向包括新靶点、更强Payload、新型Linker以及更加精准的偶联技术。最经典案例：EnhertuEnhertu由第一三共与阿斯利康合作开发。它将：HER2抗体 + DXd拓扑异构酶I抑制剂Payload结合在一起。2019年获得美国FDA批准，成为ADC平台技术的重要里程碑。这也是为什么第一三共在全球ADC产业链中的地位迅速提升。2. 双抗：从“一把钥匙”到“两把钥匙”双特异性抗体进一步改变了抗体药物的设计逻辑。 传统单抗：一个抗体 → 一个主要靶点 双抗：一个抗体 → 两个靶点典型案例包括： 其中，Blincyto通过同时连接T细胞和肿瘤细胞，体现了“桥接免疫细胞”的设计思想。 05 CAR-T：药物开始变成“活的细胞” 如果说ADC是在重新设计药物分子，那么CAR-T则更加激进：直接改造患者自己的免疫细胞，让细胞成为药物。 CAR-T的核心逻辑是：采集T细胞 → 基因改造 → 扩增 → 回输 → 定向攻击肿瘤。 2017年，诺华的Kymriah获得FDA批准，成为首个获FDA批准的CAR-T疗法。此后，CAR-T迅速形成一个新的产业赛道。 代表企业包括：Novartis，Gilead/Kite，Bristol Myers Squibb，Johnson & Johnson/Legend Biotech 代表产品包括：Kymriah、Yescarta、Carvykti、Breyanzi等。FDA目前的细胞与基因治疗产品名单中，已经包含多个CAR-T及基因治疗产品。 06 RNA药物：从“制造蛋白”走向“控制RNA” 与此同时，创新药又向RNA层面延伸。这一次的核心不是：直接抑制蛋白，而是:在蛋白产生之前，干预RNA。于是出现:siRNA，ASO，mRNA，RNA编辑，RNA递送系统等技术平台。 例如Spinraza于2016年获得FDA批准，用于治疗脊髓性肌萎缩症，成为ASO药物产业化的重要案例。07 蛋白降解：从“抑制蛋白”到“消灭蛋白” 这是近几年最值得关注的平台之一。传统小分子药物大多遵循：Drug → Bind Target → Inhibit Target，而PROTAC的逻辑变成：Drug → Recruit E3 Ligase → Ubiquitinate Target → Degrade Target 也就是说：传统药物是“把蛋白关掉”，PROTAC则是“把蛋白处理掉”。这带来了一个非常重要的潜力：过去难以通过传统抑制剂药物化的蛋白，可能重新进入“可成药”范围。2026年5月，Arvinas的vepdegestrant（Veppanu）获得FDA批准，用于特定ER阳性、HER2阴性、ESR1突变晚期或转移性乳腺癌患者。FDA将其定义为一种异双功能蛋白降解剂。 这意味着一个重要历史节点：PROTAC正式从“前沿技术平台”进入商业化药物时代。 08 第五阶段：智能创新时代——AI开始进入药物研发核心 2020年代以后，如果前四次技术革命主要解决的是：“我们如何制造更好的药物？”那么AI革命试图解决的是：“我们如何更快找到真正值得开发的药物？” 传统研发过程可以概括为：靶点发现 → Hit发现 → Lead优化 → 候选药物 → 临床，每一步都可能耗费多年时间。 AI则开始进入整个流程：多组学数据 → 靶点发现 → 结构预测 → 分子生成 → 虚拟筛选 → ADMET预测 → 临床设计，最终形成一个更加完整的：AI+生物学+自动化实验闭环。近年来的研究已经将AI药物研发平台划分为生成式化学、表型驱动、靶点到分子一体化、知识图谱以及物理模型+机器学习等不同类型。09 AI药物研发的代表企业与项目这一阶段与前面最大的不同在于：AI平台目前更多体现为“研发能力”，而不是已经成熟的大量商业化药物。因此不能简单把“AI参与研发”与“AI创造药物”完全画等号。 其中Insilico的Rentosertib是一个非常具有代表性的案例：其研发过程中将AI用于靶点发现和分子设计，并推进到临床阶段。近年来AI已经从“辅助工具”逐渐走向药物研发流程的核心环节。 但必须看到：AI真正创造的第一批商业化重磅药物，目前仍处于早期阶段。这与ADC、单抗、CAR-T等技术已经拥有大量成熟产品存在明显区别。 10 从五代技术平台看，创新药究竟发生了什么？ 如果把整个创新药历史重新压缩，可以看到一个非常清晰的技术跃迁： 真正值得注意的，是平台之间并不是简单的替代关系。今天最先进的创新药，往往是多个平台的叠加。例如一个ADC可能同时包含：抗体工程 + 小分子Payload + Linker化学 + 生物偶联 + 精准医学。 一个CAR-T可能包含：细胞工程 + 基因工程 + 免疫学 + 制造工艺。一个PROTAC则融合：小分子化学 + 蛋白结构 + E3连接酶生物学 + 蛋白稳态机制。而未来的AI药物则可能进一步融合：AI + 结构生物学 + 多组学 + 化学 + 自动化实验 + 临床数据。 11 真正重要的变化：创新药正在从“单点突破”走向“平台竞争” 这也是理解创新药产业最重要的一点。过去：一个明星药物，可以成就一家药企。 现在：一个技术平台，可以连续产生一批药物。未来：一个能够持续学习、持续迭代的研发系统，可能产生一代又一代药物。 这就是为什么今天评价一家创新药公司的时候，不能只看：当前有几个临床项目。 更应该看： ① 有没有底层技术平台？例如：ADC平台，双抗平台，PROTAC平台，RNA平台，CAR-T平台，AI药物发现平台② 平台能不能持续产生Pipeline？真正有价值的平台不是做出一个产品，而是：一个平台 → 多个靶点 → 多个分子 → 多个适应症。③ 平台有没有形成“Know-how”？例如ADC的：抗体、Linker、Payload、DAR、偶联工艺，每一个环节都可能形成壁垒。④ 平台能不能跨疾病复制？这是判断技术平台商业价值非常重要的一点。如果平台只能做一个靶点，它更像:单产品技术。如果能够：一个平台 → 10个靶点 → 20个候选药物 → 多个疾病领域，那么它才真正具备平台型公司的潜力。 12 未来十年：创新药可能进入“系统生物学时代” 如果沿着这条技术演进路线继续向前看:小分子 → 靶向药 → 生物药 → 多模态 → AI，下一阶段可能不再是简单的“第六种药物形式”。 而是：AI开始成为连接所有药物技术平台的基础设施。未来一个新药项目可能同时拥有： 最终形成一个真正的：“AI + 生物学 + 化学 + 临床”的闭环研发系统，这可能是创新药产业下一轮最重要的技术革命。13 创新药的历史，本质是一部“可成药空间不断扩张”的历史回头看过去几十年的创新药产业：小分子让我们能够精确改变某些生物过程；靶向药让我们能够针对特定疾病驱动因素；单抗和生物药让我们能够直接利用人体生物机制；ADC、双抗、CAR-T、RNA、PROTAC让我们开始重新定义“什么可以成为药物”；而AI+多组学+自动化实验，则可能进一步重新定义：什么是靶点、什么是药物、什么是研发。因此，全球创新药真正的技术主线，并不是简单的“从小分子走向大分子”。而是：从经验驱动 → 靶点驱动 → 生物机制驱动 → 多模态协同 → 数据与AI驱动。如果说过去的创新药竞争是：“谁能做出一款Best-in-Class药物？”那么未来的竞争可能变成：“谁拥有能够持续产生Best-in-Class和First-in-Class药物的平台”。这也是今天理解全球创新药产业、判断一家Biotech真正价值时，最值得关注的变量。药物会迭代，靶点会迭代，技术会迭代，但真正能够持续产生创新药的平台，才是穿越周期的核心资产。 #生物医药 #投资 #产业研究 #股票 如何评估一条创新药管线的商业价值? 下一个PD-1在哪里？全球在研“百亿美元靶点”盘点 从Fast Follow到First-in-Class：中国创新药15年的逆袭，一代药企的长征路 【风电02】 一台20MW风机，谁赚走了最多的钱?