Orismilast

反常性痤疮 （acne inversa，AI） 又称化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS），是一种以反复发作的炎性结节、脓肿、窦道及瘢痕形成为主要特征的慢性、复发性炎症性皮肤病。目前，尚缺乏单一有效的治疗方法。 近年来，随着对疾病发病机制认识的不断深入，新型抗菌药物、生物制剂、小分子靶向药、内分泌调节药物及局部治疗药物不断涌现，为AI患者提供了更多治疗选择。本文结合近年来相关研究进展，对AI药物治疗的新进展进行综述，以期为临床个体化治疗提供参考。 外用药及局部注射药物 01 1％克拉考特酮霜剂 一种新型外用抗雄激素药物，适用于轻度AI残余活动性及非活动性结节皮损。初步研究显示，可改善部分轻度AI患者残余活动性及非活动性结节皮损，同时可避免口服抗雄激素可能引起的男性女性化、下丘脑-垂体轴功能干扰及血压异常等不良反应，可作为轻度AI辅助治疗的新选择。 02 鲁索替尼 外用JAK抑制剂，可抑制角质形成细胞炎症因子及趋化因子的表达，从而减轻局部炎症反应，在AI局部治疗中具有良好的应用前景，目前仍处于研究阶段。 03 局部注射药物 高渗盐水局部注射：通过促进引流窦道纤维化闭合，可改善皮损及患者生活质量，治疗耐受性较好，可作为窦道病变的一种治疗选择。 肉毒杆菌毒素注射：初步研究显示，单次注射后可减少皮损数量、缓解疼痛，并改善患者生活质量，且未发现明显药物相关不良反应。 系统治疗药物 01 抗菌药 口服夫西地酸（FA）：新型抗菌药物，适用于轻中度AI。与多西环素疗效相近，在女性患者及HurleyⅠ级患者中疗效更佳。其生物利用度较高、胃肠道不良反应较少、不易产生耐药，可作为AI抗生素替代治疗方案，也是妊娠期患者的潜在选择。 噬菌体疗法：可选择性杀灭致病菌，为常规治疗抵抗患者提供新的治疗思路，但目前仍缺乏高质量循证医学证据，临床应用价值尚待进一步验证。 02 生物制剂 TNF-α抑制剂 阿达木单抗（adalimumab）：首个获美国FDA批准用于AI治疗的生物制剂，但部分患者疗效和长期维持效果有限。 英夫利昔单抗（infliximab）：中重度AI常用二线生物制剂，其生物类似药abda疗效及安全性与原研药相当，性价比更高。 培塞利珠单抗（certolizumab pegol，CZP）：因胎盘转运较少，可作为妊娠期AI患者的治疗选择。 戈利木单抗（golimumab）：对于阿达木单抗或英夫利昔单抗治疗失败的重度AI患者，较高剂量治疗可作为潜在替代方案。 IL-17抑制剂 司库奇尤单抗（secukinumab）：已获FDA批准用于中重度AI治疗，对部分阿达木单抗治疗失败患者仍有效，长期安全性较好。 比奇珠单抗（bimekizumab）：已获欧洲EMA批准用于AI治疗，临床应答率较高。 布罗利尤单抗（brodalumab）：可用于阿达木单抗治疗失败的中重度AI患者。 索洛奇单抗（sonelokimab）：Ⅱ期临床研究显示疗效和安全性均较好。 Izokibep：高亲和力IL-17A抑制剂，可改善中重度AI症状，常见不良反应包括注射部位反应、头痛、鼻咽炎、乏力及腹泻，多为轻中度。 IL-1家族抑制剂 贝迈奇单抗（bermekimab）：可作为阿达木单抗耐药或禁忌患者的备选治疗方案。 佩索利单抗（spesolimab）：IL-36受体拮抗剂，对引流窦道改善较明显，主要不良反应为轻度注射部位反应。 IL-23抑制剂 古塞奇尤单抗（guselkumab）：可尝试用于中重度、难治性AI。 瑞莎珠单抗（risankizumab）：目前疗效证据尚不一致，可作为合并银屑病患者的替代治疗选择。 替瑞奇珠单抗（tildrakizumab）：目前研究较少，可作为其他生物制剂治疗失败后的备选方案。 其他生物制剂 度普利尤单抗（dupilumab）：适用于AI合并特应性皮炎或结节性痒疹患者。 韦洛利单抗（vilobelimab，IFX-1）：补体C5a抑制剂，临床研究显示可减少引流窦道数量。 LY3041658：CXCR1/CXCR2配体抑制剂，对中重度AI脓肿及炎性结节具有较好疗效，安全性良好，不良反应以轻中度感染为主。 03 小分子靶向药 JAK抑制剂 乌帕替尼（upadacitinib）：每日15mg安全性较高；30mg抗炎作用更强，更适用于重度患者。 Povorcitinib：选择性JAK1抑制剂，可快速改善中重度AI，疗效及安全性均较好。 Brepocitinib：JAK1/TYK2抑制剂，可显著改善中重度AI，且耐受性较好。 IRAK4抑制剂 KT-474：可显著降低炎症水平，改善中重度AI皮损，安全性良好。 PDE4抑制剂 阿普米斯特（apremilast）：适用于HurleyⅠ~Ⅱ级AI及合并斑块状银屑病患者。 orismilast：疗效优于阿普米斯特，不良反应主要为轻中度胃肠道反应、头晕、头痛及体重下降。 SYK抑制剂 福坦替尼（fostamatinib）：可改善中重度AI，耐受性较好。 04 内分泌调节药物 利拉鲁肽（liraglutide）：胰高血糖素样肽-1受体拮抗剂，可减轻体重、改善病情及生活质量，可作为AI辅助治疗。 螺内酯：研究提示，对不伴月经周期加重及多囊卵巢综合征的女性AI患者亦具有一定疗效。 药物联合治疗 目前尚无任何单一药物能够覆盖AI所有患者及疾病各阶段。针对中重度、难治性或复发性患者，根据疾病分期、皮损特点及合并症情况制定联合或序贯治疗方案，已成为提高疗效、减少复发的重要策略。 英夫利昔单抗联合低剂量甲氨蝶呤（每周7.5～10mg）：可减少抗药性抗体的形成，降低英夫利昔单抗继发失效风险，适用于重度AI患者的补救治疗。 阿达木单抗联合克林霉素、利福平：较阿达木单抗单药治疗，可进一步改善引流窦道、炎性结节及疼痛等症状，提高整体治疗效果。 结语 近年来，AI药物治疗已由传统抗菌治疗逐步向精准靶向治疗发展，新型外用制剂、生物制剂、小分子靶向药及内分泌调节药物等不断丰富了治疗策略，为不同疾病阶段患者提供了更多治疗选择。未来，随着AI发病机制研究的不断深入及更多高质量临床研究的开展，针对不同炎症通路的新型药物有望进一步提高治疗效果，减少疾病复发，为患者带来更加精准、安全、有效的治疗方案。 参考文献： [1]ZOUBOULIS C C，BENHADOU F，BYRD A S，et al．What causes hidradenitis suppurativa？-15 years after[J].Exp Dermatol，2020，29（12）：1154-1170. [2]GARG A，GEISSBÜHLER Y，HOUCHEN E，et al.Disease burden and treatment patterns among US patients with hidradenitis suppurativa：a retrospective cohort study[J].Am J Clin Dermatol，2023，24（6）：977-990. [3]ZOUBOULIS C C，BECHARA F G，FRITZ K，et al.S2k guideline for the treatment of hidradenitis suppurativa／acne inversa-Short version[J].J Dtsch Dermatol Ges，2024，22（6）：868-889. [4]MEHDIZADEH A，HAZEN P G，BECHARA F G，et al.Recurrence of hidradenitis suppurativa after surgical management：a systematic review and meta-analysis[J].J Am Acad Dermatol，2015，73（5 Suppl 1）：S70-S77. [5]孙圆圆,杨昱莹,付文静.反常性痤疮药物治疗新进展[J].皮肤性病诊疗学杂志,2025,32(4):306-314.

银屑病是一种由遗传、免疫及环境因素共同作用的慢性炎症性皮肤病，其特征性病理改变包括表皮过度增生、真皮血管扩张及Th17细胞介导的炎症反应。全球约2%~3%人群受其影响，最常见的银屑病类型为斑块状银屑病，约占所有银屑病患者的80%~90%，其中30%~40%进展为中重度。传统系统治疗药物（如甲氨蝶呤、环孢素）虽可短期控制症状，但存在肝毒性、骨髓抑制等剂量依赖性风险。生物制剂（如TNF-α、IL-17/IL-23抑制剂）虽显著提升了疗效，但其需长期注射给药、成本高昂及潜在感染风险限制了临床应用。 近年来，基于银屑病分子机制研究的突破，口服小分子药物因其靶向性强、给药便捷及生产成本较低等优势，成为研究热点。本文聚焦PDE-4抑制剂、JAK抑制剂、IL-17/IL-23抑制剂等新型口服创新药物，系统综述其作用机制、临床试验进展及局限性，以期为临床决策提供循证依据。 PDE-4抑制剂 PDE-4抑制剂通过选择性抑制PDE-4的活性，减少环磷酸腺苷（cAMP）的降解，从而显著提升细胞内cAMP水平，激活蛋白激酶A（PKA）信号通路，抑制促炎转录因子（如NF-κB、AP-1）的活性，进而下调IL-17、IL-23、TNF-α等关键炎症因子的表达；同时调控免疫细胞功能，抑制Th17细胞分化、减少树突状细胞抗原呈递、增强调节性T细胞（Treg）活性，阻断银屑病核心的IL-23/Th17炎症轴，并间接抑制角质形成细胞过度增殖与异常分化，最终通过多靶点协同作用减轻皮肤炎症、红斑及鳞屑增生，改善银屑病。 01 已上市PDE-4抑制剂 阿普米司特 阿普米司特（apremilast）是首个获批的口服PDE-4抑制剂。 两项关键性III期临床试验(ESTEEM1和ESTEEM2)共纳入1255例中重度斑块状银屑病患者，阿普米司特30mg每日两次组在第16周达到PASI75的患者比例分别为33.1%和28.8%，显著高于安慰剂组的5.3%和5.8%(均P<0.001)。 长期随访显示疗效可持续维持，安全性良好。最常见不良反应为腹泻(17.8%)、恶心(16.6%)和上呼吸道感染(8.4%)，多为轻中度，无需停药即可缓解。 一项回顾性队列研究纳入了来自北美100多家医疗机构的电子健康记录数据，对19995名阿普米司特使用者和19995名甲氨蝶呤使用者进行了1:1倾向评分匹配。结果显示，与甲氨蝶呤相比，阿普米司特显著降低了15%的银屑病关节炎发病风险。此外，研究显示阿普米司特可显著改善外阴银屑病患者的生活质量。 02 研发中PDE-4抑制剂 （1）Orismilast Orismilast是一种新型PDE-4抑制剂，通过选择性抑制PDE-4 B/D亚型调控cAMP信号通路，抑制NF-κB等促炎介质的释放，适用于中重度斑块状银屑病的治疗。 随机双盲安慰剂对照Ⅱb期临床试验（N=202）显示，治疗组第16周PASI评分较基线下降幅度显著优于对照组[-63.7%（58.9～68.5）vs.-17.3%（12.1～22.5）]，PASI75/90应答率分别为47.2%和28.6%（对照组8.1%和2.4%）。安全性分析表明主要不良事件为轻度至中度胃肠道反应（腹泻32.1%，恶心24.7%）及头痛（15.4%），未报告严重治疗相关不良事件。 （2）莫米司特 中国和美药业公司研发的莫米司特（Hemay005）在Ⅲ期临床试验中也取得了积极成果。治疗16周后，治疗组中重度斑块状银屑病患者PASI75达标率达53.6%，持续使用后，达成PASI75的比例进一步提升到70%以上。 特别监测的百余例T-SPOT阳性非活动性结核患者未出现结核复发病例。药物安全性良好，主要不良事件为轻度胃肠道不适。莫米司特有望成为国内首个获批口服PDE-4抑制剂，为银屑病患者提供新选择。 （3）ME3183 日本MeijiSeikaPharma公司开发的ME3183同样表现出优异的疗效和耐受性。 Ⅱ期临床试验显示，ME3183治疗16周后，各剂量组PASI75达标率(52.0%~61.5%)显著高于安慰剂组(14.8%)，不良事件主要为轻度胃肠道反应及头痛。 JAK抑制剂 JAK-STAT通路是重要的细胞内信号转导系统，在银屑病发病机制中扮演关键角色。在患者体内，IL-23、IL-12、IL-22、IFN-γ等促炎细胞因子水平升高，它们与受体结合后激活JAK-STAT通路，导致STAT1、STAT3等转录因子磷酸化并转位至细胞核，促进炎症和角质细胞增殖相关基因表达。 IL-23/Th17轴和IL-12/Th1轴作为银屑病核心发病通路，分别通过Th17细胞分泌IL-17、IL-22和Th1细胞产生IFN-γ，介导炎症和角化过程，均依赖JAK-STAT通路。JAK抑制剂通过竞争性结合JAK1、JAK2、JAK3或TYK2的ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶活性，阻断STAT蛋白磷酸化和核转位，从而抑制促炎因子和角质细胞增殖相关基因表达，调节免疫炎症反应，抑制角化过度。 01 已上市JAK抑制剂 氘可来昔替尼 氘可来昔替尼（deucravacitinib）是由百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）研发的高选择性TYK2变构抑制剂，已获中国、美国及日本等国家药品监管部门批准用于中重度斑块状银屑病治疗。 其Ⅲ期临床试验（POETYK PSO-3）数据显示中国受试者治疗第16周时PASI75应答率达68.8%（vs安慰剂组8.1%）。4年随访的Ⅲ期临床试验共纳入1519例接受氘可来昔替尼治疗的患者，结果显示：不良事件暴露调整发生率随治疗时间延长呈下降或稳定趋势（总体不良事件从1年的229.23/100人年降至4年的131.68/100人年）；持续治疗组（n=513）的疗效指标（PASI90应答率4年维持约47.5%）和生活质量（DLQI 0/1比例4年维持达49.4%）长期稳定。 一项回顾性研究探讨了氘可来昔替尼治疗中重度斑块状银屑病的疗效预测因素。研究纳入2023年1月—2024年2月期间接受治疗的74例患者，治疗16周时，55.4%的患者达到应答标准（sPGA 0/1）。多变量分析显示年龄较高（OR 1.04，95%CI 1.01-1.08）和BMI较低（OR=0.825，95%CI：0.713～0.955）是应答的独立预测因素。 02 研发中JAK抑制剂 （1）TAK-279 TAK-279是武田制药研发的一种口服高选择性TYK2抑制剂，适用于银屑病关节炎及斑块状银屑病等免疫介导性疾病。 一项针对中重度斑块状银屑病的Ⅱ期随机对照试验（N=259）显示，接受TAK-2795mg、15mg及30mg每日1次治疗的受试组，12周时PASI75应答率分别为44%、68%和67%，显著优于安慰剂组（6%）；同时，PASI90（21%/45%/46%）及PASI100（30mg组33%）呈现剂量依赖性改善。安全性分析表明，主要不良事件为感染性事件（含COVID-19）及皮肤反应（痤疮/痤疮样皮炎），未见传统JAK抑制剂相关的泛JAK抑制风险。该药物通过精准靶向TYK2的变构位点，展现了亚型选择性治疗的优势。 （2）TLL-018 TLL-018是一种高选择性TYK2/JAK1双重抑制剂，由杭州高光制药研发。同时抑制TYK2和JAK1可增强药效，且降低JAK2/3抑制相关不良事件风险。 目前一项Ⅱ期临床试验正评估TLL-018治疗中重度斑块状银屑病的疗效和安全性，共纳入120例受试者，随机分为10mg、20mg、40mg TLL-018治疗组和安慰剂组，每日2次给药，疗程12周。 （3）ESK-001 ESK-001是美国Alumis公司开发的高选择性TYK2抑制剂，用于治疗中重度斑块状银屑病。 Ⅱ期临床试验(STRIDE)中，228例患者被随机分为5个剂量组。结果表明，所有剂量组均显著改善，40mg每日2次给药组疗效最佳，PASI75、PASI90和PASI100达成率分别为64.1%、38.5%和15.4%。ESK-001耐受性和安全性良好，未见治疗相关严重不良事件。 （4）杰克替尼 杰克替尼（jaktinib）是苏州泽璟制药自主研发的JAK1/2/3和TYK2抑制剂。 Ⅰ期临床试验显示其在健康志愿者中耐受性良好。目前正在进行一项Ⅱ期临床试验，评估杰克替尼治疗中重度慢性斑块状银屑病的疗效和安全性。该试验共纳入123例受试者，随机分为50mg、75mg、100mg杰克替尼组和安慰剂组，每日2次给药，疗程24周。该试验将提供杰克替尼治疗银屑病的更全面数据。 IL-17抑制剂 IL-17是银屑病的关键效应细胞因子，主要由Th17细胞分泌。IL-17作用于角质形成细胞，促进细胞增殖，并诱导产生抗菌肽、细胞因子和趋化因子，这些因素共同促进了银屑病皮损的形成。从结构上来看，IL-17家族包含6个成员（IL-17A至IL-17F），其中IL-17A和IL-17F与银屑病的信号转导过程密切相关。它们可以形成同源二聚体（IL-17A/IL-17A和IL-17F/IL-17F）以及异源二聚体（IL-17A/F）。 01 研发中IL-17抑制剂 （1）DC-806 DC-806是礼来公司开发的IL-17A小分子抑制剂。 Ⅰ期概念验证研究纳入40例受试者，结果显示800mg DC-806组4周后平均PASI评分显著降低(-43.7%)，优于安慰剂组(-13.3%)。常见不良事件包括头痛、腹部不适和COVID-19感染。 （2）LEO153339 LEO153339是由丹麦制药公司LEO Pharma开发的一种口服IL-17抑制剂。 该药物的安全性和耐受性已经在一项Ⅰ期临床试验中进行了评估，该试验对108名健康人进行了单次升剂量和多次升剂量试验。 IL-23抑制剂 IL-23是主要由活化的巨噬细胞和树突状细胞分泌产生的细胞因子。在银屑病的发病机制中，IL-23处于上游，是银屑病发病的开关。它通过激活Th17细胞产生IL-12、IL-23、IL-17和TNF等促炎细胞因子，导致银屑斑块的形成。以往抑制这一途径的药物通常针对细胞因子的某个亚基（如p19或p40），需要通过静脉或皮下注射给药。目前，研究者正在开发具有类似作用机制的口服小分子药物，以期提供更方便的治疗选择。 JNJ-2113 JNJ-2113是强生公司开发的口服IL-23R拮抗多肽，用于治疗中重度斑块状银屑病。 Ⅱb期试验FRONTIER 1显示，第16周时JNJ-2113达到主要终点PASI75，100mg组PASI100达41%，安慰剂组为0。JNJ-2113耐受性良好，不良事件与安慰剂组相当，最常见为呼吸道感染和高脂血症。目前正开展Ⅲ期临床试验。 TNF抑制剂 TNF在银屑病的发病机制中扮演着核心角色。TNF有两种生物学活性形式：膜结合型（mTNF）和可溶型（sTNF），它们都呈三聚体结构，受体是TNFR1和TNFR2。TNF-α能够诱导角质形成细胞增殖，并与其他细胞因子如IL-17、IL-22、γ干扰素等共同作用，导致银屑病斑块的形成。 SAR441566 SAR441566是赛诺菲公司开发的一种口服TNF-α抑制剂。作为TNFR1信号通路抑制剂，它能扭曲可溶性TNF-α三聚体构象，阻断TNF-α与TNFR1的相互作用，而不影响膜结合TNF-α的信号传导，从而在提高疗效的同时降低感染风险。 Ⅰb期临床试验显示SAR441566在治疗银屑病方面安全性和耐受性良好。 鞘氨醇-1-磷酸受体1 （S1PR1）调节剂S1PR1是一种G蛋白偶联受体，它在调节免疫细胞的迁移和分布中起着关键作用。S1PR1的激活可以减少炎症反应，因此S1PR1调节剂在治疗银屑病等多种炎症性疾病中显示出潜力。 SCD-044 SCD-044是由印度Sun Pharmaceutical公司开发的一种口服S1PR1免疫调节剂，用于治疗银屑病和特应性皮炎。 在Ⅰ期临床试验中，SCD-044显示出减少健康受试者淋巴细胞计数的能力，这是评估S1P1R激动剂疗效的一个替代指标。 腺苷A3受体（A3AR）激动剂 A3AR是一种G蛋白偶联腺苷受体，在炎症性疾病如银屑病、类风湿性关节炎和克罗恩病中，这种受体的表达会增加。当被激活时，它介导NF-κB信号通路的抑制，减少炎症细胞因子如TNF、IL-12、IL-17和IL-23的表达，从而诱导抗炎作用并抑制角质形成细胞的增殖。 Piclidenoson Piclidenoson是以色列Can-Fite BioPharma公司开发的一种口服A3AR激动剂。 2015年进行的一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验纳入293例银屑病患者，随机分为2mg Piclidenoson每日2次给药组和安慰剂组。虽然治疗前12周两组无显著差异，但到第32周时，Piclidenoson组达到PASI50、PASI75、PASI90和PASI100的患者比例分别为63.5%、35.5%、24.7%和10.6%。这表明Piclidenoson对中重度斑块状银屑病有一定疗效，且疗效可能需要较长时间才能完全显现。但仍需要进一步的大规模试验来全面评估其长期疗效和安全性。 微生物制剂 近年来，研究发现全身性炎症性疾病与肠道微生物群的完整性之间存在关联。有研究显示，与健康人群相比，银屑病患者的粪便样本中肠道微生物群的多样性较低。这表明肠道菌群失衡可能引发全身性炎症反应，进而破坏皮肤的正常状态。基于这一发现，口服微生物制剂作为一种新兴治疗策略受到关注。 EDP1815 EDP1815是Evelo Biosciences公司开发的一种口服制剂，其活性成分为灭活的组织普雷沃氏菌。在一项Ⅱ期临床试验中，249例轻中度银屑病患者被随机分配接受3种剂量的EDP1815(1片、4片或10片)或安慰剂，每日1次，持续16周。结果显示，与安慰剂组相比，1片和4片EDP1815组在16周时达到PASI50的患者比例显著更高。 小结 近年来，随着对银屑病免疫发病机制认识的深入，一系列口服创新药物相继研发，为中重度患者带来了新的希望。本文系统综述了银屑病口服药物治疗的最新进展（表1）。 表1 银屑病口服创新药物总结 PDE-4抑制剂通过提高细胞内cAMP水平，抑制NF-κB等促炎转录因子，减少TNF-α、IL-17等炎症因子产生，并调节T细胞分化和树突状细胞功能。JAK抑制剂则阻断细胞因子信号转导，其中新型TYK2选择性抑制剂（如氘可来昔替尼）通过靶向变构位点，保留抑制IL-23/IL-12信号的能力，同时降低传统JAK抑制剂相关风险。口服IL-17/IL-23抑制剂直接靶向银屑病发病的核心效应分子，在源头阻断炎症级联反应。 此外，通过调节S1PR1和A3AR等新靶点，以及补充益生菌改善肠道菌群失衡，也为银屑病的精准治疗提供了新思路。值得注意的是，各信号通路间存在复杂交互网络，如JAK-STAT通路影响PDE-4表达，TNF-α增强IL-23/IL-17轴活性。总体而言，口服创新药物构建了多层次免疫调节网络，但不同药物在免疫抑制程度、代谢特征及适用人群方面存在差异，临床应用应充分考虑个体因素，实现精准治疗。 参考文献： [1]陈书梅,张开忠,李姣,等.银屑病口服创新药物研究进展[J/OL].中国皮肤性病学杂志,1-11[2026-07-15]. 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