Narsoplimab

第一章  关键事件：Trutakna获批与2026年IgAN领域的里程碑式突破Trutakna（atacicept-vymj）：第六款获批药物，BAFF/APRIL双靶点机制 2026年7月7日，美国FDA加速批准了Vera Therapeutics的Trutakna（atacicept-vymj），用于降低有疾病进展风险的成人原发性IgA肾病（IgAN）患者的蛋白尿。这是自2021年12月Nefecon获批以来，短短四年半内FDA批准的第6款IgAN创新药物，也是全球首个且唯一获批的BAFF（B细胞活化因子）/APRIL（增殖诱导配体）双靶点抑制剂。 Trutakna的获批基于正在进行的III期ORIGIN 3试验（NCT04716231）预先指定的中期分析：治疗36周时，atacicept组患者的蛋白尿（UPCR，尿蛋白肌酐比）较基线降低46%，与安慰剂相比的组间差异达42%（P<0.0001）。这是已公布的III期IgAN试验中，安慰剂校正后蛋白尿降幅最大的数据之一[1]。给药方式为每周一次皮下注射，采用预充式自动注射笔，患者可在家自行给药。 作为加速批准的附带条件，Vera必须完成ORIGIN 3试验的长期随访，以确认atacicept能够延缓肾功能下降。 2026年上半年：IgAN领域的密集进展 Trutakna获批并非孤立事件。2026年上半年，IgAN领域还迎来了至少三项里程碑式的进展：（1）Ultomiris（ravulizumab）I CAN III期阳性（2026年Q2） 阿斯利康宣布，其长效补体C5抑制剂Ultomiris在IgAN III期I CAN试验的中期分析中达到主要终点——治疗34周时，蛋白尿较安慰剂组显著降低[2]。这是补体终端通路抑制剂在IgAN中首个取得阳性结果的III期研究，标志着补体靶向治疗从旁路途径（iptacopan）扩展到末端通路。（2）Voyxact（sibeprenlimab）公布两年eGFR数据（2026年7月2日） 大冢制药在Trutakna获批前五天（7月2日）公布了VISIONARY III期试验的两年完整结果：sibeprenlimab不仅在9个月时达到了蛋白尿降低的主要终点（已获批加速批准），在2年随访中显示出统计学上显著的eGFR稳定甚至改善[3]。这一数据补全了从蛋白尿替代终点到硬终点的最后一块拼图，为sibeprenlimab的传统批准申请提供了关键支撑。（3）Vanrafia（atrasentan）ALIGN两年数据读出 诺华的ETA受体拮抗剂atrasentan（Vanrafia）在2025年4月基于36周蛋白尿数据获批加速批准后，ALIGN试验的136周（2.6年）最终分析结果于2026年初公布，证实了长期肾功能保护作用。诺华已据此申请传统批准。 2026年IgAN治疗格局：从无特异性药物到多机制竞争 时间 事件 意义 2021.12 FDA加速批准Nefecon（布地奈德） 全球首个IgAN特异性治疗药物 2023.02 FDA加速批准Filspari（sparsentan） 首个非免疫抑制双重内皮素/血管紧张素受体拮抗剂 2023.11 Nefecon在中国获批（耐赋康） 中国IgAN患者首次有对因治疗可及 2024.08 FDA加速批准Fabhalta（iptacopan） 首个补体旁路B因子抑制剂 2024.09 Filspari获FDA完全批准 蛋白尿→eGFR保护的确证 2025.04 FDA加速批准Vanrafia（atrasentan） 首个高选择性ETA受体拮抗剂 2025.11 FDA加速批准Voyxact（sibeprenlimab） 首个APRIL单抗获批 2026.07 FDA加速批准Trutakna（atacicept） 首个BAFF/APRIL双靶点融合蛋白 在四年半的时间内，IgAN从一个"没有特异性药物"的领域——医生只能依靠ACEI/ARB、鱼油、糖皮质激素等非特异性手段——摇身变成了一个拥有6款创新药物的"红海"赛道。这种转变速度在肾脏病学领域没有先例。 第二章  疾病背景——IgA肾病的流行病学与发病机制 ───────────────────────────────────────────────────────2.1 流行病学：全球最常见的原发性肾小球疾病 IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）由法国学者Berger和Hinglais于1968年首次描述，因此又称Berger病。它是全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎，也是导致终末期肾病（ESKD）的重要原因[1]。 全球负担： ·年发病率：约2.5/10万成年人（全球），但亚洲人群显著更高 ·全球患者总数：约900-1,000万（Frost & Sullivan 2025年估算） ·确诊后20年内进展至ESKD的比例：20%-40%[2] ·2019年英国RaDaR队列数据显示：50%的IgAN患者在确诊后中位时间约10-15年内进展至肾衰竭，绝大多数患者在有生之年无法避免进展至ESKD的风险[3] 中国——全球最大IgAN患者群体： ·患者存量：约500万（2026年估算）[4] ·年新增确诊：约10-12万例 ·占中国原发性肾小球肾炎病例的30%-40% ·高发年龄：20-40岁青壮年，其中男性略多于女性 ·特点：中国IgAN患者发病年龄更低、疾病进展更快、预后更差 为什么亚洲人更高发？ IgAN在亚洲人群中的高发病率与遗传背景密切相关。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出多个与IgAN风险相关的基因位点，包括MHC区域的HLA-DQB1/DRB1、补体因子H（CFH）基因簇、以及涉及黏膜IgA产生的Tnfsf13（编码APRIL）等[5]。其中，亚洲人群携带的风险等位基因频率显著高于欧美人群。2.2 发病机制：从"四重打击"到"多通路参与" IgAN的发病机制复杂，目前最为学界广泛接受的框架是"四重打击"（Four-Hit）假说[6]： Hit 1：致病性IgA1的产生 在遗传易感性和环境因素（如黏膜感染、肠道菌群失调）的共同驱动下，黏膜B细胞产生大量半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）。正常的IgA1分子铰链区有O-连接聚糖链，而在IgAN患者中，这些聚糖链的半乳糖基化不足。这种异常的糖基化暴露了铰链区的新抗原表位。Hit 2：特异性自身抗体的形成 暴露的Gd-IgA1新抗原表位被免疫系统识别，产生针对Gd-IgA1的自身抗体，主要是IgG和IgA型。这步反应中，BAFF和APRIL信号通路发挥了关键作用——它们促进B细胞存活、浆细胞分化和抗体产生。Hit 3：致病性免疫复合物的形成 Gd-IgA1与特异性自身抗体结合，形成含有IgA/IgG的大分子免疫复合物。这些复合物分子量大、不易被肝脏清除，而是滞留在循环中。Hit 4：肾小球系膜区的沉积与损伤 循环免疫复合物沉积在肾小球系膜区，激活系膜细胞（增殖、分泌细胞外基质），同时通过旁路途径和凝集素途径激活补体系统，引发局部炎症反应，最终导致肾小球硬化和肾功能丧失。2.2.1 超越四重打击：补体系统的作用 补体系统的异常激活在IgAN进展中扮演了比传统认识更重要的角色。在IgAN患者的肾小球系膜区，可以检测到补体C3、C4d、C5b-9（膜攻击复合物）的沉积[7]。近年来研究表明： ·旁路途径（Alternative pathway）：在IgAN中持续过度激活，B因子和备解素的沉积是其特征 ·凝集素途径（Lectin pathway）：约20-50%的患者（亚洲人比例更高）呈现MASP-2/甘露糖结合凝集素（MBL）沉积——这是Omeros narsoplimab III期失败但仍被讨论的病理基础 补体靶向已成为IgAN新药开发的重要方向，iptacopan（B因子抑制剂）的成功获批就是最直接的临床验证。2.2.2 BaFF/APRIL通路：B细胞免疫的核心调控 BAFF（BLyS）和APRIL是肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，通过结合TACI、BCMA和BAFF-R等受体调控B细胞存活、分化和抗体产生[8]： ·BAFF：主要作用于过渡期B细胞和成熟B细胞，促进存活 ·APRIL：主要作用于浆母细胞和长寿命浆细胞，促进IgA类别转换和抗体分泌 在IgAN患者中，血清BAFF和APRIL水平均显著升高，且与疾病活动度相关。靶向这一通路——无论是通过TACI-Fc融合蛋白同时阻断BAFF和APRIL（atacicept、telitacicept、povetacicept），还是通过单抗特异性阻断APRIL（sibeprenlimab、zigakibart）——已经成为IgAN新药开发最拥挤也最核心的赛道。2.3 传统治疗的局限性 在2021年Nefecon获批之前，IgAN的标准治疗方案是： 1. 最优支持治疗：ACEI/ARB控制血压和蛋白尿（>3个月的滴定至最大耐受剂量） 2. SGLT2抑制剂：近年来被证明对CKD患者有独立于降糖的肾保护作用 3. 糖皮质激素：用于高危患者（蛋白尿持续>1g/天），但获益/风险比存疑——TESTING研究证实全身激素可降低肾衰竭风险，但严重不良事件（致命性感染）显著增加[9] 4. 免疫抑制剂（霉酚酸酯/硫唑嘌呤/环磷酰胺）：证据不充分，不作为常规推荐 这种"一边观察、一边等待"的策略背后有两个核心痛点：①没有针对病因的药物；②临床试验终点难以选择——因为从发病到ESKD平均需20年，传统的肾功能硬终点需要漫长且昂贵的随访。 改变发生在FDA于2021年接受了蛋白尿降低作为合理替代终点（reasonably likely surrogate endpoint）用于加速批准。这一监管层面的"破冰"直接引爆了IgAN新药研发。 第三章  已获批药物的"三层格局"——从Nefecon到Trutakna ─────────────────────────────────────────────────────── 截至2026年7月，全球共有6款机制各异的创新药物获批用于IgAN治疗。本章按作用机制将其分为三大层次，逐药深度分析。 ───────────────────────────────────────────────────────3.1 第一层：黏膜免疫调节——Nefecon/Tarpeyo（布地奈德靶释放胶囊）基本信息 项目 细节 通用名 布地奈德缓释胶囊（Budesonide delayed-release capsules） 商品名 耐赋康®（中国）/ Tarpeyo®（美国） 企业 Calliditas Therapeutics → 2024年被强生收购；中国权益：云顶新耀 机制 靶向释放糖皮质激素→作用于回肠末端派尔集合淋巴结→减少Gd-IgA1产生 剂型 口服胶囊（4mg/粒），每日1次，每次4粒（16mg），推荐疗程9个月 FDA获批 2021.12（加速批准）→ 2023.12（完全批准） 中国获批 2023.11（优先审评）→ 2025.4（完全批准）→ 2025.1纳入医保  临床试验核心数据 ·III期NefIgArd试验（n=364）： ·9个月治疗期，UPCR较基线降低33.6%（12个月时达51.3%，24个月时仍保持30.7%） ·2年随访期内，eGFR下降减缓50%（中国亚组：减缓66%） ·预计可将疾病进展至透析/肾移植的时间延缓12.8年（基于中国人群建模） ·镜下血尿风险降低60%临床定位与优劣势 优势： ·唯一的源头干预——针对Hit 1，减少致病性Gd-IgA1的产生 ·唯一获得FDA和EMA完全批准的IgAN药物 ·中国唯一纳入医保的IgAN特异性药物 ·靶向释放→局部作用→90%首过代谢→全身暴露低 劣势： ·仍为糖皮质激素，存在但较小的全身不良反应（水肿17%、高血压12%） ·起效慢（3-6个月才观察到显著效果） ·9个月疗程的限制——停药后蛋白尿会逐渐回升，需要长期管理的策略讨论 ·高昂的原研药价（医保谈判后才可及） ───────────────────────────────────────────────────────3.2 第二层：非免疫抑制血流动力学调节3.2.1 Filspari（Sparsentan/司帕生坦） 项目 细节 企业 Travere Therapeutics → CSL 机制 双重内皮素A受体（ETA）拮抗剂 + 血管紧张素II受体（AT1）拮抗剂（DEARA） 剂型 口服片剂，每日1次 FDA获批 2023.2（加速批准）→ 2024.9（完全批准） 2024全球销售额 ~1.32亿美元  核心数据 ·III期PROTECT试验：36周时UPCR降低49.8% vs 安慰剂（15.1%）→ 组间差异约38% ·2年eGFR斜率获益显著 ·独特之处：单一分子实现双重受体阻断（类似于A+C组合但更优的药理学特性） 阿喀琉斯之踵： 肝毒性黑框警告 + REMS限制。由于肝转氨酶升高风险，要求处方者、患者和药房全部加入REMS计划，严重限制了临床应用。3.2.2 Vanrafia（Atrasentan/阿曲生坦） 项目 细节 企业 诺华（原Chinook Therapeutics→被诺华以$35亿收购） 机制 高选择性ETA受体拮抗剂（vs ETB的>1000倍选择性） 剂型 口服片剂，每日1次 FDA获批 2025.4（加速批准）  核心数据 ·III期ALIGN试验（n=340）： ·36周时UPCR组间降低36.1%（P<0.0001）[1] ·136周（2.6年）eGFR斜率显著有利于atrasentan [2] ·安全性：无明确肝毒性信号，无需REMS——相比sparsentan形成了差异化的安全性优势 ·常见不良反应：外周性水肿、低血压Sparsentan vs Atrasentan：ETA受体拮抗剂的差异化竞争 两者同为内皮素受体拮抗剂，但关键差异决定了市场分化： 维度 Sparsentan（Filspari） Atrasentan（Vanrafia） ETA选择性 中等 极高（>1000倍） 附加AT1阻断 有（双靶） 无 黑框警告 肝毒性+胚胎毒性 无（仅标准REMS） 给药频率 每日1次 每日1次 市场份额（2025） ~$1.3亿 刚上市，放量初期 ───────────────────────────────────────────────────────3.3 第三层：靶向通路精准干预（2024-2026密集获批） 这是IgAN治疗范式的真正转折——从"广谱抗炎/降压"转向"分子通路精准阻断"。3.3.1 Fabhalta（Iptacopan/伊普可泮）——补体旁路B因子抑制剂 项目 细节 企业 诺华 机制 补体B因子抑制剂→阻断旁路途径C3转化酶 剂型 口服胶囊，每日2次 FDA获批 2024.8（加速批准，IgAN适应症；先于2023.12获批PNH） 2024全球销售额 ~$1.03亿 中国获批 2024年4月→2025年纳入医保乙类  核心数据 ·III期APPLAUSE-IgAN中期分析（n=250）： ·9个月UPCR降低：iptacopan 44% vs 安慰剂 9% → 组间差异38%（P<0.0001）[3] ·最终分析（2025-2026）：eGFR年下降斜率显著改善 ·需接种脑膜炎球菌疫苗（补体抑制增加荚膜菌感染风险） ·高脂血症需要管理 战略意义： Iptacopan是第一款也是唯一一款在IgAN中验证了补体靶向治疗疗效的药物，其成功验证了"补体旁路途径驱动IgAN肾损伤"这一核心假说，打开了整个补体靶向治疗赛道。3.3.2 Voyxact（Sibeprenlimab/斯贝利单抗）——APRIL单抗 项目 细节 企业 大冢制药（Otsuka） 机制 人源化抗APRIL IgG2单克隆抗体 剂型 皮下注射，每4周1次（每月一针） FDA获批 2025.11（加速批准）  核心数据 ·III期VISIONARY试验（n=510，IgAN史上最大III期）： ·9个月UPCR降低：-50%（sibeprenlimab）vs +2%（安慰剂）→ 组间差异达51.2%（P<0.0001）[4] ·2年eGFR完整数据（2026.7公布）：eGFR呈稳定甚至改善趋势——首个APRIL抑制剂证明长期肾功能获益[5] ·常见不良反应：感染（49% vs 45%安慰剂）、注射部位反应（24% vs 23%） 临床意义： ·每月一次的给药频率极具便利性优势 ·不阻断BAFF→理论上对IgG影响较小（vs TACI-Fc融合蛋白） ·长期eGFR改善数据补全后，其传统批准申请正在滚动提交3.3.3 Trutakna（Atacicept-vymj）——BAFF/APRIL双靶点融合蛋白 ✅ 最新获批 项目 细节 企业 Vera Therapeutics 机制 完全人源化TACI-Fc融合蛋白→同时阻断BAFF和APRIL 剂型 皮下注射，每周1次（预充式自动注射笔） FDA获批 2026.7.7（加速批准）  核心数据 ·III期ORIGIN 3中期分析（n=约200）： ·36周UPCR较基线降低46%，vs 安慰剂组间差异42%（P<0.0001）[6] ·在已公布的III期IgAN蛋白尿数据中，安慰剂校正后降幅排名第一（或与sibeprenlimab并列水平） ·安全性：无新安全信号，耐受性良好 ·eGFR确认性数据待ORIGIN 3完成后提交 差异化定位： ·唯一同时阻断BAFF+APRIL的获批药物（对B细胞和浆细胞的双重抑制） ·理论上比单靶点APRIL抑制更彻底地阻断致病性抗体产生 ·但代价是对IgG的抑制更明显（可能增加感染易感性） ·自动注射笔追求居家便利性，但每周注射的频率高于sibeprenlimab的每月一次 ───────────────────────────────────────────────────────三层格局总结 层次 代表性药物 靶点/机制 获批时间线 核心价值 第一层：黏膜免疫调节 Nefecon/Tarpeyo 肠道靶向糖皮质激素 2021→完全批准 源头阻断Gd-IgA1产生；唯一完全批准 第二层：血流动力学 Filspari, Vanrafia ETA/AT1阻断 2023-2025 快速降蛋白尿；安全性区分明显 第三层（A）：补体靶向 Fabhalta B因子抑制剂 2024 验证补体假说；口服便利 第三层（B）：B细胞靶向 Voyxact, Trutakna APRIL单抗/BAFF+APRIL双靶 2025-2026 上游精准干预；最深层的免疫调控 核心结论： IgAN治疗已经彻底走出了"激素+支持治疗"的时代，进入了机制驱动、靶向精准、多重通路可及的新纪元。医生面临的挑战不再是"没有药"，而是"如何为具体患者选择最合适的药物/组合"。  第四章  管线全景——三条赛道、25+公司、30+在研药物 ─────────────────────────────────────────────────────── 据DelveInsight 2026年6月报告，全球有25家以上公司、30+在研药物正处于IgAN的临床开发阶段[1]。本章聚焦于三条最主要的赛道：BAFF/APRIL通路、补体靶向和内皮素受体拮抗剂，并对其他创新机制做简要介绍。 ───────────────────────────────────────────────────────赛道一：BAFF/APRIL通路——五方竞争格局 这是目前IgAN领域最拥挤、竞争最激烈的靶点类别。已有两款药物获批（sibeprenlimab、atacicept），至少还有3款在III期临床中。全景对比表 药物 公司 分子类型 BAFF APRIL 临床阶段 UPCR降幅（关键数据） 给药频率 Trutakna (atacicept) ✅ Vera TACI-Fc融合蛋白 ✅ 阻断 ✅ 阻断 已获批 -46%（36周） vs PBO -42% SC 每周1次 Voyxact (sibeprenlimab) ✅ 大冢 抗APRIL IgG2单抗 ❌ ✅ 阻断 已获批 -50%（9月） vs PBO +2% SC 每4周1次 泰它西普 (telitacicept) 荣昌生物 TACI-Fc融合蛋白 ✅ 阻断 ✅ 阻断 III期 -49%（24周，II期数据） SC 每周1次 Povetacicept Vertex/再鼎 TACI-Fc融合蛋白（突变体，亲和力增强） ✅ 阻断 ✅ 阻断 III期 II期数据已读出 SC 每4周1次 Zigakibart (BION-1301) 诺华 抗APRIL IgG4单抗 ❌ ✅ 阻断 III期 (BEYOND) -57%（76周，I/II期） IV/SC 每2周1次  关键分析 （1）APRIL单抗 vs TACI-Fc融合蛋白：理论上的取舍 ·APRIL单抗（sibeprenlimab、zigakibart）：仅阻断APRIL通路，保留BAFF信号。预期对IgG影响较小，可能保留部分保护性体液免疫。但BAFF信号的保留可能被质疑"阻断不够彻底"。 ·TACI-Fc融合蛋白（atacicept、telitacicept、povetacicept）：同时阻断BAFF和APRIL，理论上对B细胞/浆细胞的抑制更彻底。但代价是IgG水平的全面降低，长期安全性需重点关注。 （2）Povetacicept：被低估的潜在best-in-class Vertex（通过2024年$4.9亿收购Alpine Immune Sciences获得）的povetacicept是经过工程改造的TACI-Fc突变体，对BAFF和APRIL的亲和力分别是野生型TACI-Fc的10倍和50倍[2]。预计II期数据中的蛋白尿降幅可能优于已获批的atacicept。III期正在进行中。2026年Vertex+Crinetics $100亿收购案引发关注，povetacicept属于Vertex原有管线不受影响。 （3）泰它西普：中国本土的BAFF/APRIL竞品 荣昌生物的泰它西普（已获批用于SLE）在IgAN的II期数据令人印象深刻（24周UPCR降幅49%），且与atacicept属于同一分子类别（TACI-Fc融合蛋白）。III期临床试验正在中国进行。如果数据持续优异，它在中国的上市时间和价格竞争力可能对Nefecon形成强有力的挑战。4.1.1 临床定位差异：从给药频率看依从性 药物 频率 考量 atacicept 每周1次SC 自动注射笔，居家自用 sibeprenlimab 每4周1次SC 最便利 telitacicept 每周1次SC 与atacicept相似 povetacicept 每4周1次SC 与sibeprenlimab相似 zigakibart 每2周1次SC 居中 给药频率的差异在慢性病管理中有重要意义——IgAN患者大多为青壮年，工作生活活跃，每月一次的给药的便利性优势不容忽视。 ───────────────────────────────────────────────────────赛道二：补体靶向——从B因子到C5的全通路覆盖 Iptacopan的成功验证了补体靶向的临床可行性，此后多个补体节点成为研发热点。已获批/临近获批 药物 公司 靶点 机制 状态 UPCR降幅 Fabhalta (iptacopan) 诺华 B因子 旁路途径抑制剂 ✅ 获批（2024.8） -38% vs PBO（9月） Ultomiris (ravulizumab) 阿斯利康 C5 末端补体抑制剂 III期阳性（2026） 数据待公布  临床阶段管线 药物 公司 靶点 阶段 关键进展 Cemdisiran Alnylan/再生元 C5（RNAi） III期 RNAi疗法，长效抑制肝脏C5 Avacopan 安进 C5aR II期 已在ANCA血管炎获批 RO7434656 罗氏 B因子（口服） II期 口服小分子，与iptacopan竞争 Narsoplimab Omeros MASP-2 III期失败 2023年底III期未达到主要终点  补体赛道展望 ·补体终端 vs 旁路途径：Ultomiris的I CAN阳性结果验证了C5抑制同样有效。两者机制不同，临床选择可能取决于患者补体激活的途径特征 ·RNAi疗法（cemdisiran）每季度或更低频率给药，可能成为最具便利性优势的补体抑制剂 ·B因子口服小分子赛道（罗氏）正在追赶iptacopanNarsoplimab失败的启示 Omeros的narsoplimab（MASP-2单抗，靶向凝集素途径）是IgAN领域第一个失败的III期试验。其原因可能在于：凝集素途径仅在部分患者中被激活（亚洲人群约50%，白人仅20-30%），而试验未进行基于生物标志物的患者筛选。这一教训强调了精准医学在IgAN临床试验中的必要性。 ───────────────────────────────────────────────────────赛道三：内皮素受体拮抗剂（ERA）——差异化竞争 在sparsentan和atrasentan相继获批后，ERA赛道进入差异化竞争阶段： 药物 公司 ETA选择性 附加机制 阶段 Atrasentan (Vanrafia) 诺华 高选择性 — ✅ 获批 Sparsentan (Filspari) Travere/CSL 中等 +AT1阻断 ✅ 获批 SC0062 恒瑞 高选择性 — II期（中国） RE-021 其他 — — 临床前/早期 ───────────────────────────────────────────────────────4.4 其他新兴机制 药物/机制 公司 靶点 阶段 特点 Felzartamab 天境生物 CD38（浆细胞抗体） II期 直接清除产生抗体的浆细胞 Mezagitamab Takeda CD38 II期 与felzartamab竞争同靶点 Ravulizumab (Ultomiris) 阿斯利康 C5 III期 长效C5抑制 D23 (3D打印布地奈德) 三迭纪 糖皮质激素（改良剂型） IND获批（中国） 3D打印简化生产工艺，降成本 Baxdrostat AstraZeneca 醛固酮合酶抑制剂 II期 非免疫机制，降低肾小球内压  CD38靶向： CD38在浆细胞上高表达，靶向CD38的单抗（felzartamab/天境生物、mezagitamab/Takeda）可以直接清除产生致病性IgA的浆细胞。这代表了对"四重打击"细胞层面最直接的干预——不阻断配体、不抑制补体，而是直接消灭"肇事者"。II期数据（IGNAZ研究）显示快速且持久的UPCR降低，值得关注。 BHV-1400（TRAP降解剂）：精准蛋白降解——从源头清除致病性Gd-IgA1  Biohaven的BHV-1400代表了IgAN治疗领域中一个全新的药理学范式——靶向异常蛋白去除（TRAP, Targeted Removal of Aberrant Protein）。与现有的BAFF/APRIL抑制剂（阻断致病抗体的产生）或补体抑制剂（阻断下游炎症损伤）不同，BHV-1400是一种 rationally designed 双特异性小分子，能够选择性识别并结合半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）——即"四重打击"假说中Hit-1的核心致病分子——并通过肝脏内源性清除途径（内吞-溶酶体通路）将其降解清除，同时保留正常IgA、IgG、IgE和IgM的生理功能。 临床数据（I期，截至2026年5月）：   - 单次皮下注射500 mg后，Gd-IgA1中位降幅达66%，最大降幅81%，起效时间在给药后数小时内，单次给药后持续数周   - I期扩展队列（IgAN患者）：Gd-IgA1平均降幅在48小时内超过60%，1个月内达70%，伴随血尿消退、蛋白尿（UPCR）降幅超过60%，以及eG   FR的快速改善   - 选择性极佳：正常IgA、IgG、IgE、IgM水平无明显降低，提示不产生广谱免疫抑制   - 安全性：耐受性良好，不良事件多为轻度且自限性，无药物相关严重不良事件，无肝功能、白蛋白或胆固醇的临床显著变化  基于I期数据的突破性信号，Biohaven已于2026年初启动关键性III期试验（BHV1400-301），采用随机、双盲、安慰剂对   照设计（n≈420），以UPCR变化作为替代终点，按FDA加速批准路径推进。若III期数据验证了I期所见的选择性Gd-IgA1清除效率和临床获益   幅度，BHV-1400有潜力成为首个直接从源头"擦除"致病蛋白的IgAN疗法——这不仅是BAFF/APRIL赛道的升级版竞争者，更是对整个"四重打击"   治疗范式的重新定义：不是阻断信号、不是抑制补体，而是直接清除肇事分子本身。 ───────────────────────────────────────────────────────第五章  关键临床试验数据对比与核心分析 ─────────────────────────────────────────────────────── 本章以表格形式对已获批/关键III期药物的疗效数据进行对比，并提取核心洞见。 ───────────────────────────────────────────────────────5.1 已获批药物蛋白尿降低对比（头对头不可用，间接比较仅供参考） 药物 试验 阶段 n 观察时间 UPCR降幅（治疗组） 安慰剂组变化 安慰剂校正差异 P值 Nefecon NefIgArd III 364 9月 -33.6% -5%* ~28% <0.05 Sparsentan PROTECT III 404 36周 -49.8% -15.1% ~38% <0.0001 Iptacopan APPLAUSE-IgAN III ~250 9月 -44% -9% -38% <0.0001 Atrasentan ALIGN III 340 36周 — — -36.1% <0.0001 Sibeprenlimab VISIONARY III 510 9月 -50% +2% -51.2% <0.0001 Atacicept ORIGIN 3 III ~200 36周 -46% -4%* -42% <0.0001 *注：安慰剂组变化值因不同试验的纳入标准（如基线蛋白尿水平）、背景治疗（SGLT2i使用比例）和测量方法不同，不可直接跨试验比较。最可靠的对比指标是"安慰剂校正差异"，但仍受试验设计差异影响。5.2 eGFR长期数据汇总（确认性终点） 药物 试验 eGFR数据 类型 数据成熟度 Nefecon NefIgArd 2年 eGFR下降减缓50%（中国亚组66%） 完全批准 ✅ 确证 Sparsentan PROTECT 2年 eGFR斜率显著获益 完全批准 ✅ 确证 Iptacopan APPLAUSE-IgAN 2年 eGFR年下降斜率显著改善 加速→申请传统批准中 ✅ 确证（2025-26读出） Atrasentan ALIGN 136周 eGFR终点阳性 加速→申请传统批准中 ✅ 确证 Sibeprenlimab VISIONARY 2年 eGFR稳定/改善 加速→提交sBLA（2026） ✅ 确证 Atacicept ORIGIN 3 长期 待报告 加速批准 ⏳ 进行中 关键洞见： 截至2026年7月，已获批的6款药物中，至少5款已从蛋白尿替代终点验证了eGFR保护（硬终点）的获益。唯一尚未报告eGFR确认性数据的atacicept也在按计划推进ORIGIN 3长期扩展。这意味着蛋白尿作为IgAN替代终点的合理性已被充分验证。5.3 给药方式与频率对比（患者依从性视角） 药物 给药途径 频率 居家自用 注射便利性 Nefecon 口服 每日1次（4粒） ✅ 🥇 最便利 Filspari 口服 每日1次 ✅ 🥇 Fabhalta 口服 每日2次 ✅ 🥇 Vanrafia 口服 每日1次 ✅ 🥇 Voyxact SC注射 每4周1次 ✅ 🥈 自动注射笔 Trutakna SC注射 每周1次 ✅ 🥉 自动注射笔 口服药的便利性优势明显，但皮下注射药物（尤其是sibeprenlimab的每月一次方案）正在缩小这一差距。5.4 安全性信号对比 药物 核心安全信号 需监测事项 特殊限制 Nefecon 激素相关（水肿/高血压/痤疮） 血压、血糖 无 Filspari 肝毒性、胚胎毒性 每3月肝功 黑框警告 + REMS Fabhalta 荚膜菌感染风险、高脂血症 接种疫苗、血脂 REMS Vanrafia 外周水肿、低血压、利尿 血压、体重 无黑框 Voyxact 感染（49%）、注射部位反应 感染监测 无 Trutakna 感染风险（IgG降低） IgG监测 无 安全性将是决定临床选择的重要因素。Filspari的黑框警告严重限制了其处方量，而Vanrafia的干净安全性是其主要竞争力之一。5.5 中国患者群体的关键亚组数据 药物 中国亚组/种族分析 关键结果 Nefecon 中国III期亚组（NefIgArd） eGFR下降减缓66%，全球最佳亚组数据 Telitacicept（泰它西普） 中国II期（全亚裔人群） 24周UPCR降低49%，eGFR稳定 Iptacopan APPLAUSE-IgAN全球III期含亚洲患者 亚组分析显示亚洲人群获益一致 Sparsentan PROTECT试验含东亚人群 36周蛋白尿降幅不受人种影响 Nefecon的中国亚组数据尤其重要——66%的eGFR保护效应显示中国患者可能对靶向肠道黏膜免疫的干预反应更好，这与中国人群高发的肠-肾轴异常有关。 ─────────────────────────────────────────────────────── *注：所有数据来源于各公司官方新闻稿、FDA标签、NEJM/KDIGO等同行评议出版物。间接比较应谨慎解读，因各试验纳入标准、基线蛋白尿水平、背景SGLT2i使用率不同。*  第六章  中国市场专题——全球最大的IgA肾病药物市场 ───────────────────────────────────────────────────────6.1 中国市场独特特征 中国是IgAN的"重灾区"，拥有全球最庞大的患者群体和最快的市场增长率，这由几个因素共同驱动： 流行病学特征： ·患者存量约500万（约占全球一半），年新增确诊约10-12万例 ·在中国原发性肾小球肾炎中占比30%-40% ·高发于25-39岁青壮年，男性为主 ·疾病进展速度据报告比欧美患者更快 中国IgAN患者面临的独特挑战： ·诊断率低：肾穿刺活检是金标准，但由于其侵入性和对专业设备/经验的要求，大量患者未被确诊 ·治疗渗透率低：即使在确诊患者中，接受优化RAS阻断剂治疗的比例不足50% ·对因治疗可及性差：直到2023年11月Nefecon获批前，中国无任何一款IgAN特异性药物 ·激素滥用：部分基层医疗机构对中高危IgAN患者仍存在大剂量激素倾向性使用6.2 已在中国获批/可及的IgA肾病药物 药物 中国市场状态 获批时间 医保 年费用（估算） 耐赋康®（Nefecon/布地奈德肠溶胶囊） ✅ NMPA完全批准 2023.11获批→2025.4完全批准 ✅ 2025.1纳入医保乙类 医保后大幅降低 伊普可泮（Fabhalta/iptacopan） ✅ NMPA批准 2024.4 ✅ 2025年纳入医保乙类 — Vanrafia（atrasentan） ⏳ NMPA审评中 2025年底/2026年提交 ❌ 待定 — 泰它西普（telitacicept） 仅在SLE获批；IgAN III期进行中 ⏳ IgAN适应症III期 ❌ 待定 — Trutakna（atacicept） ❌ 未在中国申报 待定 ❌ 待定 — Voyxact（sibeprenlimab） ❌ 未在中国申报 待定 ❌ 待定 — Filspari（sparsentan） ❌ 未在中国申报 待定 ❌ 待定 — 截至2026年7月，中国IgAN患者在国内可及的创新药物主要为耐赋康®和伊普可泮两款，均已进入国家医保。6.3 耐赋康®的中国市场路线图 耐赋康（云顶新耀）在中国市场的表现堪称"教科书级"的商业化案例： ·2023.11：优先审评获批（基于全球III期数据+中国亚组优异结果） ·2024.11：经国家医保谈判进入2024版目录（2025.1正式执行） ·2025.4：由附条件批准转为完全批准（基于中国人群的完整疗效/安全性数据）→ 取消蛋白尿水平的限制条件 ·2026：中国独家地位（唯一获批IgAN适应症的创新药）被打破，但先发优势和医保覆盖形成护城河 放量效果： 纳入医保后，耐赋康在中国院端销售额实现了数量级的增长。6.4 中国市场未来时间线预测 时间 事件 影响 2026-2027 Atrasentan（诺华）NMPA审评 口服药+无肝毒性=强竞争力 2027-2028 泰它西普IgAN适应症有望获批 国产TACI-Fc，价格竞争力强 2027-2028 Sibeprenlimab中国III期/申报 每月一针，依从性优势 2028+ Povetacicept可能申报中国市场 亲和力增强TACI-Fc，潜在BIC 关键变量： 国家医保局是否会开启IgAN药物的多产品谈判机制？竞争者同时上市后是否面临集采谈判降价的压力？6.5 中国本土研发管线 药物 企业 机制 阶段 泰它西普（telitacicept） 荣昌生物 TACI-Fc融合蛋白 III期 D23（3D打印布地奈德） 三迭纪 改良型靶释放糖皮质激素 IND获批 SC0062 恒瑞 高选择性ETA拮抗剂 II期 CM338 康诺亚 MASP-2单抗 I/II期 其他 多个 补体/BAFF/APRIL 早期 中国本土药企的布局覆盖了从糖皮质激素改良、ETA阻断到B细胞靶向的多个方向，但整体进度落后于全球领先者。通过Me-too/Me-better策略抢占中国市场份额是大概率事件。6.6 中国IgAN市场的规模预期 据Frost & Sullivan估算，中国IgAN药物市场规模预计将从2020年的约0.37亿美元增长至2030年的超过10亿美元（CAGR约24.6%）。考虑到2025年后多款药物陆续获批，同时医保覆盖扩大提升治疗渗透率，实际市场增速可能更高。 ───────────────────────────────────────────────────────  第七章  未来展望——IgAN治疗的"第三次浪潮" ─────────────────────────────────────────────────────── 站在2026年下半年的时间节点，回望IgAN治疗的演进可以归纳为三次浪潮： ·第一次浪潮（~2021前）：非特异性治疗时代——ACEI/ARB+激素，无奈但无力 ·第二次浪潮（2021-2026）：单体靶向治疗时代——6款创新药物密集获批，从病因不同环节切入 ·第三次浪潮（2027+）：精准联合治疗时代——基于生物标志物的患者分层+联合靶向不同通路——最大化eGFR保护 以下是对第三次浪潮的几个主要判断。 ───────────────────────────────────────────────────────7.1 趋势一：从"单药治疗"到"联合治疗" IgAN的多通路发病机制决定了单药阻断单一通路可能不足以实现完全缓解。可以合理预期： ·BAFF/APRIL抑制剂 + 补体抑制剂：上游阻断致病性IgA产生，下游抑制补体介导的炎症损伤 ·ERA + SGLT2i + BAFF/APRIL：血流动力学+代谢+免疫的三重阻断 ·Nefecon + sibeprenlimab：肠道黏膜+APRIL通路的协同 KDIGO 2025指南已开始提及联合用药的可能性，但现阶段的循证证据仍然有限。预计2027-2029年将有首批联合治疗的临床试验结果发布。7.2 趋势二：精准医学——从"one-size-fits-all"到"分型治疗" IgAN的异质性是其治疗难点，也是精准医学的机会： 基于补体激活途径的分型： ·旁路途径激活型→iptacopan或补体B因子抑制剂 ·凝集素途径激活型→MASP-2抑制剂（需要患者筛选） ·终端通路激活型→C5抑制剂 基于黏膜免疫异常的分型： ·肠道黏膜免疫激活型→Nefecon（布地奈德靶释放） ·扁桃体/呼吸道黏膜激活型→可能需要不同的黏膜靶向策略 基于BAFF/APRIL水平的分型： ·BAFF/APRIL高表达型→TACI-Fc融合蛋白（双靶阻断） ·仅APRIL升高型→APRIL单抗可能足够7.3 趋势三：从"蛋白尿替代终点"到"eGFR保护"到"组织学改善" 蛋白尿降低作为FDA加速批准的替代终点已经推进了6款药物获批，但业界共识认为下一步的方向应该是： ·eGFR斜率：已被KDIGO/NKF/FDA接受为经验证的替代终点，是传统批准的主要依据 ·病理缓解：Nefecon的NefIgArd研究已显示组织学改善（系膜IgA沉积减少），但组织学作为替代终点尚未被监管机构普遍接受 ·远期预后：减少ESKD发生率——这是终极目标，但需要20年以上的随访7.4 趋势四：竞争白热化带来的格局重塑 随着2027-2028年更多药物（povetacicept、telitacicept、atrasentan传统批准等）可能获批，IgAN将进入多产品竞争时代： ·差异化定位：给药频率、安全性、疗效幅度将成为产品定位的核心变量 ·药物经济学压力：多产品竞争可能推动价格回归（尤其是通过医保谈判） ·医生教育：如何在一批新药中做出合理选择，将成为肾脏科医生的新技能 ·患者参与：在疗效相似的多个选择中，给药便利性和副作用谱将成为患者主导的因素 ───────────────────────────────────────────────────────第八章  结语 ─────────────────────────────────────────────────────── IgA肾病——这个在五十余年里被医学界视为"惰性却无法阻止其进展"的疾病——正在经历一场史无前例的治疗革命。 2021年至2026年，我们从"没有药"走到了"六款药"；从"蛋白尿作为替代终点"走到了"eGFR硬终点的确证"；从"一刀切的激素治疗"走向了"基于发病机制的精准靶向"。 Trutakna（atacicept）在2026年7月的获批不是一个句号——它是继Nefecon（2021）、Filspari（2023）、Fabhalta（2024）、Vanrafia（2025）、Voyxact（2025之后的又一个逗号。在它之后，povetacicept、telitacicept、zigakibart等新药、联合治疗策略、补体全通路覆盖，都在推动这个领域继续向前。 对于全球约1000万IgAN患者——尤其是中国500万患者——这意味着：未来5-10年内，ESKD的风险将不再是"不可逃避的命运"，而是"有药可防、有路可退"的慢性疾病管理课题。 但挑战同样真实：治疗渗透率仍然极低、药物价格仍然高昂、精准选药的基础仍不完善。从"有药可用"到"用得起、用对药"，同样需要产业界、监管方和支付方的共同努力。 ───────────────────────────────────────────────────────全文参考文献（综合） 1. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nephropathy. N Engl J Med. 2013;368(25):2402-14. 2. Suzuki H, et al. The pathophysiology of IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2011;22(10):1795-803. 3. Kiryluk K, et al. GWAS of IgA nephropathy. Nat Genet. 2014;46(11):1187-96. 4. Pitcher D, et al. RaDaR IgA nephropathy cohort. Clin J Am Soc Nephrol. 2023;18(6):727-38. 5. Lv J, et al. TESTING study. JAMA. 2022;327(19):1895-905. 6. Lafayette R, et al. NefIgArd 2-year results. Presented at ASN 2023. 7. Travere Therapeutics. PROTECT trial results for sparsentan. 2023. 8. Novartis. APPLAUSE-IgAN interim analysis for iptacopan. NEJM. 2024. 9. Novartis. ALIGN trial results for atrasentan. NEJM. 2024. 10. Otsuka. VISIONARY Phase III results for sibeprenlimab. 2025. 11. Otsuka. VISIONARY two-year eGFR final results. July 2, 2026. 12. Vera Therapeutics. ORIGIN 3 interim analysis for atacicept. NEJM/FDA label. 2026. 13. AstraZeneca. I CAN Phase III interim for Ultomiris (ravulizumab). 2026. 14. DelveInsight. IgA Nephropathy Pipeline Insight 2026. June 25, 2026. 15. Frost & Sullivan. IgAN market size projections. 2025. 16. 摩熵咨询. IgA肾病药物研发全景及已上市药物市场竞争格局报告. 2026. 17. KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for IgAN and IgAV. Kidney Int. 2025. 18. Barratt J, et al. WCN 2025 review of zipakibart/atacicept data. 2025. ─────────────────────────────────────────────────────── *报告生成日期：2026年7月12日* *数据截至2026年7月12日。部分前瞻性陈述基于公开信源的分析推演，不构成任何投资建议或临床决策依据。*

点击蓝字 ↑ 关注药学观澜 近日，在顶级期刊Nature Reviews Drug Discovery 上发表了一篇题为《2025年新型药物靶点》（Novel drug targets in 2025） 的研究论文，由罗马尼亚蒂米什瓦拉化学研究所、英矽智能（Insilico Medicine）及Dompé制药公司的研究团队共同完成。该文系统梳理了2025年在美国、欧盟、日本和中国首次获批的94款新药（不含疫苗和基因疗法），从中识别出11个全新的作用机制（MoA）靶点——即此前从未有上市药物调控过的靶点，并对应介绍了10款相关新药。值得关注的是，2025年是有完全全新靶点的药物在中国率先获批的年份，标志着中国在新药靶点创新领域迈出了重要一步。这些新靶点涵盖激酶、酶、肿瘤相关抗原及磷脂等类别，适应症涉及罕见病、肿瘤、感染性疾病和自身免疫疾病等多个领域。 Introduction 药物靶点的创新是衡量新药研发核心竞争力的关键指标。2025年，全球主要药品监管机构（美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA及中国NMPA）首次批准了94款具有明确作用机制（MoA）靶点的新药（不含疫苗和基因疗法）。其中，11个靶点为此前从未被上市药物调控过的全新作用机制靶点，对应10款创新药物。尤为重要的是，2025年标志着中国首次有针对完全全新靶点的药物获批上市，这一里程碑事件凸显了全球药物靶点发现格局正在发生深刻变化。这些新靶点涵盖激酶、酶、肿瘤相关抗原及磷脂等类别，适应症涉及罕见病、肿瘤、感染性疾病和自身免疫疾病等多个领域，为药物化学和靶点发现研究提供了重要的年度创新参考。 Results ①2025年全新靶点药物的整体特征 2025年获批的94款新药中，有11个全新的作用机制靶点，对应10款药物。这些新靶点按类别可分为2个激酶、5个酶、1个肿瘤相关抗原和1个磷脂（心磷脂）。从药物类型看，6款为小分子药物，3款为单克隆抗体，1款为肽类药物。值得注意的是，这11个新靶点中有7个针对罕见病，显示出罕见病领域在靶点创新方面的突出进展。此外，这是中国首次有完全全新靶点的药物获批，表明中国在新药靶点创新方面正加速融入全球前沿。 ②小分子药物及其新靶点 在6款小分子药物中，3款为抑制剂。Brensocatib是二肽基肽酶1（DPP1）的小分子抑制剂，获批用于非囊性纤维化支气管扩张。Defactinib同时抑制FAK家族的两个非受体酪氨酸激酶成员（FAK1和PTK2B），与MEK1抑制剂avutometinib联合用于KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌。Olgotrelvir靶向人组织蛋白酶L（CTSL），通过阻断病毒进入宿主细胞治疗COVID-19。Doxecitine和doxribtimine是嘧啶核苷类似物，分别作为胞质脱氧胞苷激酶（DCK）和胸苷激酶（TK1）的底物，其磷酸化产物可穿过线粒体膜，恢复线粒体DNA池，用于胸苷激酶2（TK2）缺乏症。Dordaviprone是线粒体Clp蛋白酶催化亚基（CLPP）的激活剂，同时抑制多巴胺D2受体，获批用于弥漫性中线胶质瘤。 ③单克隆抗体及其新靶点 3个新靶点由单克隆抗体调控。Narsoplimab靶向甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2（MASP2），通过阻断凝集素依赖的补体C3和C4激活，减少小血管内皮细胞损伤，获批用于干细胞移植相关血栓性微血管病。Sibeprenlimab通过结合肿瘤坏死因子配体超家族成员13（TNFSF13），降低血清半乳糖缺乏型IgA1水平，用于治疗IgA肾病。Siltartoxatug由中国NMPA批准，是首个重组抗破伤风毒素单克隆抗体，为破伤风被动免疫治疗提供了血浆来源人破伤风免疫球蛋白的替代方案。 ④肽类药物与罕见病新靶点 Elamipretide是一种肽类药物，通过结合心磷脂（cardiolipin）发挥作用，获批用于Barth综合征。心磷脂是一种磷脂，此前从未被上市药物作为直接靶点调控。加上针对TK2缺乏症、弥漫性中线胶质瘤、非囊性纤维化支气管扩张、移植相关血栓性微血管病、IgA肾病和破伤风预防的药物，2025年共有7个全新靶点针对罕见病，体现了罕见病药物研发在靶点创新方面的显著贡献。 ⑤代表性药物与靶点 Brensocatib（商品名：Brinsupri） Brensocatib是由Insmed公司开发的首个获批DPP1（二肽基肽酶1，又称组织蛋白酶C）小分子抑制剂，于2025年8月获FDA批准用于治疗非囊性纤维化支气管扩张（NCFB），成为该适应症的首个靶向治疗药物。NCFB是一种以中性粒细胞驱动气道炎症为特征的慢性肺部疾病，DPP1在骨髓中激活中性粒丝氨酸蛋白酶（NSPs），包括中性粒弹性蛋白酶、蛋白酶3和组织蛋白酶G，这些酶的过度活性与肺功能下降和肺结构损伤密切相关。Brensocatib通过口服给药（10 mg或25 mg，每日一次），在两项随机双盲安慰剂对照临床试验（Study 301和Study 201）中显著降低了年化肺部急性加重率，并延长了首次加重时间。常见不良反应包括上呼吸道感染、头痛、皮疹、皮肤干燥、角化过度和高血压，需监测皮肤及牙龈/牙周不良反应。 Defactinib（与Avutometinib联用，商品名：AVMAPKI/FAKZYNJA CO-PACK） Defactinib是由Verastem公司开发的FAK家族（FAK1和PTK2B）小分子抑制剂，于2025年5月获FDA加速批准，与RAF-MEK clamp抑制剂avutometinib联合用于治疗KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）。此前，FAK抑制剂单药治疗在临床试验中效果有限，而FRAME研究表明，avutometinib与defactinib的联合方案通过同时抑制MAPK通路和FAK信号，产生了协同抗肿瘤活性。该联合方案采用间歇给药策略：avutometinib 3.2 mg每周两次口服（每4周周期的第1周和第4周），defactinib 200 mg每日两次口服（每4周周期的前3周）。FDA基于该联合方案在FRAME试验中的客观缓解率数据授予了突破性疗法认定和加速批准。 Dordaviprone（商品名：Modeyso） Dordaviprone是由Jazz Pharmaceuticals（原Chimerix）开发的全球首个线粒体ClpP（酪蛋白水解蛋白酶P）激活剂，于2025年9月获FDA加速批准，用于治疗携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）患者，这些患者在接受既往治疗后出现疾病进展。这是FDA首次批准针对该罕见脑肿瘤的系统性治疗药物。Dordaviprone的作用机制独特：它激活线粒体ClpP蛋白酶，同时抑制多巴胺D2受体，能够恢复肿瘤细胞中组蛋白H3K27的三甲基化状态。在多项开放标签、非随机临床试验中，dordaviprone在复发性H3K27M突变DMG患者中显示出客观缓解。推荐剂量为成人625 mg每周一次口服，儿童根据体重分级给药。常见不良反应包括疲劳、头痛、呕吐、恶心和肌肉骨骼疼痛。 Doxecitine/Doxribtimine（商品名：Kygevvi） Doxecitine和doxribtimine是由UCB公司开发的1:1固定剂量组合口服粉末制剂，于2025年11月获FDA批准，成为首个也是唯一获批用于治疗胸苷激酶2缺乏症（TK2d）的药物。TK2d是一种超罕见的常染色体隐性遗传线粒体DNA耗竭综合征，全球患病率约为1.64例/百万，导致进行性肌无力、呼吸衰竭和早夭。该组合疗法属于"底物增强疗法"（substrate enhancement therapy）：外源性提供嘧啶脱氧核苷（脱氧胞苷和胸苷），绕过缺陷的TK2酶，通过胞质激酶（DCK和TK1）磷酸化后进入线粒体，帮助恢复或维持受影响组织中的线粒体DNA拷贝数。在包含82例患者的临床项目中，与未治疗的外部对照组相比，治疗组死亡风险降低86%，中位治疗持续时间约4年。该药此前获得了FDA孤儿药、突破性疗法和优先审评认定。 Narsoplimab（商品名：Yartemlea） Narsoplimab是由Omeros公司开发的全人源单克隆抗体，于2025年12月获FDA批准，成为首个也是唯一获批用于治疗造血干细胞移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）的药物，适用于成人和2岁及以上儿童患者。TA-TMA是干细胞移植后一种严重且常致命的并发症，以血管内皮损伤、血栓形成和器官功能障碍为特征。Narsoplimab选择性抑制MASP-2（甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2），即凝集素途径的效应酶，从而阻断补体C3和C4的凝集素依赖性激活，减少小血管内皮细胞损伤，同时保留经典和替代补体途径的免疫功能。在关键性单臂TA-TMA研究中，61%的患者达到完全缓解，100天生存率为73%；在扩展使用项目（EAP）中，68%的患者达到完全缓解，100天生存率为74%。作为一线治疗使用时，1年生存率约为75%，远高于历史对照的低于20%。 Sibeprenlimab（商品名：Voyxact） Sibeprenlimab是由Otsuka制药开发的人源化IgG2单克隆抗体，于2025年获FDA批准用于治疗成人IgA肾病（IgAN）。该药靶向TNFSF13（又称APRIL，A增殖诱导配体），通过阻止APRIL与其受体结合，降低血清中半乳糖缺乏型IgA1（Gd-IgA1）水平，从而干预IgA肾病的发病机制。IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病，此前缺乏针对病因的特异性治疗。Sibeprenlimab是首个获批的APRIL靶向药物，于2024年2月获得FDA突破性疗法认定。该药采用皮下注射给药，为IgA肾病患者提供了全新的靶向治疗选择。 Elamipretide（商品名：Forzinity） Elamipretide是由Stealth BioTherapeutics开发的四肽类药物，于2025年9月获FDA加速批准，成为首个获批用于治疗Barth综合征的药物，适用于体重至少30 kg的患者。Barth综合征是一种X连锁线粒体疾病，由TAFAZZIN基因缺陷导致心磷脂（cardiolipin）异常，进而引起线粒体功能障碍，特征为心肌病、肌张力低下、生长迟缓、中性粒细胞减少和骨骼肌无力。Elamipretide通过其芳香阳离子基序分区进入线粒体内膜，可逆性结合心磷脂，稳定电子传递链超复合物结构，减少电子泄漏、线粒体ROS和嵴结构紊乱，从而改善ATP产生并中断氧化应激损伤。该药此前获得了FDA孤儿药认定，是2025年第二个获批的线粒体疾病治疗药物。 Siltartoxatug（商品名：Xintituo/新替妥） Siltartoxatug是由珠海泰诺麦博生物制药（Trinomab）自主研发的全球首个重组抗破伤风毒素单克隆抗体，于2025年2月获中国NMPA批准上市，并被纳入优先审评和突破性治疗程序。这是2025年中国首个获批的完全全新靶点药物，标志着中国在新药靶点创新领域取得重要突破。该药通过重组DNA技术生产，摆脱了对传统人源或马源血清制品的依赖，单次注射即可快速起效并提供超过90天的保护，从根本上革新了沿用百年的传统破伤风预防方法。III期临床试验表明，其在给药12小时后达到抗破伤风中和抗体滴度的效果优于血浆来源的人破伤风免疫球蛋白。2025年12月，该药被纳入中国国家医保目录，2026年1月起正式实施；2026年5月，泰诺麦博与上海医药达成战略合作，将siltartoxatug推向菲律宾等海外市场。 Olgotrelvir（奥格特韦） Olgotrelvir是由浙江艾森药业（Acea Pharma）自主研发的全球首个双靶点口服小分子抗COVID-19药物，于2025年11月获中国NMPA有条件批准上市，属于化药1类创新药。该药同时靶向SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro/3CL蛋白酶，阻断病毒复制）和宿主细胞组织蛋白酶L（CTSL，阻断病毒进入宿主细胞），是全球首个获批的双靶点COVID-19口服抗病毒药物。与现有需要利托那韦增效的抗病毒方案不同，olgotrelvir具有良好的人体口服生物利用度，可作为独立用药，无需利托那韦，从而显著降低药物相互作用风险，尤其适用于合并用药较多的老年和高风险患者。在涵盖25个临床中心、1218例轻中度COVID-19患者的III期临床试验中，olgotrelvir将11项COVID-19症状的持续恢复时间缩短了约2.4天（205小时 vs 264小时），第4天病毒载量降低0.8 log₁₀ copies/mL，在60岁以上和高风险人群中疗效更为显著。该药对多种SARS-CoV-2变异株（包括Omicron亚型）均有效，并对nirmatrelvir耐药的Mpro E166突变株保持活性。 Conclusions 2025年全球获批的94款新药中，11个全新作用机制靶点对应10款创新药物，涵盖小分子抑制剂/激活剂/底物、单克隆抗体和肽类药物。这些新靶点涉及激酶、酶、肿瘤相关抗原和磷脂等类别，其中7个针对罕见病。特别值得关注的是，中国首次有完全全新靶点的药物获批上市，标志着全球药物靶点创新格局正在向多中心化发展。该研究由NIH Common Fund "照亮可成药基因组"（IDG）项目支持，为理解当前药物靶点发现的前沿动态和未满足临床需求提供了重要参考。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1038/d41573-026-00102-9 说   明 欢迎合理转载，请写明来源于【药学观澜】，本公众号内容系基于文献阅读提炼总结，疏漏与谬误在所难免，恳请不吝批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。 投稿，合作，宣传等请扫码⬆️联系后台 分享让更多人看看