Itacitinib

免疫检查点抑制剂（ICIs）在标准肿瘤治疗方案中的快速整合催生了临床风湿病学的一个新前沿：免疫相关不良事件（irAEs）。通过破坏程序性死亡受体-1（PD-1）/PD-L1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）轴以恢复抗肿瘤T细胞活性，这些疗法无意中打破了外周耐受。这导致了一系列从头开始的自身免疫和炎症综合征，这些综合征常模仿已确立的风湿性疾病，包括炎症性关节炎和肌炎。尽管ICIs已革新了生存结局，但由此产生的irAEs构成了重大临床挑战，影响了近50%的患者，并常需要风湿病学专家的管理。本综述探讨了ICI诱导毒性的独特风湿病学表型，强调了迫切需要从广谱糖皮质激素使用转向不损害远隔抗肿瘤效应的靶向、机制驱动的疗法。研究人员回顾了当前临床试验的现状，这些试验正在研究重新利用传统改善病情抗风湿药物和先进生物制剂。具体而言，研究人员讨论了肿瘤坏死因子-α抑制剂、白细胞介素-6受体拮抗剂和JAK抑制剂在类固醇难治性irAEs中的疗效和安全性。研究人员进一步分析了特发性自身免疫疾病与ICI诱导炎症之间的分子共性。随着接受ICI治疗的患者群体增长，风湿病学家作为共同管理者的角色变得越来越重要。本综述强调了对风湿性irAEs进行标准化分级和治疗算法的必要性，并倡导合作研究以将免疫治疗毒性与其肿瘤学效益分离。**引言**癌症是全球主要死因之一，在美国排名第二。免疫检查点抑制剂（ICIs）近年来成为癌症的主要治疗选择，发达国家约50%的癌症患者接受此类疗法。与无特异性治疗不同，ICIs靶向肿瘤细胞利用的免疫逃逸机制，从而恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫。肿瘤常通过利用抑制性免疫检查点（如程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体PD-L1）来逃避免疫监视，这些检查点抑制肿瘤特异性T细胞活性。ICIs通过重新激活T细胞对肿瘤细胞的免疫应答发挥作用。ICIs靶向的两个关键免疫检查点是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和PD-1，两者均为T细胞上的抑制性受体，使肿瘤能够逃避免疫检测。靶向CTLA-4、PD-1和PD-L1的抗体破坏受体-配体相互作用，使T细胞能够识别并杀灭癌细胞。美国食品药品监督管理局已批准这些药物治疗超过25种癌症类型，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌、肾癌、肝癌、头颈癌、结直肠癌和霍奇金淋巴瘤，并显著改善了患者生存。CTLA-4和PD-1在T细胞活化的不同阶段调节免疫应答。CTLA-4主要作用于早期T细胞启动阶段，而PD-1通过限制效应T细胞（Teff）活性在后期起作用。抗CTLA-4抗体部分通过抑制调节性T细胞（Treg）来增强T细胞活化，而抗PD-1疗法恢复耗竭的CD8+和CD4+ Teff细胞。这些治疗之间的时间差异可能解释了为何抗CTLA-4疗法常导致更高发生率和更严重的副作用。通过更早作用于免疫活化，抗CTLA-4引发更广泛和更强烈的免疫应答，与抗PD-1疗法相比增加了严重副作用的风险。尽管ICIs改变了癌症治疗，但它们存在显著局限性，尤其是免疫相关不良事件（irAEs），这可能导致治疗中断。超过50%接受ICIs治疗的患者出现irAEs，通常在最初三个月内，但也可能在治疗过程中的任何时间点发生。irAEs源于跨器官的免疫活化增强，临床上常模仿自身免疫疾病。机制上，ICIs增强免疫系统靶向肿瘤细胞的能力；然而，这种增强也可能导致影响正常组织的脱靶炎症。这些不良效应可表现为多种形式，影响皮肤、胃肠道、内分泌腺、肌肉骨骼系统、肾脏、肝脏、神经系统和眼睛。在某些情况下，多个器官同时受累，而在其他情况下，毒性局限于单一系统。不同的irAEs，如肺毒性、周围神经系统毒性、心肌炎和关节炎，已被报道由不同的失调T细胞亚群引起。从ICI肺炎患者收集的支气管肺泡灌洗液显示CD8+ T细胞群体增加，以及Th17/白细胞介素（IL）-17A和Th1/II型干扰素（IFN-γ）通路活化。其他多种irAEs，包括结肠炎、肾炎、肺炎和皮肤并发症，涉及CD4+ T细胞浸润，特别是Th1和Th17细胞。irAEs的另一种机制是自身反应性B细胞活化，导致产生自身抗体，结合抗原并触发经典补体级联反应，造成损伤。此外，第三种机制是细胞因子介导的炎症损伤，患者对细胞因子信号阻断（如抗IL-6R治疗）的应答支持了这一点。风湿性irAE-关节炎的发作具体归因于T细胞失调、B细胞活化伴自身抗体产生、细胞因子介导的炎症以及Treg功能障碍导致的免疫耐受受损。irAEs表现和严重程度的可变性使患者管理尤为困难。与irAEs相关的三个紧迫问题需关注。首先，预防或阻止药物继发的自身免疫性疾病至关重要。其次，保护患者免受irAEs影响对于继续使用ICIs（可挽救生命）至关重要。第三，认识到某些irAEs的免疫抑制治疗可能增加肿瘤进展的风险很重要。应对这些挑战强调了加深对irAE机制理解以及开发有效管理这些副作用并最小化风险的靶向疗法的必要性。因此，迫切需要扩展对irAE机制的认识并开发更精确的治疗方法，尤其是针对风湿性irAEs。关于irAEs与患者肿瘤应答之间的相关性存在不同观点和证据。大量研究表明，irAEs的发生与ICIs改善的肿瘤应答之间存在强关联，可能归因于这些患者中更强烈的免疫应答。然而，一些研究指出，出现irAEs（如肺炎）的患者在治疗肺癌时对ICIs（如纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）的应答减弱。其他研究表明，免疫活化可能与有益的抗肿瘤免疫应答相关，例如白癜风病例展示了ICIs在黑色素瘤中的抗肿瘤效应。此外，证据如共享的T细胞受体序列和肿瘤及受毒性影响的非癌组织中增加的器官特异性转录本支持这一相关性。相反，一些证据表明irAEs与抗肿瘤效应无直接关联。这种观点分歧可能归因于各种类型的irAEs及其不同的潜在机制。irAEs可能受肿瘤相关和无关因素影响，使得出明确结论的过程复杂化。这种复杂性强调了在该领域进一步研究的必要性。**免疫相关不良事件的临床表现**ICIs靶向PD-1通路以增强T细胞对肿瘤细胞的活性。然而，免疫应答有时可能对器官非特异性。即使使用靶向PD-1阻断，增强的免疫应答可能无意中影响多个器官的正常组织，导致不限于单一器官的irAEs。此类反应可能引发影响多个器官系统的自身免疫和自身炎症反应。这些irAEs可根据受累器官分类，包括皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌、肺、肌肉骨骼及其他较少见的炎症类型。尽管irAEs通常在治疗前三个月内出现，但可在治疗期间或治疗结束后任何时间点发生。急性irAEs发生在治疗期间，而迟发性irAEs在治疗结束后发展。相反，慢性irAEs定义为ICI停药后持续超过三个月的器官损伤，与某些癌症（如NSCLC和黑色素瘤）的改善生存（治疗后30+个月）相关。患者常因慢性irAEs发展为持续性炎症性疾病，需要长期免疫抑制治疗并带来增加的管理挑战。最常见的慢性irAEs包括关节炎、皮炎和神经病变。此外，内分泌系统在各种irAE类型中特别容易发生慢性毒性。在炎症影响甲状腺、垂体、肾上腺或β胰岛细胞的情况下，T细胞介导的损伤常导致持续性激素缺乏，因为这些激素分泌细胞通常缺乏再生能力。尽管这些慢性毒性发生率低于急性irAEs且起病更隐匿，但它们可导致显著发病，不应被低估。irAEs的出现从根本上重新定义了现代风湿病学的范畴，建立了一类新的ICI诱导的全身性炎症综合征。在接受靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1轴治疗的患者中观察到约5%至14%的发生率，这些毒性源于外周耐受的系统性破坏，表现为传统自身免疫疾病的表型模拟。风湿性irAEs谱系尤为多样。表现范围从最常见的情况，如炎症性多关节炎（见于1.5%–22%患者）和关节痛（1%–43%），到更局限的病理如肌腱炎和附着点炎。其他常观察到的风湿性irAEs包括肌痛（患病率2%–20%）和风湿性多肌痛（PMR）样综合征（患病率约2.1%），风湿病学家还必须处理高急性并发症如炎症性肌炎（患病率约1%）。据报道，PMR在接受抗PD-1/PD-L1（单药或联合）治疗的患者中发生率高于接受抗CTLA-4治疗的患者，比例为15:1。尽管报道较少，但其他有记录的风湿性irAEs包括干燥综合征（患病率高达24%），以严重口干为特征，以及罕见的血管炎、结节病和系统性硬化症（发生率<1%）。这种临床交叉尤为复杂，因为这些药物诱导的综合征常表现出独特的血清学特征，常缺乏传统生物标志物如类风湿因子（RF）或抗环瓜氨酸肽抗体，并可能在免疫治疗停止后仍持续慢性存在。因此，风湿病学家的作用在于实施精细的、多学科管理策略，使用靶向免疫抑制来减轻残疾和危及生命的炎症，而不损害患者的抗肿瘤免疫应答。**免疫相关不良事件的管理原则**存在多种治疗irAEs的一般性建议，包括EULAR、欧洲肿瘤内科学会、美国临床肿瘤学会（ASCO）、癌症免疫治疗学会和法国国家癌症研究所发布的指南。特别是ASCO提供了先前指南，详细阐述了免疫治疗相关毒性的管理建议。基于ASCO的建议，irAEs的管理取决于毒性严重程度，分为1至4级，分数越高表示越严重。通常，出现1级毒性的患者可继续ICI治疗，但涉及神经、血液或心血管不良效应的情况除外。对于2级毒性，方法略有不同；临床医生可暂时暂停ICIs，待症状降至1级时重新开始。如果症状持续超过一周，患者应开始使用糖皮质激素（初始剂量0.5–1 mg/kg/天泼尼松龙或等效药物）以缓解症状。对于3级毒性，建议医疗提供者立即停止ICI治疗并开始高剂量糖皮质激素，通常为1–2 mg/kg/天泼尼松龙或其等效药物，并在4–6周内逐渐减量。如果尽管使用糖皮质激素治疗但症状持续超过三天，临床医生可考虑启动免疫抑制治疗如抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为替代糖皮质激素。如果症状改善至1级，医生可谨慎考虑恢复ICIs。对于4级毒性，患者必须停止ICI治疗。对于内分泌病病例，激素替代治疗可能有效。目前，糖皮质激素是irAEs的主要治疗方法。用于管理irAEs的常见糖皮质激素包括泼尼松和甲泼尼龙。如果严重irAE症状（3级+）在糖皮质激素治疗72小时内未改善，可考虑增加初始剂量或添加额外免疫抑制治疗。此外，使用高剂量非特异性类固醇可引起各种副作用，包括感染风险增加、骨质疏松、高血糖和肾上腺抑制，所有这些均可显著影响患者的健康和生活质量。尽管如此，一部分ICI诱导irAE患者对类固醇反应不足，表现为类固醇难治性irAEs（sr-irAEs）。另一部分患者无法在不复发副作用的情况下逐渐减停类固醇，称为类固醇依赖性irAEs（sd-irAEs）。出现sr-或sd-irAEs的患者相对常见，在接受ICIs治疗的个体中发生率在2%至7%之间。对于接受抗PD-1和抗CTLA-4抗体联合治疗的患者，该比率上升至约15%。类固醇难治性和类固醇依赖性病例的显著发生强调了需要更靶向的方法作为二线治疗选择。尽管类固醇对许多人有效，但其在治疗器官特异性irAEs方面的局限性凸显了对新疗法的迫切需求。此外，延长类固醇使用可能潜在地削弱ICI治疗的疗效，这与使用这些疗法管理癌症的目标背道而驰。当前数据，包括大型荟萃分析，表明尽管基线使用类固醇（约10 mg泼尼松等效剂量）用于癌症相关症状如脑水肿或疲劳与较差的总生存和无进展生存相关，但专门为管理irAEs而启动的类固醇通常不会损害抗肿瘤结局。这种区别表明，irAE的发生是强烈免疫应答的生物标志物，不易被标准免疫抑制减量所消除。然而，时机和剂量仍是关键变量；高峰值剂量（>60 mg）或在早期T细胞启动阶段延长给药可能在理论上削弱肿瘤特异性效应细胞的扩增。总体而言，心脏肿瘤学和风湿病学中的共识是，明智地使用类固醇治疗风湿性毒性是安全且必要的干预措施，维持了全身免疫耐受与抗肿瘤活性之间的微妙平衡。对于sr-irAEs和sd-irAEs，可考虑替代治疗如抗IL-6和抗TNF-α药物。一项多中心回顾性研究报告，在92名接受过PD-1抗体或抗PD-1与抗CTLA-4联合治疗的患者中，超过70%在IL-6治疗后症状缓解或恢复至1级irAE，中位起效时间为两个月。在ICI诱导的心肌炎病例中，患者通常接受糖皮质激素作为初始治疗。然而，类固醇难治性或类固醇抵抗性心肌炎病例常见，在这种情况下，TNF-α药物可作为治疗替代方案。需要注意的是，TNF-α药物不应给予中度至重度心力衰竭患者。尽管存在irAE管理的一般指南，但可能过于宽泛。当前ICI风湿性毒性的管理原则依赖于专家意见，可能基于它们所模仿的经典风湿病的处理。更具体地说，EULAR指南建议，轻中度风湿性irAEs的初始管理应侧重于对症治疗，包括非甾体抗炎药和/或镇痛药。在单关节炎或少关节炎的情况下，关节内糖皮质激素可提供更靶向的一线治疗。此外，ICI诱导的PMR需要比经典PMR更低剂量的糖皮质激素和更短疗程。另一方面，由于其潜在严重性，ICI诱导的肌炎需要停止ICI并采取更积极的治疗策略，初始泼尼松范围从0.5–1 mg/kg/天到静脉注射甲泼尼龙1 g脉冲，可能联合静脉注射免疫球蛋白。此外，ICI诱导干燥综合征的对症治疗类似于干燥综合征，使用唾液替代品治疗口干，人工泪液和泪点栓塞治疗干眼。建议使用泼尼松治疗ICI诱导的干燥综合征，因为它可能有助于恢复部分唾液功能。病例研究也提供了成功治疗ICI诱导关节痛的经验，一线治疗使用全身性糖皮质激素或泼尼松龙（10 mg/天），二线治疗使用更高剂量泼尼松龙（15–20 mg/天）或联合甲氨蝶呤或柳氮磺吡啶。常见风湿性irAEs的管理已总结在图形插图中。**免疫相关不良事件的预测性生物标志物**广谱自身抗体，包括抗核抗体、抗甲状腺抗体和类风湿因子（RF），与所有类别irAEs发生风险增加相关。相反，器官特异性自身抗体是筛查局限于特定器官的irAEs的实用工具。几种常规评估的血液学参数，如绝对淋巴细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和血小板与淋巴细胞比值，与irAEs风险相关。例如，较高的NLR表明严重irAEs风险增加。在一项恶性黑色素瘤患者研究中，白细胞计数增加和相对淋巴细胞计数减少与3–4级irAE显著相关。类似地，在多种实体瘤患者中，抗PD-1治疗后绝对淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数升高与irAEs的发生相关。在无并发感染性疾病的情况下，恶性黑色素瘤患者中C反应蛋白（CRP）水平升高与接受抗PD-1或抗CTLA-4治疗的患者irAEs的发展相关。细胞因子对于预测接受ICI治疗患者对irAEs的易感性至关重要。TNF-α是与irAEs相关的最广泛研究的生物标志物之一，较低水平可能增强抗肿瘤免疫应答。另一个重要的细胞因子是IL-6；某些类型irAE（如克罗恩病或银屑病样皮炎）的患者在接受ICI治疗后IL-6水平升高。在恶性黑色素瘤患者中，IL-6水平降低与irAEs（如结肠炎）的发展相关。这种矛盾观察可能源于IL-6在促进肿瘤进展和促进肿瘤抑制方面的双重作用。IL-6在先天性和适应性免疫中扮演复杂角色，通过激活辅助T细胞、抑制Treg细胞和支持B细胞分化。除了促进抗炎分子外，IL-6还提高CRP水平，在更强炎症反应期间可能增加。这种整体免疫活化可能对irAEs的发展有显著贡献，尽管确切机制尚不清楚。IL-17是一种由辅助T细胞17（Th17）产生的促炎细胞因子，已成为免疫检查点抑制免疫应答中的重要生物标志物。IL-17水平升高与接受伊匹木单抗（一种ICI）治疗的患者发生结肠炎的风险增加相关。这种关联强调了靶向IL-17通路作为治疗方法的潜力；IL-17拮抗剂可能有效减少IL-17相关的irAEs，从而改善患者结局并减少治疗并发症。在多种实体瘤患者中，抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4治疗后其他细胞因子/趋化因子水平升高与irAEs的进展强烈相关，特别是C-X-C基序趋化因子配体9、10、11和1。在恶性黑色素瘤患者中，出现严重irAEs的患者观察到细胞因子如粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、Fractalkine、成纤维细胞生长因子-2、IFN-γ、IL-12p70、IL-1α、IL-3、IL-1β、白细胞介素-1受体拮抗剂、IL-2和IL-13的显著上调。研究表明，CTLA-4和PD-1等基因内的单核苷酸多态性（SNPs）与irAEs易感性相关。例如，PD-1中的特定SNPs，包括PD1.3（rs11568821）、PD1.5（rs2227981）、PD1.6（rs10204525）、PD1.7（rs2227982）、PD1.10（rs5582977）和804（rs2227981）已被确定为与保护或增加irAEs风险相关的因素。这些遗传变异可影响个体对ICIs的应答，可能影响不良事件的发展和严重程度。理解这些SNPs增强了我们对个性化医疗方法管理接受免疫治疗患者irAEs的理解。使用单细胞RNA测序，特定T细胞亚群与器官特异性irAEs相关联。例如，免疫相关性关节炎患者治疗前CD8中央记忆T细胞（TCM）水平较低。相反，免疫相关性肺炎患者的基线CD4辅助T细胞2（Th2）水平较高。此外，一项研究表明，CD38hi细胞毒性CD8 T细胞的扩增和高的干扰素应答可作为预测ICI相关性关节炎发展的生物标志物。此外，免疫相关性甲状腺炎患者显示基线CD4 Th17细胞水平升高。**治疗免疫相关不良事件的临床试验**全球有超过20项临床试验评估不同治疗irAEs方法的安全性和有效性。其中几种正在研究的治疗方法是单克隆抗体，通过调节细胞因子或细胞表面配体-受体信号传导来抑制T细胞活化。多项临床试验评估抗TNF-α药物治疗irAEs的安全性和有效性。法国Claudius Regaud研究所于2023年8月完成了一项开放标签1b期研究（NCT03293784）。该研究检查了纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合Certolizumab或Infliximab（两者均为抗TNF-α药物）在晚期黑色素瘤患者中的使用。该研究独特的两部分设计进一步强调了其独特性。第一部分包括两个平行患者队列，每个队列接受不同的治疗组合。第二部分是扩展阶段，选择来自I期最有前景的组合。该试验的结果表明，尽管两种组合均被发现安全，但使用Infliximab观察到的irAEs低于Certolizumab。结论是，Certolizumab治疗队列的高应答率值得进一步研究。NCT04305145是另一项正在进行的II期临床试验，在麻省总医院进行。该研究旨在比较Infliximab（抗TNF-α）与类固醇治疗III/IV期皮肤癌患者irAE-结肠炎的安全性和有效性。该试验评估的类固醇包括甲泼尼龙和泼尼松。该研究预计于2030年完成。由Lawson Health Research Institute进行的II期临床试验NCT06037811目前正在进行中。该试验旨在评估早期阿达木单抗（抗TNF-α）诱导联合泼尼松龙治疗ICI相关性炎症性关节炎的安全性和有效性。研究人员预计，早期给予阿达木单抗将缓解症状，从而减少对类固醇的依赖。患者被分为两组：一组接受标准类固醇治疗（单用泼尼松龙），另一组接受阿达木单抗联合泼尼松龙。该试验预计于2025年12月完成。NCT04407247是一项正在进行的I/II期临床试验，旨在评估Infliximab（抗TNF-α）和Vedolizumab（抗α4β7整合素）在出现ICI相关性结肠炎患者中的安全性和耐受性。MD安德森癌症中心的研究人员已招募患者并将其分为两组，评估Infliximab和Vedolizumab的有效性。他们静脉注射Infliximab或Vedolizumab以治疗并诱导免疫相关性腹泻和结肠炎的缓解。该研究预计于2027年12月完成。Vedolizumab（抗α4β7）也在另一项由哥本哈根大学进行的II期临床试验NCT04797325中评估，用于治疗irAE-结肠炎。尽管状态未知，但该试验应已于2025年4月完成。更多研究集中于细胞因子信号传导的靶向抑制，如IL-6，以治疗irAEs。俄亥俄州立大学综合癌症中心的II期试验NCT06470971旨在研究Siltuximab（抗IL-6）对再次接受ICIs挑战患者的irAEs的预防效果。该试验招募的患者此前曾因严重irAEs停止ICI治疗。尽管如此，这些患者因癌症进展需要再次接受ICI治疗。在该试验中，Siltuximab与抗PD-1或抗PD-L1一起给予。该研究预计于2030年12月完成。由NYU Langone Health医院领导的II期试验NCT03999749旨在评估Tocilizumab（抗IL-6R）联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗在III期或IV期黑色素瘤患者中的安全性和耐受性。该研究招募了71名患者，是一项单臂研究，检查Tocilizumab联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗在不可切除III期或IV期黑色素瘤患者中的抗肿瘤效应。该试验定于2030年4月完成。另一项IL-6受体拮抗剂II期临床试验NCT04940299，由MD安德森癌症中心领导，目前正在进行中且未招募。该试验旨在评估Tocilizumab联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗晚期黑色素瘤、尿路上皮癌或局部扩散至邻近组织或淋巴结的表皮生长因子受体突变NSCLC患者的安全性和有效性。研究人员根据癌症类型将参与者分为三个队列：黑色素瘤、尿路上皮癌和NSCLC。黑色素瘤队列进一步分为两个亚组，接受不同剂量的Tocilizumab。该试验的主要结局指标是根据肿瘤类型的剂量限制性毒性率。此外，对于黑色素瘤患者队列，另一个主要结局是识别一个或多个3级+严重不良事件。该研究已招募35名患者，预计于2027年12月完成。Tocilizumab（抗IL-6R）和Rituximab（抗CD20）的安全性和有效性正在另一项正在进行的II期临床试验中评估，哥伦比亚大学招募了需要长期使用类固醇的ICI治疗副作用患者（NCT04375228）。延长类固醇使用可导致各种问题，包括睡眠障碍、体重增加、糖尿病、肌肉萎缩和胆固醇水平升高。因此，该研究旨在确定这些药物是否能减少对长期类固醇治疗的需求。它将通过测量参与者接受Tocilizumab或Rituximab治疗后成功停用类固醇的比例，评估这些药物使患者停用类固醇的有效性。患者将被分为两组：一组接受四周每周一次静脉注射Rituximab，另一组接受最多两个月每月一次静脉注射Tocilizumab。该试验预计于2026年12月完成。CTLA-4类似物Abatacept的安全性和耐受性已在临床试验NCT05335928和NCT05195645中评估，用于治疗ICI诱导的心肌炎。NCT05335928是一项精心设计的III期临床试验，在麻省总医院进行，参与者被随机分配接受静脉注射10 mg/kg Abatacept或安慰剂。该试验的主要结局指标是主要不良心脏事件的发生，包括心血管死亡、非致命性心脏骤停、心源性休克、显著室性心律失常或心力衰竭发生的复合率。该研究预计于2027年4月完成。在由Pitie-Salpetriere医院进行的临床试验NCT05195645中，ICI诱导心肌炎患者被分配到三个组之一，接受静脉注射不同剂量Abatacept（10 mg/kg、20 mg/kg或25 mg/kg）。这项II期研究的主要结局指标是循环单核细胞的CD86受体占有率。该受体占有率是评估Abatacept通过CD86结合阻断T细胞活化有效性的关键生物标志物，对于评估药物调节免疫应答的能力至关重要。该研究应已于2025年9月完成，旨在确定Abatacept联合Ruxolitinib和糖皮质激素治疗irAE-心肌炎的最合适起始剂量。临床试验NCT07303881和NCT05660421分别评估JAK1抑制剂golidocitinib和itacitinib治疗irAEs的效果。NCT07303881是广州医科大学第一附属医院的一项II期试验。该试验预计于2028年12月完成。II期试验NCT05660421是范德比尔特大学另一项II期临床试验，旨在测试JAK1抑制剂itacitinib在2级+对类固醇无反应的irAE患者中的效果。然而，该试验已被撤回。Ib/II期临床试验NCT04060407旨在测试CD24Fc联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗减少转移性黑色素瘤患者irAEs的安全性和有效性。该研究计划在犹他州盐湖城的亨斯迈癌症研究所进行。然而，该试验也已被撤回。美沙拉嗪，也称为5-氨基水杨酸，是一种获批用于治疗炎症性肠病的药物。加拿大阿尔伯塔省的II期临床试验NCT05663775旨在测试预防性美沙拉嗪是否能降低纳武利尤单抗或伊匹木单抗诱导的III期或IV期恶性黑色素瘤患者irAE相关性腹泻的发生率和严重程度。该研究旨在招募20名患者，应于2027年8月完成。胸腺肽α-1（Tα-1），也称为胸腺法新，具有免疫调节作用。中国山东的临床试验NCT06178146是一项4期干预性试验，研究Tα-1治疗irAEs的有效性和安全性。Tα-1此前已在接受同步放化疗的局部晚期NSCLC患者中评估用于治疗放射性肺炎。这项上市后监测试验招募了接受ICI治疗后出现2至4级皮肤毒性、肠炎、肺炎和肝炎的患者，应已于现在完成，但未发现已发表结果。他汀类药物阻断一种名为HMG-CoA还原酶的酶，该酶参与甲羟戊酸的合成，甲羟戊酸是一种天然物质，用于体内合成固醇，包括胆固醇。荷兰南荷兰省的4期临床试验（NCT06785974）旨在测试阿托伐他汀是否能预防接受ICI治疗（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或抗PD-1与伊匹木单抗联合）的黑色素瘤患者加速动脉粥样硬化进展。该研究计划招募140名患者，预计于2030年2月完成。体外光化学疗法（ECP）包括白细胞分离、光活化和再输注，产生免疫调节效应。德国慕尼黑的临床试验NCT05700565招募了对标准治疗无效的irAE患者以及无法减停糖皮质激素的患者。该研究评估ECP和其他免疫抑制/免疫调节药物作为irAE难治性患者人群的治疗方法。该研究预计于2027年1月完成。FORX（食物干预以减少免疫治疗毒性）涉及通过每周提供包含30种不同植物的盒子来补充膳食纤维摄入。比利时Jette的临床试验NCT05832606目前正在招募辅助和新辅助治疗中的各种癌症患者，以评估高纤维饮食对irAE发展的预防效果。这些患者在ICI治疗（涉及抗PD-1和/或抗CTLA-4）的前12周内每周接受高纤维饮食盒子。该试验预计于2026年12月完成。在一项关于接受ICI治疗的小鼠甲状腺浸润免疫细胞的临床前研究中，研究人员发现阻断IL-17A显著减少了ICI治疗相关性甲状腺炎，且不削弱其抗肿瘤效应。IL-17A中和抗体减少了自身免疫浸润的频率和严重程度，有效管理了甲状腺炎相关免疫不良事件。此外，在B6小鼠的同基因鼠结肠癌MC38模型中，IL-17A中和抗体与双重ICIs联合使用与模拟同种型对照相比，并未导致肿瘤控制不佳。总之，在ICI治疗期间中和IL-17A成功缓解了ICI相关的甲状腺自身免疫浸润，并保留了抗PD-1和抗CTLA-4治疗的有效性。临床试验NCT07237594是一项在杜克大学进行的I期干预性试验，旨在评估抗IL-17A单克隆抗体Secukinumab治疗转移性黑色素瘤患者irAEs的安全性和有效性。该试验预计于2030年6月完成。先前报道，在体内，用IL-17受体A（IL-17RA）抑制性抗体处理的B6/Lpr小鼠显示出ICI诱导的肝炎和肺炎减少或预防，如苏木精和伊红染色免疫浸润所示。发现还表明，高IL-17RA表达与较低生存率相关，提示中和IL-17RA可能有效治疗irAEs。哥伦比亚大学的I期临床试验NCT06673329正在研究抗IL-17RA抗体（Brodalumab）作为治疗实体瘤患者irAEs的安全性和有效性，预计于2026年11月完成。**免疫相关不良事件治疗的未来方向**先前在给予高剂量（400 μg）或低剂量（200 μg）抗IL-25抗体单次腹腔注射的小鼠中，中和IL-25被证明是irAEs的有效预防性治疗。与未处理小鼠相比，用抗IL-25抗体处理的小鼠显示免疫细胞浸润减少，且效应取决于剂量。此外，来自小鼠模型的肿瘤数据显示，当用抗IL-25抗体处理时，有肿瘤消退和生存改善的益处。这些实验结果支持进一步研究抗IL-25抗体作为irAEs的潜在治疗。抗IL-6、抗TNF-α和抗IL-25的并列比较表明，尽管所有治疗均有效预防了irAEs如肺炎和肝炎，但只有抗IL-25在小鼠结肠腺癌模型中显示出抗肿瘤效应。这项研究强调了抗IL-25在增强ICI介导的肿瘤抑制同时减少irAE相关自身免疫效应的独特潜力。此外，在用抗IL-25处理的小鼠中，特定细胞因子（包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-25和IL-12p70）水平升高，而TNF-α水平降低。因此，直接靶向IL-25以抑制脱靶免疫应答同时保持ICIs的抗肿瘤效应，为未来ICI治疗提供了有希望的方向。然而，目前关于IL-25信号阻断用于irAEs的研究存在局限性，尤其是因为小鼠模型无法完全预测人类疾病。此外，测试IL-25中和的动物模型并未显示明显的irAE-关节炎或irAE-皮炎。此外，抗IL-6和抗TNF-α治疗的研究仅限于黑色素瘤和NSCLC。因此，迫切需要在不同肿瘤和irAE小鼠模型中进行更多临床前研究，以及未来在患者中进行临床试验，以评估IL-25阻断作为ICI诱导irAEs预防或治疗方法的有效性和安全性。**结论**irAEs的出现从根本上