Isotretinoin

摘要 化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS）是以毛囊皮脂腺单位闭塞性角化为病理起点、以IL-23/Th17炎症轴为驱动核心的慢性复发性炎症性皮肤病，临床表现为腋窝、腹股沟及肛周等间擦部位出现的疼痛性结节、脓肿、窦道及瘢痕性修复。该病患病率约为0.5%～1.0%，女性多于男性，但国内尚缺乏系统的流行病学数据。由于早期皮损缺乏特异性，患者从症状出现至获得正确诊断的平均延迟时间长达7年，多数确诊时已处于中晚期，治疗难度显著增加。近年来，随着对HS炎症通路认识的深入，以司库奇尤单抗、比美奇珠单抗为代表的IL-17抑制剂已在中重度HS的治疗中展现出明确的疗效，并被纳入国内外多部指南的一线推荐。本文围绕2025—2026年发布的欧洲S2k指南、中国专家共识及北美临床实践指南等权威文件，对HS的流行病学、发病机制、诊断评估及分层治疗策略做一系统综述。 一、引言 1839年Velpeau首次报告一组以腋窝反复发作性脓肿为特征的病例，此后很长一段时期内，该病被认为源于顶泌汗腺的原发性化脓性感染，“化脓性汗腺炎”这一命名即由此而来。直至二十世纪末，组织病理学研究证实，该病的原发损害位于毛囊皮脂腺单位，顶泌汗腺的受累仅为继发改变，因此部分学者主张以“反向痤疮”命名以强调其与毛囊角化异常的本质关联。目前两种命名在学界并存，临床实践中“化脓性汗腺炎”的使用仍更为广泛。 HS虽不属于临床罕见病，但其造成的疾病负担极为沉重。疼痛、恶臭性排液及窦道形成不仅严重限制患者的日常活动与社交，还导致相当比例的患者合并焦虑和抑郁障碍。有研究显示，HS患者的自杀风险显著高于一般皮肤病患者群体。然而，与此形成鲜明对比的是，HS在全球范围内均存在严重的诊断不足和治疗不规范问题。在中国，该病长期以来被混同于反复发作的皮肤疖肿，多数患者首诊于普外科或社区医疗机构，未能获得及时的皮肤科专科干预。 令人鼓舞的是，2015年阿达木单抗的获批开启了HS生物制剂治疗的新时代，此后以IL-17为靶点的多种药物相继问世，推动HS的治疗理念从“被动抗感染”向“主动靶向抗炎”转变。2025年至2026年间，欧洲皮肤病与性病学会、中国皮肤科医师协会以及北美相关学术组织分别发布了或更新了HS诊疗指南与共识，为本病的规范化管理提供了重要依据。本文即基于上述文献，就HS诊疗中的关键问题进行梳理和阐述。二、流行病学与危险因素 HS的患病率因调查方法和地域不同而存在较大波动。基于电子健康记录的大数据研究通常报告较低的患病率（约0.05%～0.10%），而基于人群的问卷调查所得数据则偏高（可达1%～4%）。综合多项质量较高的研究，一般人群的患病率估计为0.5%～1.0%，女性患病率约为男性的2～3倍。发病年龄呈双峰分布，以20～30岁为第一高峰，40～50岁为第二高峰，但约三分之一的患者在青春期即已出现早期症状。 就危险因素而言，吸烟与超重/肥胖是证据等级最高的两项可干预因素。吸烟者发生HS的风险较非吸烟者升高约3倍，且每日吸烟量与疾病严重程度呈正相关。肥胖（BMI≥30 kg/m²）在HS患者中的占比可达40%～60%，其机制可能与机械摩擦加剧毛囊闭塞、脂肪组织分泌促炎脂肪因子有关。此外，家族聚集性提示遗传因素的参与，部分病例存在γ-分泌酶基因的失活突变，但在散发性HS中此类突变较为罕见。机械摩擦、多汗及热环境也被认为是促发或加重因素。 在中国，HS的患病率尚无确切数据，但从近年单中心病例报告来看，就诊人数呈明显上升趋势。诊断延迟在国内尤为突出，多数患者发病后3～5年内未获得正确诊断，提示在广大基层医师中普及HS的基本知识仍是一项紧迫任务。三、发病机制 HS的发病机制尚未完全阐明，但目前学界普遍接受以“毛囊闭塞-破裂-炎症放大”为轴心的三级事件模型。 第一级事件（始动环节） 定位于毛囊皮脂腺单位下段的漏斗部。在遗传易感背景及局部微环境（雄激素水平、摩擦压力等）影响下，该处角质形成细胞呈现过度增殖和异常分化，形成深在性毛囊栓。这一过程与寻常痤疮的微粉刺形成类似，但闭塞位置更深，且累及毛囊的峡部以下区域。 第二级事件（结构破坏） 发生于毛囊内容物持续积聚导致囊壁破裂之后。角蛋白、皮脂及定植菌群（主要为凝固酶阴性葡萄球菌和厌氧菌）释放入真皮层，被固有免疫系统识别为“异物”，触发强烈的中性粒细胞浸润和组织溶解，临床即表现为炎性结节和脓肿。 第三级事件（慢性化与组织重塑） 是HS区别于普通疖肿的核心所在。反复发作导致病灶局部形成以Th17细胞为主导的慢性炎症微环境。IL-17A、IL-17F及TNF-α等细胞因子持续高表达，一方面诱导MMP介导的胶原降解和窦道形成，另一方面促进角质形成细胞的异常增殖和上皮化生，形成难以自行愈合的隧道样结构。最终，在反复的炎症-修复循环中，组织被纤维化瘢痕所取代，此阶段即使全身炎症水平得到控制，已形成的解剖结构破坏亦难以逆转。这一机制解释了为何早期干预和充分抗炎对于改变疾病自然病程至关重要。四、临床诊断与病情评估4.1 诊断标准 HS的诊断完全依据临床表现，目前尚无具有诊断价值的血清学或病理学标志物。符合以下三项核心特征即可作出临床诊断：①典型病史——反复发作（12个月内至少发作2次）的疼痛性、化脓性皮损；②典型部位——病变主要累及腋窝、腹股沟、生殖器及肛周区域、乳房下皱襞等顶泌汗腺丰富部位；③典型形态——包括深在性炎性结节（触诊有浸润感）、波动性脓肿、多开口的窦道以及特征性的“粉刺样”双头或多头开口。组织病理检查通常仅用于不典型病例的鉴别诊断。4.2 鉴别诊断 临床中需与以下疾病进行鉴别：①皮肤疖肿/痈——多为单发，由金黄色葡萄球菌感染引起，抗生素治疗反应良好，无反复发作倾向；②藏毛窦——好发于骶尾部，病灶内可见毛发；③克罗恩病肛周病变——需结合肠道症状及内镜检查；④淋巴结结核——呈冷脓肿表现，伴全身结核中毒症状；⑤化脓性汗腺炎样病变——部分药物（如BRAF抑制剂）及遗传综合征（如PASH综合征）可呈现类似皮损，需结合用药史和系统表现鉴别。4.3 辅助检查 高频超声（探头频率≥15 MHz）在HS评估中的价值日益受到重视。2025年发布的国际超声共识明确指出，超声不仅有助于确认临床可疑病灶、检测亚临床隧道，还可用于指导手术切缘规划和监测治疗反应。超声检查应常规进行双向（横轴与纵轴）三维测量，记录病变最大径、深度及与周围重要解剖结构的关系。4.4 严重程度评估 HS的严重程度评估需同时考量炎症活动度和结构性破坏两个维度，目前临床最常用的评估工具包括以下两种。 Hurley分期是基于解剖学损害程度的静态分期系统，适用于评估疾病的不可逆结构改变。Ⅰ期为单个或多个孤立的脓肿形成，无窦道和瘢痕连接；Ⅱ期为复发性脓肿伴窦道和瘢痕形成，但病变区域仍呈分离状；Ⅲ期为弥漫性或多发性相互连接的窦道和脓肿，病变区域融合成片。该分期对手术方案选择有重要指导意义。 国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统（International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System，IHS4）则侧重于炎症活动度的动态评估。其计算方法为：炎性结节数×1 + 脓肿数×2 + 引流窦道数×4。总分≤3分为轻度，4～10分为中度，≥11分为重度。IHS4对药物治疗方案的调整具有实时指导价值。 2025年欧洲S2k指南首次明确提出，临床决策应根据患者的主要表型进行分流：以炎性结节和脓肿为主者，归类为“炎症为主型”，优先选用药物抗炎治疗；以固定窦道和广泛瘢痕为主者，归类为“结构损害为主型”，应适时介入手术治疗。这一分类框架有效整合了两种评估体系的临床意义。五、治疗策略 HS的治疗应遵循“早期干预、充分抗炎、分层施治、内外结合”的原则。所有治疗方案的实施均需配合基础的生活方式干预，包括劝导患者戒烟、通过饮食与运动控制体重、穿着宽松棉质衣物减少局部摩擦，以及每日使用抗菌洗剂清洁间擦部位。疼痛管理方面，轻中度疼痛首选对乙酰氨基酚，神经病理性疼痛可加用加巴喷丁或普瑞巴林。5.1 局部药物治疗 局部治疗适用于HurleyⅠ期或IHS4轻度且病变局限的患者。外用克林霉素（1%溶液或凝胶，每日2次涂布于皮损处）是目前证据最为充分的局部用药。一项随机对照试验证实，外用克林霉素治疗12周后约50%的患者达到临床改善，疗效与口服四环素相当。使用中需注意，长期连续使用可能诱导细菌耐药，建议每治疗8～12周评估一次疗效，无效者应及时升级为系统治疗。 局部注射糖皮质激素可作为急性炎性结节的辅助治疗。通常采用曲安奈德混悬液（5～10 mg/mL），根据结节大小注射0.2～0.5 mL，每3～4周可重复一次。该操作能快速缓解疼痛和炎症，但无法预防新发皮损，不适用于广泛性病变。5.2 系统药物治疗 系统药物治疗是中重度HS的基石。根据作用机制，可分为抗生素、维A酸类、抗雄激素药物、生物制剂及免疫抑制剂等类别。5.2.1 抗生素 抗生素在HS治疗中的作用兼具抗感染和抗炎双重效应，但需明确，其疗效主要源于对炎症通路的调节而非单纯的杀菌作用。 口服四环素类药物是轻中度HS的一线系统治疗。多西环素的推荐方案为100 mg每日1～2次口服，米诺环素为100 mg每日1～2次口服。初始疗程通常为12周，若12周内达到良好控制，可继续维持至3～6个月后尝试减量。主要不良反应包括光敏性皮炎、食管刺激及胃肠道不适，服药时需保持立位并足量饮水。禁忌证包括妊娠中晚期（影响胎儿骨骼和牙齿发育）及8岁以下儿童。 克林霉素联合利福平是应用逾二十年的传统方案，尤其适用于中重度HS。用法为克林霉素300 mg每日2次联合利福平300 mg每日2次，疗程10～12周。需警惕的是，利福平为肝药酶强效诱导剂，可显著降低口服避孕药、华法林及多种抗真菌药物的血药浓度，联合用药前需详细核查患者的合并用药。禁忌证包括严重肝功能损害及对利福平类过敏者。治疗期间应于基线及第4周、第8周监测肝功能。 对于HurleyⅢ期重症患者，可选用静脉头孢曲松2 g每日1次作为起始诱导治疗，待病情缓解后转换为口服方案续贯。此外，对于急性感染加重的患者，可考虑短期（3～5天）静脉克林霉素冲击治疗以快速控制症状。5.2.2 维A酸类 阿维A是HS治疗中应用最广的维A酸类药物，特别适用于伴有显著毛囊角化异常或对常规抗生素反应不佳的患者。起始剂量为10～25 mg/d，每2～4周根据耐受性和疗效增加10～25 mg，最大剂量一般不超过50～75 mg/d。疗效通常在服药后8～12周开始显现，推荐疗程至少4～6个月。阿维A的主要问题在于不良发应谱广泛，几乎所有患者均会出现口唇干燥、皮肤脱屑及鼻黏膜干燥，需常规使用润肤剂和人工泪液对症处理。实验室监测方面，治疗前及治疗后每4周需检查血脂（甘油三酯和总胆固醇）及肝功能，如甘油三酯升高超过5.6 mmol/L或转氨酶升高超过正常上限3倍，需考虑减量或停药。该药的绝对禁忌证为妊娠及哺乳期，因其具有强致畸性，育龄期女性在服药期间及停药后至少3年内必须采取严格的避孕措施。 异维A酸在HS中的疗效存在争议，部分研究显示其对结节性病变有一定效果，但对窦道的改善不明显。用法为0.5～1.0 mg/(kg·d)，禁忌证与阿维A相同。5.2.3 抗雄激素药物 抗雄激素治疗主要适用于伴有月经周期加重、多囊卵巢综合征或高雄激素血症临床证据的女性HS患者。螺内酯的推荐剂量为50～200 mg/d，分1～2次口服，起效较慢，通常需连续用药3～6个月后方可评估疗效。需注意监测血钾和肾功能，合并使用ACEI/ARB类降压药时高钾血症风险增加。口服复方避孕药（含炔雌醇和醋酸环丙孕酮或屈螺酮）亦可作为选择之一，但禁用于有血栓性疾病史、偏头痛先兆及吸烟超过35岁的女性。5.2.4 生物制剂 生物制剂的问世是中重度HS治疗史上最重要的突破。2026年中国专家共识将以下三种药物列为中重度HS的“应当推荐”方案。 （1）阿达木单抗 阿达木单抗作为TNF-α抑制剂，是首个被FDA和EMA批准用于HS的生物制剂，积累了最为丰富的临床使用证据。其获批适应症为对常规系统治疗疗效不佳的中重度HS成人及12岁以上青少年患者。 成人给药方案采用负荷剂量加维持剂量的模式：第0周皮下注射160 mg（可在同一天分两处注射各80 mg，或连续两天每天注射80 mg），第2周（第15天）注射80 mg，自第4周（第29天）起进入维持期，维持方案为每周40 mg或每2周80 mg。临床实践中，每2周80 mg的方案因注射频次较低而更易被患者接受。青少年（12～17岁，体重≥30 kg）的剂量为：体重30～60 kg者，第0周80 mg，第1周起每周40 mg；体重>60 kg者采用成人方案。 治疗前必须完成结核病筛查，通过T-SPOT.TB或PPD试验联合胸部影像学检查排除活动性和潜伏性结核感染。潜伏感染者需在预防性抗结核治疗至少4周后方可启动阿达木单抗。治疗期间需密切监测感染征象，对于严重细菌感染、机会性感染及败血症患者应立即停药。该药禁用于活动性结核及其他严重感染、中度至重度心力衰竭（NYHA分级Ⅲ/Ⅳ级）及对本品成分过敏者。不推荐与其他TNF抑制剂或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环孢素大剂量）联合使用。 （2）司库奇尤单抗 司库奇尤单抗是选择性中和IL-17A的全人源单克隆抗体，目前已被国家药品监督管理局正式批准用于中重度HS。 诱导期方案为300 mg皮下注射，每周1次，连续5周（第0、1、2、3、4周共5次注射）。维持期方案为300 mg皮下注射，每4周1次。部分对维持治疗应答不完全的患者，可将注射间隔缩短至每2周1次。该药的注射部位反应较阿达木单抗少见，但需警惕诱发或加重炎症性肠病的风险，有克罗恩病或溃疡性结肠炎病史者应谨慎使用。治疗前同样需行结核筛查，治疗期间不建议接种活疫苗。 （3）比美奇珠单抗 比美奇珠单抗是一种同时中和IL-17A和IL-17F的双靶点抑制剂，2026年3月获中国NMPA批准用于常规系统治疗疗效不佳的中重度HS成人患者。 诱导期剂量为320 mg（分两次皮下注射，每次160 mg）每2周1次，共注射9次（第0、2、4、6、8、10、12、14、16周）。维持期剂量为320 mg每4周1次，部分病情稳定者可延长至每8周1次。该药在抑制IL-17F后可能对黏膜部位念珠菌感染的影响更为显著，用药期间需注意口腔及生殖器念珠菌病的发生。其余筛查和监测要求同司库奇尤单抗。5.2.5 其他系统用药 环孢素作为钙调磷酸酶抑制剂，通过抑制T细胞活化发挥抗炎作用，可用于对上述生物制剂无效或不耐受的难治性HS。用法为3～5 mg/(kg·d)，分2次口服，治疗期间需每2周监测血压和血肌酐，维持血肌酐升高幅度不超过基线的30%。 阿普米司特是一种口服磷酸二酯酶-4抑制剂，通过升高细胞内cAMP水平发挥抗炎效应。目前在国内尚未获批HS适应症，但多项Ⅱ期临床研究显示其在部分患者中有效，常用剂量为30 mg每日2次（需按说明书进行剂量滴定，第1天10 mg、第2天10 mg、第3天20 mg、第4天20 mg、第5天30 mg、第6天及以后维持30 mg每日2次）。不良反应以胃肠道症状（腹泻、恶心）和头痛最为常见，多数在用药2～4周后减轻。5.3 手术治疗 手术是去除已形成的不可逆结构损害的唯一有效手段，与药物治疗形成互补关系——药物控制炎症“火种”，手术清除“火灾废墟”。需要强调的是，手术绝不应在缺乏药物覆盖的情况下单独进行，否则术后复发率极高。理想的模式是在术前经药物充分控制炎症（通常建议生物制剂或抗生素治疗至少8～12周），术中在炎症相对静止期切除病变，术后继续使用药物维持以防止新病灶出现。 根据病灶范围和深度，手术方式由简至繁可分为以下类型。 （1）切开引流 该操作仅适用于急性脓肿的紧急减压处理。在局部麻醉下，于脓肿波动最明显处切开约1～2 cm切口，充分排尽脓液和坏死物，术后以凡士林纱条填塞引流，定期换药。该术式的优点在于操作简便、即时缓解疼痛，但绝非根治性手段，单纯切开引流的复发率超过80%，仅可作为通往确定性手术的临时过渡措施。 （2）去顶术（开窗术） 去顶术是目前应用最为广泛的HS微创手术方式，适用于局限性窦道和隧道结构（通常直径<5 cm的孤立病变）。其操作要旨是：以探针或亚甲蓝溶液注入窦道开口以显示全部隧道分支，然后用手术剪或电刀切除窦道的顶盖（即表皮和部分真皮），使隧道底部完全敞开成为浅表溃疡面，彻底清除隧道内肉芽组织和坏死物。术后创面不予缝合，以湿性敷料覆盖，通过肉芽组织由底向上填充实现二期愈合。愈合时间通常为4～8周，取决于创面大小和解剖部位。去顶术的最大优势是最大程度保留正常皮肤组织，在恰当选择的病例中治愈率可达70%～85%，患者满意度较高。缺点在于二期愈合期间的换药护理负担较重。 （3）局限性切除 对于范围较局限（通常<5 cm）但反复发作的顽固性病灶，可行局部扩大切除。切除范围应超出肉眼可见病灶边缘2～5 mm，深度达到皮下脂肪层。若切除后创面张力不大，可予分层缝合关闭创口。该术式较去顶术创伤稍大，但愈合时间更短，适用于非间擦部位或活动度较小的区域。 （4）广泛性切除与重建 此为大面积HurleyⅢ期HS的标准根治性手术。通常在全身麻醉下进行，切除范围需包括全部病变区域及其周围1～3 cm的正常皮肤边界，深度达到深筋膜层，以确保完整清除所有含炎性组织的解剖层次。切除后遗留的巨大创面无法直接缝合，需根据解剖部位选择合适的重建方式：在腋窝、腹股沟等区域，首选的修复方式是带蒂肌皮瓣或穿支皮瓣转移，因其可提供充足的血供和良好的组织容积，术后皮瓣存活率>90%，且复发率显著低于植皮；在无法行皮瓣转移的部位，可采用中厚或全厚皮片移植，辅以负压封闭引流装置覆盖创面。广泛性切除是唯一可能达到长期无病生存的手段，但手术创伤大、住院时间长，且存在皮瓣坏死、切口感染及血肿等并发症风险，需在有经验的整形外科团队支持下进行。 （5）其他能量辅助技术 CO₂激光汽化切除适用于浅表性弥漫性病灶，其优势在于术中出血少、视野清晰，复发率低于去顶术，但术后愈合时间更长且费用较高。环钻清创术（使用3～6 mm直径的皮肤环钻逐个清除炎性结节）和STEEP手术（结合电外科技术的组织保留性切除术）可作为局限性病变的补充选择，但临床应用经验相对有限。 围手术期管理须注意以下几点：①术前应通过超声检查精确评估病变的深度、范围及与重要血管神经的关系，辅助制定切除边界；②围手术期不应停用生物制剂或免疫调节剂，目前证据表明继续用药不增加术后感染风险，反而有助于控制术后炎症反应；③术后创面护理需根据重建方式制定个体化方案，皮瓣转移者需密切观察血运，二期愈合创面需定期清创换药。六、特殊人群与共病管理6.1 共病筛查 HS并非孤立的皮肤疾病，而是系统性炎症综合征的皮肤表现之一。临床确诊后应常规筛查以下共病：①代谢性疾病——测量身高体重计算BMI，检测空腹血糖、糖化血红蛋白及血脂四项，肥胖和糖脂代谢异常在HS患者中超过半数；②精神心理障碍——建议采用PHQ-9和GAD-7量表分别筛查抑郁和焦虑，必要时转介精神心理专科；③炎症性肠病——对于有慢性腹泻、腹痛或便血者，应行粪便潜血和结肠镜检查。6.2 妊娠及哺乳期患者 HS好发于育龄期女性，妊娠期激素水平变化对病情的影响个体差异较大（约三分之一改善、三分之一加重、三分之一无变化）。治疗方面需严格考量胎儿安全性：外用克林霉素属B类，可在妊娠期安全使用；口服四环素类药物在妊娠中晚期禁用；阿维A和异维A酸在妊娠期绝对禁用；生物制剂中阿达木单抗在妊娠中晚期可透过胎盘，但目前研究未显示明显致畸性，可个体化权衡后使用，建议在妊娠30周后停用以减少新生儿感染风险。哺乳期可使用外用克林霉素和多数生物制剂，但需避免口服四环素类（可沉积于骨和牙）。6.3 青少年患者 青少年HS的治疗原则与成人相似，但需注意药物剂量按体重调整。四环素类在8岁以下禁用，可考虑克林霉素或复方新诺明作为替代。生物制剂在青少年中的安全性数据日益充实，阿达木单抗已获批用于12岁以上患者。七、多学科协作的必要性 HS的复杂性决定了单一学科难以完成全流程管理。理想的HS诊疗中心应建立由皮肤科、整形外科、疼痛科、消化内科、心理科及营养科医师组成的多学科协作团队。皮肤科负责疾病诊断、药物方案制定和疗效评估；整形外科负责手术干预和创面修复；疼痛科介入顽固性疼痛的管理；消化内科处理合并的炎症性肠病及药物相关消化道不良反应；心理科提供认知行为干预和抗焦虑/抑郁治疗；营养科指导减重和膳食结构调整。多学科协作模式不仅能够提高诊疗效率，更可避免患者在多个科室间无效流转，缩短诊断延迟周期。八、结语 回顾HS诊疗理念的变迁，从十九世纪将之视为单纯的外科感染，到二十世纪认识到其毛囊起源，再到二十一世纪明确其自身炎症性本质，每一步认识的深化都带来治疗策略的根本性革新。当前，IL-17抑制剂的临床应用已使相当比例的中重度HS患者实现了以往难以想象的病情控制，但必须清醒地看到：HS目前仍无法根治，治疗目标是达到“临床缓解”而非“治愈”，维持治疗不可或缺；手术治疗在去除非可逆性病变方面的价值不可替代，但手术时机、方式选择和围术期管理仍缺乏标准化规范；国内生物制剂的医保覆盖有限，多数患者面临沉重的经济负担。 展望未来，HS领域亟待解决的科学问题包括：寻找预测治疗反应的生物标志物以实现真正的个体化医疗；明确不同生物制剂之间的序贯和转换策略；开发能够逆转已形成纤维化窦道的新型药物。在中国，开展全国范围的流行病学调查、制定基于国情的诊疗路径及卫生经济学评价，是推动HS规范化管理的基础性工作。对于一线临床医师而言，最重要的是牢记HS的早期识别要点——当遇及间擦部位反复发作的“疖肿”时，应首先想到HS的可能并及早转诊至皮肤专科，这或许是改善该病预后的最为现实而有效的突破口。 参考文献 [1] 中国慢性汗腺炎/反向痤疮的诊断与治疗专家共识声明（2026年版）[J]. 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第一部分：药物体内过程概述与药代动力学（PK） 1. 核心定义 药物代谢动力学（PK）：简称药动学，应用动力学原理和数学方法，定量研究药物在体内的吸收（A）、分布（D）、代谢（M）和排泄（E） 过程的动态变化规律及其与药效、毒副作用关系的学科。 2. ADME过程详解 吸收：药物从给药部位进入体循环（血液循环）的过程。 分布：药物进入体循环后，向各组织、器官或体液转运的过程。 代谢：药物在体内被氧化、还原、水解等酶促反应所改变，生成代谢产物的过程。 排泄：药物及其代谢产物排出体外的过程。 相关概念： 转运：吸收、分布和排泄的总称。 处置：分布、代谢和排泄的总称。 消除：代谢和排泄的总称，代表药物从体内不可逆地失去。 吸收过程决定药物进入体循环的速度与量，分布过程影响药物是否能及时到达与疾病相关的组织和器官，代谢与排泄过程关系到药物在体内存在的时间。药物的体内过程决定药物的血液浓度和靶部位的浓度，进而影响疗效。 3.ADME过程随时间的动态变化 静脉给药后药物瞬间进入体内，会随血液到达肝、肾等消除器官和药物作用部位，就会存在药物的代谢和/或排泄过程，这会促使体内药物的量随时间逐渐减少，具体反映为血液中药物浓度(以下简称“血药浓度”)随时间逐渐变小;当给予口服制剂时，药物吸收入血后就有消除过程，消除会使药物浓度随时间逐渐减少，但最初给药后的一段时间中，药物的吸收往往大于消除，所以口服给药时血药浓度会随时间具有先增大后减小的过程。 4.血药浓度随时间的变化 在PK研究中，体内药量的动态变化通常采用血药浓度与时间作图所得到的皿约浓度时间曲线(简称药-时曲线，即C-t曲线)来反映。图中，MEC表示药物的最小有效浓度，MTC表示药物最小中毒浓度。血药浓度只有达到MEC，才会发挥药物效应;但当浓度超过MTC时，药物对机体会发生毒副作用，MEC和MTC之间的浓度范围就是患者的有效治疗的浓度范围(治疗窗)。C-t曲线上浓度达到最大的时间为达峰时间(Tmax)，对应的浓度为峰浓度(Cmax)，时间从零到无穷大时C-t曲线下面积为AUC。通常药物C-t曲线中药物浓度在治疗窗范围的时间越长,药效维持的时间也越长。 5.动力学理论定量 描述药物在体内的动力学过程体内药量X的体内动力学可用微分形式dX/dt,表示,这里t表示时间，是自变量;X表示随时间改变的体内药量.根据变化速率dX/dt与X之间的关系,常分为零级动力学、一级动力学等。 以药物在体内的消除过程为例，其零级动力学的数学表达式为: 表示X的变化速率dX/dt与X的零次方成正比，由于任何数值的零次方都等于1，此时dX/dt就等于-k，说明X的变化速率与X本身大小没有关系，是个定值。 一级消除动力学的数学表达式为: (其中k是药物的消除速率常数)，表示X的变化速率dX/dt与X的一次方成正比，将上述微分形式变为积分形式，则得其积分形式： 表示X随时间t以指数形式下降。大多数小分子药物在体内的消除遵循一级动力学规律。一级动力学就是通常说的线性动力学，极少数药物或机体发生疾病(如肝肾功能下降时)等情况下，药物在上述某个或多个体内过程中可能因饱和现象而出现非线性动力学特征。 第二部分：药物对机体的作用 1.产生药理效应 药理效应是指药物通过特定的作用机制，在机体内产生的生理或病理改变，以达到缓解症状或治疗疾病的目的。药理效应通常通过以下几种方式实现。 (1)靶向作用 药物通过与特定的靶点(如受体、酶或离子通道)结合，调节信号传导通路或生物化学反应。例如，β受体拮抗药通过阻断心肌细胞β1受体，减慢心率，降低血压，用于治疗高血压和心绞痛。 (2)生物调节 药物可以增强或抑制机体的内源性生理过程。例如，胰岛素注射用于补充体内胰岛素不足，从而降低血糖水平。 (3)物理化学作用 一些药物通过物理或化学性质直接作用于机体。例如，抗酸药通过中和胃酸缓解胃灼热和消化不良。 (4)基因调控 一些药物通过调控基因表达产生药理效应，例如siRNA或CRISPR技术用于基因治疗。药理效应可以是治疗性作用(如抗菌药物抑制或杀灭病原菌)或辅助性作用(如缓解疼痛的镇痛药)。药物的治疗范围和剂量调整通常基于药理效应的强度和持续时间。 2.引起不良反应 药物不良反应(ADR)是指不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的反应，通常包括以下几类。 (1)剂量相关性不良反应 由于药物剂量过高或个体对药物代谢的差异引起。例如，氨基糖苷类抗生素的高剂量使用可能导致耳毒性或肾毒性。 (2)特异性不良反应 一些药物在特定人群中可能引发变态反应或特定的毒性。例如，青霉素可导致过敏性休克，特定遗传背景的个体可能对某些药物(如硫唑嘌呤)表现出显著毒性。 (3)药物相互作用 药物与其他药物、食物或疾病状态的相互作用可能导致不良反应。例如，维生素K摄入过量可能降低华法林抗凝效果。 (4)长期使用的累积效应 长期或过度使用某些药物可能引发累积毒性或依赖性。例如，长期使用阿片类药物可能导致耐受性和依赖性。第三部分：药物的跨膜转运方式 药物必须通过各种生物膜才能被吸收、分布和排泄，其主要转运方式如下： 1. 非载体转运（被动转运） 滤过（水溶性扩散）：小分子、水溶性药物在压力差（流体静压或渗透压）作用下，通过细胞膜上的亲水孔道转运。 单纯扩散（脂溶性扩散）：最重要、最常见的转运方式。药物依赖其脂溶性，顺浓度梯度（从高浓度侧到低浓度侧）溶解于细胞膜的脂质层进行跨膜转运。 特点：① 顺浓度梯度，不耗能；② 无饱和性，无竞争性抑制；③ 转运速度与药物的脂溶性和浓度梯度成正比。 药物极性对转运的影响：非极性分子（脂溶性高）易通过，极性分子（脂溶性低）难通过。例如，强心苷类极性大小顺序：毛花苷K > 毛花苷C > 地高辛 > 洋地黄毒苷（极性越小，吸收越好）。 2. 载体转运 主动转运：药物逆浓度梯度或电化学梯度（从低浓度侧向高浓度侧）转运。 特点：① 消耗能量（ATP）；② 需要载体；③ 存在饱和现象和竞争性抑制。 举例：细胞内Na⁺外流，肾小管对葡萄糖的重吸收，弱酸/弱碱性药物在肾小管的分泌，以及药物自肝细胞转运等都是主动转运过程。有的转运蛋白可将药物由细胞内转运至细胞外，如P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白、肺耐药蛋白、多药耐药蛋白等。 易化扩散：药物顺浓度梯度转运，但需要载体参与。 特点：① 不耗能；② 存在饱和现象和竞争性抑制（与主动转运相似）；③ 转运速度快于单纯扩散。 举例：葡萄糖进入红细胞；单糖、氨基酸、季铵盐类在小肠的吸收，甲氨蝶呤进入白细胞。有机阴离子转运多肽、有机阳离子转运蛋白、寡肽转运蛋白等介导易化扩散，多数情况下是将药物由细胞外转运至细胞内。 3. 膜动转运 膜动转运是指大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐。 胞饮（吞饮）：细胞膜内陷将液态的大分子物质包裹成小泡摄入细胞内。如垂体后叶素的鼻黏膜吸收。 胞吐（外排）：细胞内的物质以外泌囊泡形式排出细胞外。如腺体分泌、神经递质的释放。第四部分：影响药物口服吸收的关键因素 1. 固体制剂的崩解与溶出 （1）药物溶出和溶出速度及影响因素 药物的溶解是指药物以分子或离子状态分散在溶剂中的状态，药物的溶解速度是指单位时间内药物的溶解量。药物的溶解度系指在一定温度(气体在一定压力)下，在一定量溶剂中达到饱和时溶解的最大药量。影响药物溶解度的因素包括:药物分子结构与溶剂、温度、药物晶型、药物粒子大小等。增加药物溶解度的方法包括增溶、助溶、潜溶、成盐和共晶。 （2）固体制剂的崩解和溶出 固体制剂的崩解是指固体制剂在水性介质中崩散或溶散的过程。崩解时限是指固体制剂在规定条件下全部崩散或溶散成碎粒，全部通过筛网的时间。药物的溶出是指药物由固体制剂中溶解至介质中的过程。药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入介质的量。溶出度是指普通固体制剂在规定条件下药物溶出的速度和程度。释放度与溶出度相似，其区别在于释放度通常是针对固体缓释、控释制剂。 固体药物的溶出速度主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示: dC/dt=KS(Cs-C)式中，dC/dt为溶出速度，S为固体的表面积，Cs为溶质在溶出介质中的溶解度，C为t时间溶液中溶质的浓度，K为溶出速度常数。相同重量的固体药物，粒径越小，表面积越大;相同体积的固体药物，孔隙率越高，表面积越大;温度升高，大多数药物溶解度增大、扩散增强、黏度降低，溶出速度加快。溶出介质的体积增加，溶液中药物浓度下降，溶出速度加快;反之则溶出速度下降。 （3）口服制剂在胃肠道的最初变化 普通固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂，在胃肠道需经过崩解过程(散剂除外)及药物溶出过程，之后，药物以溶解状态被胃肠道吸收。有关崩解过程和药物溶出过程发生的顺序，可能是先后发生，也可能是同时发生。口服缓释、控释固体制剂在胃肠道需经过药物释放过程，之后，药物以溶解状态被胃肠道吸收。口服溶液剂在胃肠道与胃肠液混合，药物以溶解状态被胃肠道吸收，口服混悬剂在胃肠道与胃肠液混合，药物溶解，以溶解状态被胃肠道吸收，乳剂在胃肠道与胃肠液混合，药物溶解或以乳滴微粒形式被胃肠道吸收。 2. 药物的胃肠道吸收 （1）从胃吸收 弱酸性药物在酸性胃内容物中的解离度低，可在胃内吸收。例如，丙磺舒是弱酸性约物(pK=3.4)，在pH值为1.4的胃液中仅1%解离，99%的非解离型药物可经胃黏膜向血浆扩散;在pH值为7.4的血浆中约99.99%解离，解离型药物不易自血浆转运至胃中。当理论上达到平衡时，血浆药物浓度应为胃内药物浓度的10000倍，即几乎全部吸收。相反，弱碱性药物如茶碱，在酸性胃内容物中大部分解离，胃中难于吸收。 （2）从小肠吸收 小肠具有丰富的绒毛，其吸收面积(约200m2)远超过胃(约1m2)。此外，小肠具有蠕动快、血管及淋巴管丰富等有利于药物吸收的特点，因此，小肠是口服给药的重要吸收部位。除单纯扩散外，小肠吸收尚有主动转运过程。例如，维生素B1、B2、B6及与内源性物质结构相似的药物如氟尿嘧啶、甲基多巴等均为主动吸收。 （3）从大肠吸收 大肠由盲肠、结肠和直肠组成。大肠长约1.7m，黏膜上没有绒毛，有效吸收面积比小肠小得多，药物吸收差。结肠是治疗结肠疾病的释药部位，多肽类药物可以结肠作为口服吸收的部位。栓剂或溶液剂直肠给药(perrectum)时，药物可从直肠吸收。直肠黏膜面积虽小，但血液供应充足，药物吸收很快。例如，硫喷妥钠可由直肠给药进行基础麻醉。由于直肠给药时2/3的给药量不经过肝门静脉而直达体循环，故药物的首过消除较少。 3. 药物理化性质的影响 （1）脂溶性与解离度 胃肠道上皮细胞膜是药物被动扩散吸收的屏障，通常脂溶性大的药物易于透过细胞膜，且未解离的分子型药物比离子型药物易于透过细胞膜，因此胃肠道内已溶解药物的吸收速度常会受非解离型药物的比例及非解离型药物脂溶性大小的影响。脂溶性与药物的脂水分配系数有关，而非解离型药物的比例由吸收部位PH值支配。 通常药物以分子型被吸收，通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型而起作用。 由于体内不同部位pH环境不同，使解离形式和非解离形式药物的比例发生变化，这种比例的变化与药物的体液介质的pH和解离常数(pK)有关，可通过下式进行计算: 酸性药物:pKa=pH+lg[HA/A-] 碱性药物:pKa=pH+lg[HB+/B] 式中，[HA]和[B]分别表示未解离型酸性药物和碱性药物的浓度，[A-]和[HB+]分别表示解离型酸性药物和碱性药物的浓度。由上式可知，酸性药物的pK，值大于消化道体液pH时(pK>pH)，分子型药物所占比例高;当pK,=pH时，未解离型和解离型药物各占一半;当H变动一个单位时，[分子型药物/离子型药物]的比例也随即变动近10倍。一般酸性药物在PH低的胃中、碱性药物在PH高的小肠中的未解离型药物量增加，吸收也增加，反之都减少。 消化道吸收部位的药物分子型比例是由吸收部位的pH值和药物本身的pKa决定的。通常弱酸性药物在胃液中几乎完全不解离，故有较好的吸收；弱碱类药物在胃液中解离程度高，吸收差。药物在小肠中的吸收情况与胃相反，碱性药物吸收较好，酸性药物吸收较差。pKa>3.0的酸及pKa<7.8的碱容易吸收。虽亲脂性药物容易吸收，但并不是亲脂性越强吸收越好，脂水分配系数过大的非极性物质则不易被胃肠道吸收。这可能由于亲脂性极强的药物难以进入水性的细胞质或体液。根据里宾斯基五规则(Lipinski's rule five)，药物脂水分配系数的对数值应为正数，而且小于5(lgP<5），才比较合适。 （2）溶出速度： (1)粒子大小 相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。药物粒子越小，则与体液的接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收也加快。因此，可采用药物微粉化技术增加某些难溶性药物的溶出速度和吸收速率，如研磨、机械粉碎、气流粉碎或制成固体分散体等。通过减小药物粒子以增加药物吸收的方法，适用于在消化道中吸收受溶出速度限制的药物。 对水溶性或弱碱性药物，增加其比表面积所产生的作用不大，因为弱碱性药物的吸收受胃排空速率支配，而不受溶出速度的影响。对胃液中不稳定的药物如艾司奥美拉唑镁、胰酶等，粒子直径越小越易分解，反而降低其疗效，故不宜应用微粉化技术来增加药物溶出速度。对胃有刺激性的药物如非甾体抗炎药物，虽然微粉化能提高吸收，但为避免对胃肠刺激过大，也不宜用过细的粉末制备口服制剂。 (2)湿润性 加入表面活性剂促进粉末表面的润湿，提高药物的溶出。 (3)多晶型 多晶型中有稳定型、亚稳定型和无定型。一般来说，稳定型的结晶熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢；而无定型与此相反，但易转化成稳定型。亚稳定型介于上述二者之间，熔点较低，具有较高的溶解度和溶出速度。降压药尼群地平有3种晶型，分别为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。3种晶型的稳定性Ⅰ>Ⅱ>Ⅲ、光稳定性Ⅲ>Ⅱ>Ⅰ、活化能Ⅱ>Ⅰ>Ⅲ、热稳定性最好为晶型Ⅱ。 (4)溶剂化物 在多数情况下，药物在水中的溶解度和溶解速度是以水合物〈无水物〈有机溶剂化物的顺序增加。 (5)提高溶出速度的方法 ①粉末纳米化②使用表面活性剂③制成盐或亲水性前体药物、固体分散体、环糊精包合物、磷脂复合物。 4.增加药物溶解度和溶出速度的方法 (1)加入增溶剂:具有增溶作用的表面活性剂称为增溶剂。表面活性剂能增加难溶性药物在水中的溶解度，是由于表面活性剂在水中形成胶团。 (2)加入助溶剂:常用的助溶剂可分为三类。①某些有机酸及其钠盐:如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。②酰胺化合物:如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。③无机盐:如碘化钾等。 (3)制成盐类。 (4)使用混合溶剂:混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油、PEG300、 PEG4U0与水组混合浴剂。 (5)制成共晶:提高温度、改变pH值可促进药物的溶解;应用微粉化技术可减小粒径，促进药物溶解;固体分散体、包合技术等新技术的应用也可促进药物的溶解。 (6)制备固体分散体:制备主要分为非溶剂法和溶剂法。 (7)包合技术:包合物系指一种化合物分子全部或部分包合于另一种化合物分子空腔中而形成的络合物。常用的包合材料为环糊精及其衍生物。环糊精常见的有a、β和y三种。包合物的制备方法有共沉淀法、捏合法、超声法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。包合技术应用的目的是:①增加药物溶解度，提高生物利用度。②液体药物固体化，提高药物稳定性。③防止挥发性成分挥发。④掩盖药物不良气味及味道。⑤调节药物释药速度。⑥降低药物刺激性与毒副作用。 5. 剂型因素的影响 一般认为口服剂型药物的生物利用度的顺序为:溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片。 1.溶液型液体制剂:口服浴液型制剂药物的吸收比口服其他制剂快且完全，生物利用度高。 2.乳剂:能使油相高度分散，有利于药物的溶解和吸收。 3.混悬剂:混悬剂中的难溶性药物在胃肠道中的吸收比溶液剂慢，但比片剂、丸剂、胶囊剂等固体制剂的吸收要好。 4.散剂:容易分散，比表面积大，服用后不经过崩解和分散过程，通常生物利用度比其他固体制剂好。 5·胶囊剂:胶囊剂的药物吸收优于片剂。 6.片剂:影响片剂中药物吸收的因素除生物因素外，还有药物颗粒的晶型、pKa、大小、脂溶性、片剂的崩解度及溶出等剂型因素。 口服缓控释制剂是指制剂以缓慢速率或接近零级释放动力学规律在体内释放药物，可减少血药浓度波动情况，增加患者的服药顺应性。临床常用的有骨架型缓释制剂和膜控型缓释制剂，此类制剂的制备工艺较复杂，医生(特别是患者)不易准确理解，甚至当普通片剂看待，临床应用时常常发生差错。多数口服的缓释、控释制剂都要求患者不能嚼碎后服用，以免因破坏剂型而失去应有的缓释或控释作用。只有少数使用特殊工艺的缓释、控释制剂，可按标记刻痕掰开，例如微囊化的药物、曲马多缓释片(骨架控释法)等。 6. 影响药物胃肠道吸收的生理因素 （1）胃肠液成分和性质 胃液pH值为1.0~3.0，肠液pH为4.8~8.2，肠段愈下，pH值愈高。分子型药物比离子型药物易于吸收，弱酸性药物易在胃吸收，弱碱性药物易从小肠吸收，主动转运的药物一般不受消化道pH值变化的影响。肠液中含有胆盐，能增加难溶性药物的溶解，可提高药物的吸收速率和程度。胆盐也可与一些药物形成难溶性盐，从而降低药物吸收，如新霉素、制霉菌素和多黏菌素E等口服不吸收，只用于治疗肠道疾病。胃肠道黏膜上黏液中含有的黏蛋白有可能与药物结合,而影响药物的吸收。 （2）胃排空和肠蠕动速度 胃排空速度显著影响药物吸收。如疼痛、糖尿病等病症及抗胆碱药阿托品等可延长胃排空时间;相反，拟胆碱药等可缩短胃排空时间。肠蠕动加快可缩短药物在肠内停留时间，使药物吸收减少。例如，甲氧氯普胺能促进肠蠕动，使地高辛吸收减少，而减慢肠蠕动的溴丙胺太林则能增加地高辛在肠内的溶解与吸收。 （3）首过消除 是指某药物通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢，致使进入体循环药量减少的现象。又称首过效应或首关代谢。例如异丙肾上腺素、普萘洛尔。 （4）P-糖蛋白作用 P-糖蛋白(P-gp)是一种ATP依赖性的跨膜转运蛋白，存在于细胞膜上，通过主动转运将药物从细胞内泵出，从而降低药物的细胞内浓度。因此，P-糖蛋白本身并不具有逆转吸收作用，而是通过减少药物的吸收来降低其效果。 第五部分：生物药剂学分类系统（BCS） 药物溶解性和过膜性之间存在着既相互对立又统一的性质，生物药剂学分类系统(简称BCS)根据药物的水溶性和肠壁的渗透性将药物分为四类。 第六部分：药物的非胃肠道吸收 1、注射给药 静脉注射和静脉输液，又称静脉滴注，可使药物迅速完全入血，无吸收过程。静脉注射时血药浓度可立即达到较高水平。 皮下注射或肌内注射时，药物先沿结缔组织扩散，再经毛细血管和毛细淋巴管进入血液循环。由于注射部位的毛细血管具有较大孔道(直径60~120A)，药物吸收速度远比在胃肠道黏膜快。药物经皮下或肌内注射的吸收速率取决于药物的水溶性及注射部位的血流量。油剂、混悬剂、胶体制剂或其他缓释剂比水溶液吸收慢。组织血流量的改变对药物吸收有较大影响，外周循环衰竭时皮下吸收速度极其缓慢。每单位重量的肌肉与皮下组织相比，血流较丰富，因而肌内注射的吸收速度一般较皮下注射快。 动脉注射可将药物输送至该动脉分布部位而发挥局部作用并减少全身反应。例如，将纤维蛋白溶解药用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗死。许多药物因血-脑屏障的存在而不能进入到中枢神经系统内，当出现急性感染、肿瘤或需蛛网膜下腔麻醉时可采用鞘内注射给药，药物便可直接到达中枢神经系统内。 2、皮肤给药 （1）皮肤药物吸收 皮肤角质层仅能通过脂溶性较高的药物，亲水性物质则因反脂腺分泌物的復盖而不易通过反肤收收。一些经皮吸收促进剂如氮酮可与药物制成贴剂，透皮给药后产生局部或全身作用，如硝苯地平贴剂-预防心绞痛发作、丁丙诺啡贴剂-中至重度痛、芬太尼透皮贴-阿片耐受患者疼痛治疗、罗替高汀贴片-早期帕金森。 （2）影响药物经皮吸收的因素 生理因素: ①较高的皮肤温度会使皮下血管扩张，血流量增加，药物吸收也会增加;使其疏松而增加药物的渗透; ②湿润的皮肤，可增强角质层的水合作用， ③去除毛囊、皮脂腺及角质层的堵塞物有利于药物的渗透; ④角质层的厚度影响药物经皮吸收的效率，与多种因素有关; ⑤角质层受损、皮肤发炎、患湿疹时，可使药物吸收的速度及程度大大增加，但可能引起疼痛、过敏及中毒等。 药物的性质： ①低分子量、低熔点、药理作用强的小剂量药物易透过皮肤并产生药效作用 ②脂水分配系数适中的药物具有较好的透皮渗透系数，穿透作用大。 给药系统: ①第一代经皮给药制剂是小剂量、亲脂、低剂量的药物。 ②第二代经皮给药采用超声、离子导入和化学增强剂给药。 ③第三代经皮给药使用了微针、电穿孔、热消融、微晶磨皮等技术。其中微针技术已经克服了皮肤中的物理障碍，可以透过角质层穿刺皮肤但不会触及神经，在皮肤上形成孔道，使药物释放，并最终实现可穿戴生物传感器的控制传输。 3、眼部给药 （1）眼部的生理环境 眼球以晶状体后面为界，分为眼前区和眼后区两个部分。眼前区田用腹膜、结膜、虹膜、睫状体、晶状体组成，其中充满房水。前房角是房水循环中重要结构之一。眼后区占眼部的2/3，包括玻璃体膜，以及巩膜、脉络膜、视网膜、玻璃体、视神经，玻璃体腔中充满了玻璃体液。 （2）眼部药物吸收途径 ①当局部滴眼给药时，主要是通过角膜和非角膜两条途径吸收。 ②大部分眼表给药药物通过鼻泪管排泄进入体循环，导致生物利用度降低或产生不良反应。少部分药物会通过结膜吸收到达巩膜、虹膜甚至眼后区。 （3）影响眼部药物吸收的因素 ①角膜的通透性角膜上皮层是一个有效的屏障，损伤的角膜使得药物通透性增大，可造成局部浓度过高，导致不良反应的发生。药物分子需具有适宜的亲水亲油性才容易透过角膜。 ②制剂角膜前流失：1滴眼剂:滴眼后大部分溢出眼外，部分药液经鼻泪导管从口、鼻流失或经胃肠道吸收进入体循环，只有一部分药物能透过角膜进入眼内部；2眼用膜剂:在结膜囊内被泪液缓慢溶解，形成接触时间，维持较长的药效黏稠溶液，不容易流失，且可黏附在角膜上延长。 （4）药物理化性质 脂溶性药物容易经角膜渗透吸收，亲水性药物及多肽蛋白质类药物不易通过角膜，主要通过结膜途径吸收。 （5）制剂的pH和渗透压 ①滴眼液pH在中性时刺激性小，泪液分泌少，所以不论解离型或分子型药物在pH中性附近吸收都增加。 ②高渗溶液容易导致泪液分泌增加，从而使药物损失的比例提高，影响其生物利用度。等渗和低渗溶液对流泪无明显影响，但低渗溶液易引发角膜组织膨胀而引起疼痛。 （6）眼部给药的临床应用 眼科局部治疗用药主要包括:眼用抗感染药、眼用皮质类固醇、眼用抗病毒药、抗青光眼药、抗过敏药、眼用麻药、润滑剂、诊断剂、治疗白内障药、眼部抗新生血管药等。 4、鼻腔给药 （1）鼻腔黏膜的生理环境 ①鼻腔药物递送系统是指直接应用于鼻腔，经鼻黏膜收收后发挥局部或全身治疗作用的一类制剂。 ②鼻腔生理结构独特，具有吸收面积大、毛细血管丰富、局部酶活性低等优点，是理想的药物吸收部位。 ③鼻腔可分为鼻前庭、呼吸区和嗅区三个部分。 1鼻前庭通常不作为药物吸收部位。2鼻呼吸区常作为局部作用制剂的靶部位，如治疗过敏性鼻炎的布地奈德鼻喷雾剂等，药物还可进一步经鼻黏膜吸收进入体循环发挥全身作用，如用于癫痫急性发作的地西泮鼻喷雾剂。3鼻嗅区作为中枢神经系统唯一直接暴露于外部环境的部分，被认为是药物绕过血一脑屏障进入脑脊液最直接、最快速的途径。 ④鼻腔免疫途径是全身疫苗接种的良好替代途径，亦是呼吸道疫苗接种的重要途径。 （3）影响鼻腔黏膜药物吸收的因素 ①鼻腔黏膜的结构和功能 鼻腔黏膜的微绒毛增加药物与黏膜接触面积，有利于药物吸收。但是，纤毛的清除作用也会限制药物在鼻腔中的停留时间，从而影响吸收。鼻腔黏膜带负电荷，带正电荷的药物更易透过。 ②酶的降解作用 鼻腔黏膜存在多种酶，如氨基肽酶和蛋白酶，这些酶可以降解许多药物,特别是肽类和蛋白质类药物，从而降低药物的有效性。 ③药物的性质 小分子药物主要通过被动扩散跨细胞途径被吸收，更容易通过鼻腔吸收，而大分子药物如蛋白质和多肽的生物利用度较低。 ④制剂的性质 药物的制剂形式，如溶液剂、喷雾剂、凝胶剂等，也会影响其在鼻腔中的滞留时间和吸收效率。 5、肺部给药 （1）肺部药物吸收特点 ①肺部吸入给药是一种无创、快速、有效的局部和系统给药途径。 ②肺部吸入给药能避免肝首过消除,具有酶活性较低、上皮屏障较薄及膜通透性高等优点，已成为蛋白质和多肽类药物重要的非注射给药途径。 ③肺泡气体交换主要发生在由肺泡上皮、内皮细胞和间质细胞层组成的界面,此处毛细血管网丰富、肺泡吸收表面积大、毛细血管与肺泡之间的距离非常小，有利于气体通过扩散进行交换，这也是药物吸收的主要部位。 ④肺部吸入制剂的剂型包括定量吸入气雾剂(MDI)、喷雾剂、干粉吸入剂(DPI，也称为粉雾剂)、微球制剂和脂质体等。 （2）影响肺部药物吸收的因素 ①肺部生理病理条件 呼吸道感染引起的呼吸道病理变化可能改变吸入治疗性喷雾剂的沉积模式。支气管病变患者的气道通常比正常人窄,药物容易被截留。因此肺部给药之前，先应用支气管扩张药，使支气管管径扩大，减少药物截留。 ②患者因素 患者的呼吸量、呼吸频率和类型均影响药物粒子在肺中沉积的部位 ③吸入药物的理化性质 脂溶性药物更易通过脂质膜吸收。粒径过大将停留在气管或细支气管内，例如粒径I0um以上的药物主要在上呼吸道，2~10um可达细支气管，小于2um方可进入肺泡。粒径过小(如小于0.5um)的药物吸入后可随呼气排出。 ④吸入制剂的剂型因素 肺部吸入制剂的剂型种类较多，组成制剂的处方、制剂工艺等都能影响药物的吸收。 ⑤给药装置 相比于使用抛射装置给药，患者在使用干粉吸入器或雾化器时主动吸入药物，药物到达肺深部的量多，损失的药量相对较少。 6、阴道和直肠给药 第七部分：食物对药物吸收的影响（食物效应） 口服给药是患者最方便、最具成本效益的用药方式。食物和药物之间的相互作用,也称为“食物效应”。食物对药物的直接影响取决于药物的剂型以及食物的热量，包括脂肪含量、食物热量以及胃排空速率，间接取决于药物的理化性质、吸收部位、进食量等。另外，用餐与服药的间隔时间、餐前或餐后服药也影响药物的吸收。 1.高脂食物 (1)脂肪摄入会延缓胃内容物的排空，延长药物在胃内的滞留时间。例如与低脂肪饮食或禁食相比，与高脂肪饮食共同服用时，非诺贝特Tmax延长;标准化高脂饮食后服用高度亲脂性药物异维A酸，Cmax及AUC均较禁食时增加2倍以上。 (2)脂肪含量也会影响药物的吸收程度。例如在摄入非高脂肪膳食和高脂膳食(约50 mg 脂肪)的情况下，单次服用200 mg泊沙康唑口服混悬液后，泊沙康唑的平均AUC和Cmax分别约为空腹状态下的3倍和4倍。 (3)高脂食物会刺激胆汁和胰液的分泌，增加药物在肠道中的溶解度,从而提升脂溶性药物(如环孢素、灰黄霉素)的吸收。 2.高蛋白食物 (1)高蛋白食物被消化成小肽或氨基酸，其吸收取决于肠肽或氨基酸摄取转运体，这些产物与肽或氨基酸类药物竞争转运体介导的吸收。例如左旋多巴与蛋白质代谢的氨基酸竞争相同的转运蛋白，从而降低药物的吸收效率。加巴喷丁在高蛋白餐后的吸收程度增加。这可能与摄入高蛋白食物可以诱导肠道转运体表达上调有关。 (2)高蛋白食物还可同时提高药物代谢酶的活性，例如，茶碱作为代谢酶的底物，高蛋白食物会导致其肠道代谢增加。 (3)高蛋白食物刺激胃酸分泌，可能促进弱酸性药物的溶解与吸收，例如促进阿司匹林的溶解与吸收，但对弱碱性药物普萘洛尔吸收不利。 3.高膳食纤维食物 (1)研究显示，高纤维食物可以吸附餐后分泌的胆汁酸，减少亲脂性药物的溶解，从而减少亲脂性药物的吸收。高脂肪餐后服用高亲脂性(logP>5)抗逆转录病毒药物依曲韦林，其生物利用度增加；然而，与标准的清淡或高脂肪膳食相比，当禁食高纤维早餐后依曲韦林的AUC和Cmax下降。 (2)膳食纤维可以延长胃排空时间，但减少上消化道中可溶解药物的液体体积，并增加消化道管腔内容物的黏度，这可能会阻碍药物的溶解。一项比较低纤维和高纤维饮食对药物吸收的研究发现，较高含量的膳食纤维增加了阿莫西林的吸收率，但减少了药物的吸收量。在二甲双胍与瓜尔胶一起给药时也观察到类似的现象。 (3)纤维素和药物可能发生结合，导致部分药物被吸附并随粪便排出，从而减少其生物利用度。例如，洋车前子壳纤维对地高辛和华法林吸收的抑制作用已被证实。 (4)膳食纤维可促进肠道益生菌的生长，而这些菌群可能代谢或降解某些药物，影响其吸收和活性。 4.富含矿物质的食物 来源于乳制品、蔬菜和肉类的二价金属离子如钙、镁、铁、锌等，可能与某些药物(如四环素、喹诺酮类抗生素、利塞膦酸钠等)形成不溶性络合物，显著降低药物的吸收。 5.高嘌呤食物 饮食中的嘌呤核苷依赖于肠道浓缩核苷转运体2(CNT2)的主动吸收，具有类似嘌呤结构的药物如利巴韦林在肠道中也依赖于CNT2被吸收。临床试验显示，摄入高含量嘌呤食物后，利巴韦林的Cmax和AUC明显低于低嘌呤饮食后。这可能是因为饮食中的嘌呤与利巴韦林通过竟争。CNT2被吸收，提示高嘌呤饮食患者群体服用利巴韦林应调整剂量。 6.高碳水化合物 食物由于高碳水化合物食物的复杂性质，与其他食物相比，它对药物吸收的影响较难预测。例如，与高脂肪食物服用时相比，吡喹酮与高碳水化合物食物同服时其生物利用度增加；他克莫司与高碳水化合物食物同服时其吸收率增加。 7.高酪胺饮食 食物中的酪胺在吸收过程中被肠壁和肝脏的单胺氧化酶所灭活，在服用单胺氧化酶抑制药期间若食用酪胺含量高的食物如奶酪、红葡萄酒等，被吸收的酪胺不经破坏大量到达肾上腺素能神经末梢，引起末梢中的去甲肾上腺素大量释放，可使动脉血压急剧上升，产生高血压危象，危及患者生命。 8.食物对胃肠道pH值的影响 酸性食物如柑橘类水果，可能降低胃pH值，从而促进弱酸性药物的吸收。碱性食物如乳制品，可能中和胃酸，降低胃酸依赖性药物(如酮康唑)的溶解和吸收效率。 9.食物效应的影响 (1)进餐前后用药的差异，空腹状态下，胃肠道环境相对稳定，某些药物的吸收更高效;而进餐后，食物可能稀释药物或改变胃肠动力，延迟其吸收。 (2)食物对缓释制剂的影响，缓释制剂通常设计用于缓慢释放药物，食物可能干扰释放机制，改变药物在体内的吸收曲线。