Efinopegdutide

肥胖作为慢病蓝海，药物研发如火如荼。近日Pharmaceuticals发表综述，聚焦现有肠促胰素类减重药物局限、新一代剂型优化、多靶点多肽、非肠促胰素全新靶点、肌肉保护策略、临床管线对比，系统梳理 2022–2026 近五年肥胖药物研发进展，旨在解决当前减重药胃肠道副作用、瘦肌肉流失、停药反弹、注射依从性差等核心痛点。 肠促胰素类药物迭代升级 针对现有 GLP-1 多肽药的剂型、给药频率、多靶点改造做全面更新，分为 4 大方向： （一）超长效每月注射制剂 天然肠促胰素多肽半衰期不足 1 小时，现有周制剂依靠脂化修饰延长半衰期；新一代研发每月一次皮下注射候选药： 1. MariTide（maridebart cafraglutide） 安进研发多肽 - 抗体偶联物：GLP-1 激动 + GIP 受体拮抗双机制；完整分子半衰期 14–16 天，总体 21–24 天，适配每月给药。II 期 52 周最高剂量减重 12.3%–16.2%；剂量爬坡可将恶心呕吐发生率由 24% 降至 2%–6%。但存在争议：替尔泊肽激活 GIP 减重，而 MariTide 阻断 GIP，二者中枢 / 外周 GIP 受体功能差异待长期安全验证。 2. PF-08653944（辉瑞） 每月一次 GLP-1 激动剂，II 期 28 周安慰剂校正减重 12.3%，试验持续延长至 64 周观察长期减重维持，同样存在胃肠道不良反应。 （二）口服司美格鲁肽片剂（Rybelsus/Wegovy 口服片） 技术核心：SNAC 吸收增强剂，在胃部形成局部高浓度环境，抵抗胃酸降解，实现胃跨细胞吸收； 获批时间：2019 年降糖适应症，2025 年美国获批肥胖适应症； 使用短板：必须空腹晨起服用，服药后 30 分钟禁食，限制患者使用便利性，仍需更友好口服分子。 （三）非肽类口服 GLP-1 小分子 突破 “多肽才能激活 GLP 受体” 传统认知： 1. Orforglipron（礼来，2026 年 FDA 获批，商品名 Foundayo） G 蛋白偏向型小分子激动剂，不激活 β-arrestin 通路；体外效力弱于天然 GLP-1，但仅需占据 1.7% 受体即可产生完整体内减重效应，每日口服，临床减重明确。 2. Danuglipron（辉瑞，研发终止） 曾潜力口服小分子，因临床试验出现肝损伤风险，开发完全叫停。 （四）单分子多受体激动 单一分子同时激活 2-3 种肠促胰素受体，减重效果显著优于单 GLP-1 激动剂，是当前管线主流赛道： 1. GLP-1+GIP 双激动剂 替尔泊肽（Tirzepatide，已上市 Zepbound）：GLP-1/GIP 双激动，72 周最大耐受剂量减重 20.9%，优于司美格鲁肽 14.9%；中枢 GIP 兼具促食欲 / 抑食欲双重作用，脂肪组织 GIP 促进储脂但改善脂肪炎症，机制存在争议。 国产 / 海外在研：恒瑞瑞普帕肽（III 期，36 周减重 23.6%）、Viking VK2735、罗氏 CT-388（48 周减重 18.3%）。 2. GLP-1 + 胰高血糖素（GCGR）双激动剂 内源氧代莫杜林（OXM） 为原型，GCGR 激活提升能量消耗、减少肝脏脂肪、改善脂肪肝（MASH），同时抵消 GLP-1 降糖带来低血糖风险： 玛仕度肽（Mazdutide，信达 / 礼来，2025 中国获批）：每周 6mg 48 周减重 14.01%； 临床管线：Survodutide（勃林格殷格翰，同步开发肥胖 + MASH 适应症）、Pemvidutide、Efinopegdutide（默克 / 韩美，侧重非酒精性脂肪肝）。 3. GLP-1+GIP+GCGR 三重激动剂 Retatrutide（礼来） III 期重磅数据：肥胖合并骨关节炎人群 68 周减重 28.7%；2 型糖尿病人群 40 周减重 16.8%；三重通路叠加大幅提升能量消耗，减重效果远超双激动剂，但恶心、腹泻不良反应发生率 17%–26%。另有诺和诺德 UBT251（II 期中国临床，24 周最高减重 19.7%）。 4. 多靶点药物统一规律 靶点越多减重越强，但胃肠道副作用同步上升；单药减重存在天花板，因此衍生药物联合方案（如CagriSema，III 期减重 20.4%，已递交 FDA，预计 2026 年末获批）。 （五）解决 GLP-1 类核心缺陷：瘦肌肉保护联合策略 司美格鲁肽 2.4mg 治疗 7 个月可流失约 3kg 瘦体重（占体重 5%），老年、肌少症人群风险极高，现有两大成熟保护通路： 1. Bimagrumab（ActRIIA/B 阻断抗体） 每 12 周静脉输注；单药 48 周减重 9.7%；联合司美格鲁肽减重达 20.2%，且瘦体重流失从单药 7.9% 降至仅 2.6%，II 期数据优异，推进 III 期。 2. Trevogrumab（抗 GDF8 肌抑素）+Garetosmab（抗激活素 A）双抗体联用 同时阻断两条肌肉降解通路，不仅阻止减重时肌肉丢失，还能增加肌肉量，II 期临床持续验证。 全新非肠促胰素减重靶点 系统整理12 大类独立全新受体 / 通路，覆盖多肽、小分子、抗体、siRNA 核酸药物，分为临床阶段（I/II/III）与临床前靶点。 1. 胰淀素（Amylin）受体激动剂 作用：延缓胃排空、抑制胰高糖素、降低食欲；标杆Cagrilintide，与司美格鲁肽复方 CagriSema 是目前最领先复方。其他管线：礼来 Eloralintide、罗氏 Petrelintide、阿斯利康 AZD6234；诺和诺德 Amycretin（GLP-1 + 胰淀素单分子双激动，II 期 36 周最高减重 24.3%）。 2. MC4R 黑皮质素 4 受体 中枢核心饱食通路，突变导致重度早发肥胖；Setmelanotide已获批遗传性肥胖，当前拓展普通肥胖、口服剂型开发；与替尔泊肽联用存在协同减重效应。 3. PYY（Y2 受体） 肠道 L 细胞分泌饱腹肽，Novo PYY1875 联合司美格鲁肽 II 期减重增益有限，且胃肠道耐受性差，管线暂缓。 4. CRHR2 促肾上腺皮质激素释放激素受体 2（肌肉保护靶点） UCN2 选择性激动 CRHR2，韩美 HM17321（I 期进行中）：食猴模型减重同时瘦体重上升 8%，实现 “减脂增肌”，完美规避 GLP 肌肉流失短板。 5. CCK1 胆囊收缩素受体 外周迷走神经介导饱腹；早期 NN9056 因非人灵长类胰腺毒性终止，现开发 GLP-1/CCK1 双激动前药，临床前降糖减重协同，还改善阿尔茨海默认知。 6. FGF21 成纤维细胞生长因子 21 核心靶点：改善肝脏脂肪、治疗 MASH，减重温和（单药仅减重 2–3kg）；代表 Efruxifermin、Pegozafermin（均 III 期脂肪肝），衍生 GLP-1/FGF21 双激动剂用于代谢性脂肪肝。 7. GDF15（GFRAL 受体） 通过中枢抑制食欲、提升肌肉能耗；单分子 GDF15 激动剂（礼来 LY3463251、诺华 MBL949）人体减重幅度微弱；但QL1005（GLP-1/GDF15 融合蛋白） 临床前减重优于司美格鲁肽，同时改善肝脏纤维化，处于临床前。 8. Ghrelin（饥饿素）受体拮抗剂 内源 LEAP2 天然拮抗饥饿素，I 期人体输注可减少 12% 自由进食；长效脂化 LEAP2 前药正在开发，可单独或联合 GLP 使用。 9. A3 腺苷受体（Namodenoson 小分子） 下调肝脏炎症、提升脂联素；II 期脂肪肝试验仅轻度减重，侧重肝病适应症。 10. GRK 偏向型 β2 肾上腺素受体激动剂（Compound15） 选择性肌肉葡萄糖摄取、逆转 GLP 诱导肌肉萎缩，I 期安全，用于减重 + 肌保护联合。 11. siRNA 核酸药物：ARO-INHBE 沉默肝脏 INH 基因，减少内脏脂肪储存，I/IIa 期临床进行中，全新基因调控减重路径。 12. 早期临床前靶点（预研阶段） 谷氨酸支架蛋白抑制、GPR75/GPR45、神经激肽 NK2、鸢尾素运动因子、线粒体靶向药物、青蒿琥酯等，仅动物模型有效，尚未进入人体试验。 结语 肠促胰素类药物革新减重市场，但胃肠道副作用、瘦肌肉丢失、注射依从性、停药反弹、减重天花板五大痛点无法解决。基于以上痛点进行了剂型革新、多靶点单分子和复合联合策略三大主流研发革新。同时，减重药物不再局限肥胖 / 2 型糖尿病，同步开发 MASH 代谢相关脂肪肝、骨关节炎、心血管病、慢性肾病、物质成瘾、阿尔茨海默认知保护等新适应症。未来依托基因组、AI 个体化代谢分型开发精准肥胖药理学；新一代药物兼顾强效减重、低胃肠道毒性、保护肌肉、改善脂肪肝四大优势，降低全球肥胖慢病负担。 参考文献：Lee, S.; Song, H.; Kwon, Y. A Lineup for Next Anti-Obesity Medicines: Beyond Incretin-Based Pharmacotherapy. Pharmaceuticals2026, 19, 1047.  版权与免责声明 本文版权归作者所有；未经授权，禁止转载、摘编、复制用于商业用途； 本文仅供医学专业人士参考，不构成具体诊疗建议。本文作者及发布平台不对因使用本文信息而产生的任何直接或间接后果承担责任。 本文作者声明无相关利益冲突。

在生物制药的演进中，一类新型药物正悄然崛起— 抗体-多肽偶联物(Antibody-Peptide Conjugates, APCs) ，它通过化学偶联将抗体与多肽药物的优势合二为一，以应对复杂疾病的特殊治疗需求。AMG133（MariTide）是这一领域最具标志性的分子之一，已在临床试验中展现巨大潜力。最近，由信立泰生物药创新研发中心（Salubris Biotechnology）CSO叶军民博士（第一作者和通讯作者，AMG133主要发明人之一）、牟宗春博士（共同一作）和刘小红博士（团队骨干成员）在《Antibody Therapeutics》杂志上发表了一篇综述，深入阐述了在APC科学设计中的多方面考量，以及在代谢疾病、肿瘤、神经系统疾病等领域的应用前景和潜力。 此文英文原文链接为https://doi.org/10.1093/abt/tbag029 文章以AMG133等前沿减重药物为例，指出 创新大分子药物研发的核心是：机制为本、技术为辅，唯有深度吃透疾病靶点、组织分布与药代动力学等生物学机理，再依托分子优化技术落地实施，才能突破临床瓶颈。 研发中技术平台的选择并非追新，而是由实际需求决定，先明确生物学目标，再选定适配的分子形式与技术手段，这也是优质生物药研发的通用逻辑。(编者按：本文作者提及“机制为本、技术为辅”的研发理念我们是完全认同的，事实上，这篇英文论文的第一和通讯作者叶军民博士对MariTide的立项、研发尤其是其作用机制做出了奠基性重要贡献，详见减重降糖市场的搅局者：安进的抗体-多肽偶联药物MariTide（AMG133）开发背后的故事. (文中作者。从左到右：刘小红博士，叶军民博士，牟宗春博士) 一、多肽药物的短板与破局：从Fc融合到APC偶联 治疗性多肽是药物研发的重要形式，目前全球已有80 余种相关药物获批。这类药物具备选择性高、脱靶风险低、作用机制丰富、可化学修饰等优点，但也普遍存在两大缺陷：易被体内蛋白酶降解，且分子量偏小会被肾脏快速清除，导致天然多肽半衰期仅数分钟，临床需频繁给药。业内已通过PEG 化、脂肪酸化、载体蛋白融合等多种方式优化其药代性质，其中Fc融合技术是成熟策略之一，度拉糖肽、罗米司亭便是代表性药物。但Fc 融合蛋白仍存在明显局限，如融合位点固定、抗体与多肽药代特性不匹配、受重组表达限制，仅能使用天然氨基酸。 APC可看作抗体工程和多肽化学在分子层面的“联姻”，该设计综合了双方优势：多肽采用单独化学合成，具有充分的化学改造空间，支持引入非天然氨基酸、环化、侧链钉合及各类化学修饰；抗体或Fc片段单独表达，得以保留长半衰期、靶向性、可工程优化的优势， 二者最终通过化学偶联结合，且多肽-抗体比值（PAR）也能灵活调控。相比之下，多肽-抗体偶联策略比多肽-抗体融合的灵活性更强，两者优劣势见下表： 表1 抗体-多肽偶联与融合形式的对比。 二、AMG133案例：GIPR拮抗联合GLP-1激动，APC技术应用的必然性 GLP-1主要通过 抑制食欲、延缓胃排空 发挥作用，但单纯GLP-1类减重药物存在肌肉流失、明显的胃肠道不良反应、停药后体重反弹等短板。相比之下，GIP在肥胖调控中的作用更为复杂。 图1A GIP/GLP-1在小肠分泌部位的差异以及两者的生理功能。 基于大量生理、遗传及动物实验数据，安进确定了 GIPR拮抗抗体+GLP-1激动多肽 的研发思路，借助两条作用通路形成协同效应，以此提升减重与代谢改善效果。其治疗逻辑基于以下证据：GLP-1能抑制食欲（减少能量摄入），而抑制GIPR信号传导可以进一步预防体重增加并改善代谢（增加能量消耗）。在肥胖小鼠的临床前模型中，这两种路径的结合实现了协同减重效果。 图1B GIPR单抗与GLP-1多肽的协同效应。 传统多肽-抗体融合蛋白存在明显缺陷，GLP-1肽段与抗体端的半衰期差异较大，药代动力学不匹配，易造成GLP-1端药效提前衰减或抗体端大量蓄积。 而AMG133 采用APC 分子形式，通过引入非天然氨基酸、定点偶联等化学修饰手段，将多肽与抗体的半衰期调控至相近水平，实现了长效配伍，达成每月一次的长效给药方案，这类灵活的分子优化能力是融合蛋白无法实现的。 图1C AMG133的分子设计示意图。 AGM133（MariTide）的临床表现十分亮眼。在1期临床试验中，最高剂量组的体重降幅峰值达到14.5%，且效果在最后一次给药后可持续长达150天。2期研究进一步扩大了这些结果，显示MariTide在不伴有糖尿病的肥胖患者中平均减重达~20%；在2型糖尿病（T2D）伴肥胖患者中减重约17%、并且HbA1c（血糖控制的关键指标）最大降幅达到2.2%。重要的是， 在52周治疗期内减重效果持续存在且未达到平台期，暗示其有更强的长期减重潜力。 文章中详细总结了AMG133的临床数据，目前多项3期试验正在推进中。 多项研究证实，GIPR阻断或者激动，联合GLP-1均能达到非常强的协同减重效果。对此，文章作者提出了独到见解，详细解释了生理机制和药理的重要区别、以及GIPR阻断或激动带动的不同机制。 三、应用场景与设计优势：模块化APC的多元发展 目前APC 的应用早已不再局限于减重领域，如今已拓展至代谢疾病、肿瘤、神经及眼部疾病等多个方向，展现出广阔的临床潜力。在代谢疾病领域，除经典双靶药物AMG133外，Efinopegdutide也已进入临床研究，它依托APC技术将GLP-1R/GCGR双激动多肽偶联至抗体Fc片段上，结合多肽化学修饰与FcRn循环机制实现一周长效给药。其降低肝脏脂肪的效果优于司美格鲁肽，目前已推进至代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的临床二期。 在肿瘤治疗领域，APC的设计更加多样。例如，抗体-多肽抑制剂偶联物（APIC）能利用肿瘤靶向抗体，特异性地把抑制肿瘤相关酶（如组织蛋白酶）的活性多肽传送进癌细胞内部。另一种抗体-多肽表位偶联物（APEC）更巧妙，它将病毒来源的肽段偶连到肿瘤靶向抗体上，引导患者自身的抗病毒T细胞去攻击肿瘤，相当于“借力打癌”。 此外，搭配穿梭肽、穿膜肽等功能片段后，APC还能穿透血脑屏障、眼部组织屏障。例如携带穿透肽（TAT）和活性氧敏感连接子的APC，可以通过滴眼液形式给药，将有效成分递送至眼底病灶，治疗深层眼底病变，为眼部深部病变治疗开辟了新路径。 图2 各种APC分子设计的示意图。A-D为Fc偶联多肽，E-G为无功能的抗体（作为载体）偶联多肽，H-L为功能性抗体偶联多肽。 APC之所以能够适配如此多样的治疗需求，核心在于其模块化的设计架构。该技术给予多肽极大的化学改造空间，可引入非天然氨基酸、构建环化结构，并通过各类修饰提升分子活性；连接子可选择可裂解或不可裂解类型，灵活把控药物释放节奏；同时还能分别优化抗体与多肽的药代动力学特征，让二者半衰期趋于一致。 在此基础上，APC还能实现功能拆分与多靶点整合，兼顾靶向递送、协同药效等多重诉求。高度自由的组件搭配模式，让它可以针对不同疾病的特点定制分子结构 ，目前已有大量不同构型、不同作用机制的APC 分子进入临床研究或在科研领域得到验证。关于抗体、多肽、Linker及偶联方式，文章中列举了很多代表性的APC案例。 四、展望：APC是“特种部队”，而非“万能药” APC需要完成多肽化学合成与分子偶联等多道工序，整体生产工艺、质量控制流程更为复杂，生产成本也显著高于常规抗体融合蛋白，这也决定了它更适合那些“非它不可”的场景：比如需要单分子整合多靶点、融合蛋白无法实现的半衰期匹配、多肽必须引入非天然修饰，以及抗体和多肽不能在同一表达系统中生产（如产物有细胞毒性）等情况。技术路线的选择需要综合科学原理与生产实际来判断。好消息是，多肽合成技术不断迭代成熟，成本也在快速下降。随着AMG133等代表性药物顺利临床推进，APC有望在代谢疾病及其他众多疾病领域，成为一种专门且强大的“特种部队”，而非ADC那样的通用性技术平台。 总体而言，作为衔接抗体工程与多肽药物化学的技术， APC代表了一种以生物学为驱动（Biology-driven）、具有重要战略意义的治疗药物形式。以扎实的作用机理为依据，APC可以为传统生物药无法解决的复杂挑战，提供灵活且强力的解决方案。 参考资料： 1.减重降糖市场的搅局者：安进的抗体-多肽偶联药物MariTide（AMG133）开发背后的故事。减重降糖市场的搅局者：安进的抗体-多肽偶联药物MariTide（AMG133）开发背后的故事 2.Yie, J., Shi, D. Lloyd, D.J. Wang, J. et al. Methods of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (GIPR) in combination with GLP-1 agonists. US Patent US10294303B2. 3.Cheng Y., Netirojjanakul, C., Holder, J.R. et al. Method of treating or ameliorating metabolic disorders using GLP-1 receptor agonists conjugated to antagonists for gastric inhibitory peptide receptor (GIPR). US Patent US10905772B2. 4.Killion, E.A.*, Wang, J.*, Yie, J.*, Shi, S.D., Bates, D., Min, X., Komorowski, R., Hager, T., Deng, L., Atangan, L., et al. (2018) Anti-obesity effects of GIPR antagonists alone and in combination with GLP-1R agonists in preclinical models. Science Translational Medicine, 10(472):eaat3392.（*：co-first author） 5.Véniant, M.M., Lu, S.C., Atangan, L., Komorowski, R., Stanislaus, S., Cheng, Y., Wu, B., Falsey, J.R., Hager, T., Thomas, V.A., et al. (2024) A GIPR antagonist conjugated to GLP-1 analogues promotes weight loss with improved metabolic parameters in preclinical and phase 1 settings. Nature Metabolism, 6, 290-303. 6.Jastreboff, A.M., Ryan, D.H., Bays, H.E., Ebeling, P.R., Mackowski, M.G., Philipose, N., Ross, L., Liu, Y., Burns, C.E., Abbasi, S.A., et al. (2025) Once-monthly maridebart cafraglutide for the treatment of obesity - a phase 2 trial. The New England Journal of Medicine, 393, 843-857. 期刊简介 《Antibody Therapeutics》是华人抗体协会（ChAbS）的旗下期刊，由牛津大学出版社（Oxford University Press）出版。作为一本同行评审的开放获取期刊，Antibody Therapeutics 为全球科学界提供了一个平台，用于发表治疗性抗体在发现、研究、开发及相关方法学方面的最新进展与挑战。该期刊已被ESCI（影响因子=4.8）、Scopus（CiteScore=7.8）及PubMed Central等主要文献数据库收录。 期刊官网：https://academic.oup.com/abt