IK-930

编者按： 2026 年 6 月 12 日，由晶泰科技主办的 “生态共振 · 价值共赢 —— AI 驱动新药研发创新峰会” 在上海张江圆满落幕。本次峰会汇聚了众多医药行业的顶尖专家与创新先锋，共同探讨 AI 技术如何重塑新药研发的未来。 会上，希格生科（Signet Therapeutics）创始人兼 CEO 张海生博士，发表了题为《类器官结合 AI 驱动的创新靶向药研发》的精彩报告。他深度分享了希格生科如何利用全球首创的 “类器官 + AI” 双引擎模式，携手晶泰科技，成功将全球首款针对弥漫性胃癌的靶向药推向临床，并展示了其在多个难治性肿瘤及心脏疾病领域的颠覆性突破。 （左右滑动查看更多嘉宾演讲精彩瞬间） 破除“三十魔咒”: 为什么我们需要“类器官+AI”？ 创新药研发一直笼罩在 “十年、十亿美元、成功率不足 10%” 的 “三十定律” 阴影下。张海生博士指出，高达 80% 的临床失败归咎于临床前有效但临床无效，或临床前安全但临床有毒性。究其根本，在于传统的 2D 细胞和动物等临床前模型无法模拟真实人体复杂的生理微环境，存在巨大的物种屏障与病理差异，以及传统人工作坊式的低效药物开发方式。 图1 传统药物研发瓶颈与解决方案 为了从底层逻辑上解决这一痛点，希格生科在 2021 年便极具前瞻性地提出了 “类器官 + AI” 的研发模式。类器官（Organoids）作为一种利用人源干细胞培育、具备三维空间结构和多细胞异质性的微型器官模型，不仅完美继承了人类的基因组背景与代谢机制，彻底消除了物种差异；同时，借助自动化与微流控技术，它还能像 2D 细胞一样进行体外高通量培养与大规模药物筛选。这种高保真与高通量的结合，再叠加 AI 对复杂三维表型数据的深度挖掘，正在将新药研发从传统的 “试错模式” 推向更精准的 “预测模式”。 图2 应用于药物有效性和安全性评价的类器官平台 在这一模式下，类器官解决了 “高通量筛选与人体相似性” 的问题，而晶泰科技的 AI 平台则解决了药物设计 “广度、速度和精度” 的问题。两者结合，打造出了最真实的药物发现闭环。 图3 类器官 + AI 的 First-in-Class 靶向药研发模式 这一闭环带来的直接效益，便是研发效率的极致跃升。如下图管线开发计划所示，得益于 “类器官 + AI” 的赋能，其核心管线 SIGX1094（FAK/SRC 抑制剂）在极短的时间内便完成了从早期发现到中美双报 IND 的跨越。目前，该管线不仅在美国顺利推进弥漫性胃癌（DGC）的 I/II 期临床，预计在 2027 年完成 II 期临床后即可直接申报上市（NDA）；同时，其针对癌性腹水以及联合 KRAS 抑制剂的管线开发，也将在 2026 年密集递交 IND 并进入临床。另一款重磅管线 SIGX2649（pan-TEAD 抑制剂），在 2026 年已分别在中美两地递交 IND，获批进入临床。这种多管线、跨适应症的高效推进节奏，正是 “类器官 + AI” 模式极致优越性的最佳实践。 图4 希格生科管线开发计划 凭借扎实的平台与管线实力，希格生科获得了行业与监管的顶尖认可。在国际舞台上，希格生科脱颖而出，成为去年唯一一家与全球大药企共同获得 “医药界诺贝尔奖”—— 盖伦奖（Prix Galien）提名的中国 Biotech 公司。在国内，希格生科以唯一药企单位，深度参与了国家药监局 CDE 牵头的 “类器官作为药物非临床研究替代方法” 相关方法学验证和标准的制定；该 “类器官 + AI” 平台及创新药成果还在今年初获得了国家高层领导视察时的关注与认可。此外，这一前瞻性布局也屡获国际顶尖媒体盛赞，科技媒体 FIERCE 对其高度评价，知名健康媒体 STAT 更是以其产品 SIGX1094 为例，发文肯定了中国临床资产的先进性。 图5 希格生科获得的行业与国际认可 （左右滑动查看更多） 核心管线：全球首款弥漫性胃癌靶向药 SIGX1094（首创FAK/SRC双靶抑制剂） 弥漫性胃癌占所有胃癌的三分之一，其恶性程度极高，癌细胞弥散在整个胃部，中位生存期仅约 6.6 个月，几乎与 “癌症之王” 胰腺癌相当。更致命的是，它属于 “基因组稳定型”，长期以来缺乏有效的治疗靶点。 图6 弥漫性胃癌具有海量未满足的市场/临床需求 面对这一 “不可成药” 的绝境，希格生科利用正常胃上皮类器官，通过基因编辑成功诱导其癌化，在体外完美复现了弥漫型胃癌标志性的 “印戒细胞（Signet-ring cell）” 特征及腹腔转移等临床表型。基于这一最真实的疾病模型，团队成功锁定了关键靶点 FAK。 图7 弥漫性胃癌类器官模型构建、机制研究和靶点发现 ● 晶泰AI赋能双靶点设计，体外活性呈“碾压”态势  在深入的机制研究中，希格生科团队敏锐地发现单纯抑制 FAK 会引发 SRC 通路的代偿性激活，从而导致耐药。为此，团队借助晶泰科技的 AI 平台，结合特有的弥漫性胃癌类器官表型正常化的筛选，进行了精准的分子设计与多轮迭代，6 个多月成功设计出全球首款 FAK/SRC 双靶点抑制剂 SIGX1094，并将其最终推向临床。在极其严苛的弥漫性胃癌病人组织来源类器官（PDO）模型中，SIGX1094 展现出了惊人的体外活性，其 IC50 值最低达到了 70nM，对肿瘤细胞的杀伤效力显著优于目前处于临床阶段的同靶点抑制剂（如 IN10018 和 VS6063）。 图8 AI + 类器官开发全球首款 FAK/SRC 双靶点抑制剂 SIGX1094 图9 SIGX1094 体外药效与同靶点抑制剂的比较 ● 体内药效远超化疗和同类药物，早期临床初现曙光 从体外走向体内，SIGX1094 的表现依然强劲。在弥漫性胃癌病人来源的异种移植（PDX）小鼠模型中，50mg/kg 剂量的 SIGX1094 单药肿瘤抑制率接近 100%，其单药疗效远超一线化疗药物（5-FU）和同类 FAK 抑制剂药物。目前，该管线已在北大肿瘤医院（由沈琳副院长牵头）顺利推进 I 期临床。在从 6.25mg 到 300mg 的剂量爬坡过程中，药物展现出良好的安全性，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。更令人振奋的是，在针对经过多线治疗、病情极差的晚期患者中，SIGX1094 已展现出初步疗效。张海生博士在报告中分享：“在早期的 I 期临床中，有一位 33 岁的弥漫型胃癌患者，其肿瘤已经缩小了 20%，且多个肿瘤标志物持续下降。” 考虑到参与 I 期临床的患者往往肿瘤非常顽固且伴有转移，这一中高剂量下观察到的疗效信号尤为难得。 图10 SIGX1094 临床前体内药效和临床药效以及安全性 ● 直击临床痛点，腹水治疗的“神兵利器” 针对严重影响晚期胃癌患者生存质量的恶性腹水，SIGX1094 同样交出了一份惊艳的答卷。实验数据显示，其单药即可实现高达 80% 的腹水抑制率，远超现有的标准疗法。 更具创新性的是，团队针对腹水特征专门开发了腹腔注射制剂。这种给药方式使腹腔局部的药物暴露量达到了系统暴露量的 50 倍，在实现对腹腔内肿瘤细胞强效杀伤的同时，极大地降低了全身系统性毒性，为晚期患者带来了极大的生存获益。 图11 SIGX1094 在癌性腹水中的巨大治疗潜力 ● 逆转靶向药耐药，获FDA双重认定加速上市 除了在胃癌领域的单药突破，SIGX1094 在联合用药方面也展现出极具想象空间的潜力。在对三代 EGFR 抑制剂（奥希替尼）耐药的非小细胞肺癌模型中，单药治疗 60 天即出现耐药，而 SIGX1094 与奥希替尼联用，实现了近 180 天的肿瘤完全消退。 此外，临床数据显示，同靶点抑制剂 IN10018 与 KRAS G12C 抑制剂联用，能将客观缓解率（ORR）从单药的 50% 大幅提升至 90.3%。更重要的是，在对 KRAS 抑制剂（如 AMG510）已经产生耐药的模型中，同靶点抑制剂 IN10018 的联用已失去效果，而 SIGX1094 依然能够与 AMG510 产生强劲的协同作用，显著抑制肿瘤增殖，成功拉开了与竞品的差距。 图12 在KRASG12C 抑制剂耐药的模型中 SIGX1094 和 AMG510 仍然具有联合效果 ● 基于这些扎实且优异的数据，SIGX1094 已成功斩获美国 FDA 的孤儿药及快速通道（Fast Track）双重认定。这意味着该药物有望免除耗时漫长的 III 期临床试验，预计在 2027 年完成 II 期临床后即可直接申报上市（NDA），有望成为全球首个由 AI 辅助设计并获批的 “类器官 + AI” 靶向新药。 重磅管线：全球首创泛TEAD抑制剂 SIGX2649，剑指百亿广谱抗癌市场 报告中，张海生博士还重点分享了希格生科的第二款核心管线——针对 Hippo 通路的泛 TEAD（TEAD1-4）抑制剂 SIGX2649。Hippo 通路的异常激活在多种高发肿瘤中占据极高比例（如 60% 的肝癌、30% 的肺癌以及 70% 的间皮瘤），市场潜力巨大。然而，该通路曾一度被业界认为是 “不可成药（Undruggable）” 的靶点。 图13 Hippo 通路简介 ● AI赋能，打造真正的Pan-TEAD抑制剂 目前临床上的其他在研管线往往只能抑制部分 TEAD 蛋白。如 Ikena 公司的 IK-930 仅抑制 TEAD1，因药效不足而失败；Vivace 的 VT-3989 无法抑制 TEAD4，及贝达的 BP-460372 无法抑制 TEAD2，容易引发代偿机制，经常难以平衡有效性和安全性。希格生科借助晶泰科技的 AI 平台进行了精准的构效关系设计，从 600 多个合成化合物中层层筛选，成功打造出能同时强效抑制 TEAD1/2/3/4 与 YAP 相互作用的泛 TEAD 抑制剂 SIGX2649。 图14 TEAD 药物市场竞争分析 ● 极佳的体外活性与成药性，多维数据“碾压”同类竞品 数据显示，SIGX2649 无论是在 2D 细胞系、3D 类器官模型，还是在最终的药代动力学（PK）表现上，都展现出了令人惊叹的潜力，对标临床阶段的竞品（如 VT3989/VT103、BPI-460372）呈现出全方位的优势： • 靶点抑制更全面，2D 细胞活性呈指数级领先：作为一款真正的 Pan-TEAD（同时抑制 TEAD1/2/3/4）抑制剂，SIGX2649 在 YAP/TEAD 报告基因检测中，IC50 达到了极低的 < 1 nM。在间皮瘤细胞系（MSTO-211H）中，其 IC50 值低至 22 nM（在部分测试条件下甚至达到亚纳摩尔级别的 0.0007 μM），而阳性对照药物 VT103 的 IC50 高达 1100 nM，杀伤活性拉开了数十倍甚至上千倍的差距；在肝癌细胞系（Huh-7）中，同样以 8 nM 的极低 IC50 显著优于竞品。 • 3D 类器官模型验证，证实 Pan-TEAD 的绝对必要性： 早期仅抑制 TEAD1/2 的药物（如 VT103），在不同遗传背景的肿瘤细胞中往往药效不一。为了攻克这一难题，团队利用全球首创、遗传背景干净的 “YAP/TEAD 激活的肝癌类器官模型” 进行测试。结果显示，SIGX2649 的 IC50 值仅为 30 nM，而对照药物 VT103 则高达 1420 nM，几乎失去效力。更具临床指导意义的是，在多个肝癌病人来源类器官（PDO）模型中，当竞品全面脱靶失效（IC50 > 20 μM）时，SIGX2649 依然保持着强效的肿瘤抑制力（IC50 0.6~1.52 μM）。 • 优异的药代动力学（PK）与成药性： 该分子不仅在体外 “能打”，在体内同样具备极佳的成药潜力。小鼠药代动力学数据显示，其口服生物利用度（F 值）高达 83%（优于对照组的 75%），且具备极佳的体内药物暴露量（口服 AUC 达 10710 ng*h/mL），为后续临床的高效、安全给药奠定了坚实基础。 图15 SIGX2649 的药化参数 ● 体内药效强劲，支持间隔给药，完美破解毒性难题： 从体外走向体内，SIGX2649 展现出了极具统治力的抗肿瘤表现。在 LATS 突变（YAP/TEAD 激活）的间皮瘤异种移植（CDX）小鼠模型中，SIGX2649 呈现出显著的剂量依赖性肿瘤抑制效果。在 10mg/kg 剂量下，其肿瘤抑制率远超同剂量的竞品 VT3989、VT103 和 BPI-460372。 针对 TEAD 靶点常见的靶点相关性（On-target）肾毒性问题，团队不仅在分子设计上精雕细琢，更在给药策略上实现了创新。依托强劲药效的优势，通过巧妙的间隔给药策略，在保证对肿瘤强效杀伤的同时，给肾脏留出了充足的恢复空间。实验数据显示，采用间歇给药策略的 SIGX2649 组小鼠体重保持稳定，而药效最差的竞品 VT103 反而表现出了较严重的毒性（小鼠体重下降）。 图16 SIGX2649 的体内抗肿瘤药效 ● “打开城门”机制，联用方案实现肿瘤近乎完全消退： 许多实体瘤外围包裹着致密的纤维化组织，宛如坚硬的 “盾牌”。张海生博士形象地比喻道：“我们的药物就像是把城门打开，降低周围的纤维化，让其他药物更容易攻入。” 这种独特的机制在体内联用实验中得到了震撼的验证。在非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌的动物模型中，SIGX2649 展现出了与 RAS 抑制剂极佳的协同作用。在 KRAS G12C 突变的肺癌模型中，单药治疗效果有限，而 SIGX2649 与 KRAS 抑制剂（AMG510 或 RMC-6236）联用后，肿瘤体积几乎被完全压制在基线水平，甚至出现了肿瘤近乎完全消退的惊人效果。 颠覆性底层技术：构建血管化心脏类器官, 重塑心血管新药研发 除了在肿瘤领域的摧城拔寨，希格生科的 “类器官 + AI” 平台在心血管领域同样展现出强大的攻坚能力。 心血管疾病是人类健康的头号杀手，但相关药物研发进展缓慢，核心痛点在于缺乏能够真实反映人类心脏跳动的三维模型。如今，希格生科成功培育出了高度成熟的三维心脏类器官，该类器官不仅包含了心肌细胞和成纤维细胞，甚至成功诱导出了血管内皮细胞形成的管腔样血管结构以及心房和心室的完整结构。它能够在体外实现约 68 次/分的自发规律跳动，完美重现了人类心脏的真实生理功能。 传统的心脏毒性安全性评价（安评）金标准是 2D 细胞的 hERG 钾离子通道测试，但由于缺乏三维结构，其预测往往失真。为了验证该平台的精准度，团队选取了 32 款具有真实临床心脏毒性数据的药物（包含 FDA 批准或进入 II 期临床的药物）进行盲测。结果极具震撼力：传统的 hERG 测试准确率仅为 43.75%，而希格生科的心脏类器官预测准确率高达 81.25%，几乎是传统方法的两倍！ 图17 基于结合人工智能图像识别的心脏类器官预测药物诱导的心脏毒性（盲测） 这一颠覆性平台不仅将极大提升新药早期的安全性评价效率，未来更将被广泛应用于心衰、房颤等特定心脏疾病的真实靶点发现与药物筛选。通过诱导出特定的心脏疾病模型，研究人员可以直接观察药物能否将异常跳动 “逆转（Rescue）” 回正常状态，从而从底层逻辑上重塑心血管药物的研发路径。 编后： 从全球首创弥漫性胃癌靶向药（SIGX1094）在临床上的惊艳数据，到泛 TEAD 抑制剂（SIGX2649）在攻克恶性肿瘤上的联用潜力，再到心脏类器官在安全性评价与心血管药物发现中的颠覆性拓展，希格生科用扎实的数据证明了 “类器官 + AI” 模式的巨大优越性。 这一模式不仅打破了传统 2D 细胞和动物模型的物种屏障，更通过 “干湿结合、虚实结合” 的闭环，将传统药企在临床阶段可能遇到的药效与毒性问题，前置到了临床前解决。希格生科的成功实践充分说明，“类器官 + AI” 不再仅仅是一个前沿概念，而是有望彻底破除新药研发 “三十魔咒”、为传统创新药研发提供一条更高效、更精准、更贴近临床真实需求的新路径。 在这一过程中，晶泰科技持续提供 AI 与自动化底层能力支持，帮助合作伙伴在药物发现、模型验证和临床转化之间建立更高效的研发闭环。随着这类模式不断成熟，中国创新药企业也有望在全球竞争中形成更具辨识度的技术优势与产业影响力。 编辑：Eachan 审核：Dr. X 关于希格生科 希格生科是全球 “类器官 + AI” 赋能创新靶向药研发模式的先行者、国家高新技术企业及专精特新企业。公司创始团队由哈佛大学、MIT、中国科学院等顶尖机构的优秀人才组成，并以第一/通讯作者身份在 Nature、Nature Medicine、Cancer Cell 等影响因子超 20 的期刊发表 20 余篇胃癌、食管癌等肿瘤领域的突破性研究成果，是胃癌及食管癌研究领域的全球领导者。2020 年底落地深圳至今，公司已完成近 3 亿元融资及项目资助，累计持有 40 余项核心知识产权。 公司目前布局多条 First-in-class 药物管线和一个类器官服务平台，其中核心管线 SIGX1094 作为全球首款弥漫性胃癌靶向药，先后获得了美国 FDA 和中国 NMPA 的IND，并获得美国 FDA 孤儿药资格认定（ODD）及快速通道认定（FTD）。该药物于 2025 年 8 月赢得 “医药界诺贝尔奖” 之称的盖伦奖提名，目前正在北京大学肿瘤医院进行 Ⅰ 期临床试验，并即将开展Ⅱ期临床试验。该管线也是全球首个经 “类器官 + AI” 技术平台推进至临床阶段的药物管线。第二条药物管线 SIGX2649 作为一种泛 TEAD 抑制剂，靶向 Hippo 信号通路的关键下游效应因子。目前该靶点尚没有市场化的药物，已经获得了美国 FDA 的 IND 批件。类器官服务平台不仅服务于自身药物管线，也积极赋能大药企进行新药研发；合作单位包括深圳市第二人民医院、香港大学、香港科技大学以及深圳博瑞医药、真实生物等，助力更多创新药的诞生。 公司自 2020 年底成立之初，前瞻性战略布局的 “类器官 + AI” 赋能癌症创新靶向药研发技术体系便获得国际权威认可，被全球知名生物科技媒体 Fierce Biotech 作为主页报道并评价为 “下一代癌症药物研发范式（NEXT Generation）”。2025 年 4 月，美国 FDA 正式发布声明，明确支持类器官和 AI 技术逐步替代传统动物实验，充分验证了公司五年前技术布局的前瞻性与科学性。 晶泰科技是一家怎样的企业？ 欢迎点击下面这条视频， 并关注晶泰科技视频号， 随时掌握 AI 和实验室自动化的 前沿技术与最新动向