A-319

本文承接降糖减重专题【连载系列】： 自免创新药浪潮：热门靶点与研发趋势解析（上） IL-23能否成为下一个重磅免疫靶点？全球药企又将如何布局这一赛道？答案将在本篇揭晓。 02 热销自免市场主流靶点 IL-23：下一代超级靶点的诞生 白细胞介素-23 (IL-23) 是一种由 p19 和 p40 亚基组成的细胞因子，其受体 (IL-23R) 由两个亚基组成，即 IL-23Rα 和 IL-12Rβ1，主要由巨噬细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞产生。其通过与IL-23R/IL-12Rβ1受体复合物结合，激活Jak2、Tyk2及下游STAT3、STAT4等信号通路。 其中，STAT3信号被认为是驱动Th17细胞扩增、维持及致病功能的核心机制，而STAT4则参与IFN-γ分泌及Th1免疫应答调控。 正因处于IL-17炎症通路的上游节点，IL-23不仅能够抑制炎症效应分子的产生，更有望从源头干预致病性Th17反应，因此被认为是继TNF-α和IL-17之后自免领域的关键靶点之一。 大量临床与基础研究证据表明，IL-23/Th17轴异常激活与多种自身免疫性疾病有关，包括银屑病、克罗恩病、炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）和多发性硬化症（MS）。[7,8] 众多国内外药企对IL-23靶点进行重点押注，也使其成为全球布局最密集的靶点之一。 IL-23靶向药物研发布局  全球范围内，有多款IL-23抗体药物获批上市，主要形成两大类别： 1 靶向IL-23 p19亚基抑制剂 目前全球共5款靶向IL-23 p19亚基的药物获批上市，分别为信达生物的匹康奇拜单抗、艾伯维的利生奇珠单抗、康哲药业引进的替瑞奇珠单抗、强生的古塞奇尤单抗，以及礼来此次获批的米吉珠单抗。 2 靶向IL-12/23 p40亚基抑制剂 另一类通过结合IL-12/23共有p40亚基发挥作用的药物，这类药物不仅能抑制IL-23，还能一定程度上抑制IL-12介导的免疫反应，目前代表性药物包括如康方的依若奇单抗、以及强生的原研乌司奴单抗。 礼来开发的米吉珠单抗于2023年3月在日本首次获批上市（商品名Omvoh），适应症为对现有疗法反应不充分的中重度溃疡性结肠炎（UC）的诱导和维持治疗。该药已在中重度CD和UC中均展现出显著疗效，给IL-23p19靶向治疗增添了重要新方案。[9] 值得注意的是，恒瑞医药的SHR-1139作为全球首款进入临床Ⅱ期的IL-23双靶点（IL1RL2和IL23A）药物，不仅有望在IL-23信号通路上发挥更广泛的抑制作用，还可能在克服单靶点药物耐药性和提升临床疗效方面展现优势。2025年3月13日刚进入II期临床阶段，针对的适应症为斑块状银屑病。目前，该药物正在针对自免疾病的多个适应症开展临床研究。[10] 03 下一个爆发的自免领域 1 自免盛宴之下，内卷暗涌 当IL-23、IL-17等成熟靶点逐渐进入竞争深水区，自免领域药物的创新正在迈向“双靶点时代”。 TCE（T 细胞衔接器，T Cell Engager）是一类双特异性抗体，通过同时结合 T 细胞表面的 CD3 分子和靶细胞表面的特定抗原，将 T 细胞募集至靶细胞附近并激活其细胞毒性，从而实现精准杀伤。在自身免疫病领域，TCE 的核心逻辑在于可以清除致病性免疫细胞，从源头减少致病性自身抗体的产生，进而实现自免疾病的深度缓解。 近年来，TCE通过靶向B细胞及浆细胞等自身抗体产生关键细胞，有望从源头降低自身抗体水平，阻断疾病持续进展，为SLE等B细胞驱动型自身免疫疾病提供新的治疗策略， 存在“Pipeline in a Product”的潜力。 2 MNC加速布局自免TCE赛道 自2024年来，自免 TCE 赛道经历了2次布局高峰。 第一次高峰期出现在2024 年， 随着安进在《Nature Medicine》期刊发表贝林妥欧单抗（CD19/CD3 双抗）治疗 6 例难治性类风湿关节炎患者的临床数据，自免 TCE 疗法开始引起市场关注，以默沙东、GSK 为代表的MNC前瞻性地下场布局相关 TCE 产品。 2026年初以来，优时比、赛诺菲、 吉利德为等大型MNC加速布局自免TCE赛道，达成多起重磅BD ，迎来了第二波高峰期。 越来越多药企开始尝试通过双抗和多特异性药物同时调控多个关键炎症通路，以突破单靶点疗效天花板。2026 年 5 月，UCB以22 亿美元总额收购北美自免TCE龙头Candid Therapeutics。加上先前与德琪医药的合作，UCB目前已拥有靶向CD19、CD20、BCMA 的三款 TCE 双抗与多款临床前TCE三抗，在全球自免TCE赛道占据主要席位。 国内药企在自免 TCE 赛道参与度极高，截至目前 16 起BD交易中，就有10起核心资产来自中国。Xencor、Cullinan、 Candid 等多家海外 biotech相关自免TCE管线预计从 2026 Q2起陆续读出早期临床数据。 蓝色部分为来自中国企业的自免 TCE 资产 来源：Insight，Candid、Kali官网等、国泰海通证券研究[11] 3 自免 TCE 初步展现优异疗效 尽管目前自免 TCE 披露的临床数据及样本量整体较少，但初步展现 “更快速缓解”与“更深度缓解”的特点。 备受关注的强生Teclistamab是一种获批用于治疗多发性骨髓瘤的BCMA×CD3双抗，可与T细胞上的CD3以及B细胞和浆细胞上的B细胞成熟抗原（BCMA）结合。 2024年9月，NEJM首次报道了Teclistamab在严重自身免疫病中的人体探索研究，涉及4例难治性患者。结果显示，治疗后可快速诱导浆细胞清除并显著降低自身抗体水平，部分患者获得临床症状改善，为BCMA靶向T细胞衔接治疗在自身免疫疾病中的应用提供了概念验证。后续研究扩展，在6种不同的难治性自身免疫性疾病中，Teclistamab作为挽救治疗显示出持久的疗效。该药物在早期探索阶段已在多个自免疾病中显示了较好的临床拓展潜力。 在这一背景下，SLE成为自免TCE探索最受关注的适应症之一。 系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的自身免疫性疾病，其核心特征是免疫系统异常激活，产生大量自身抗体，导致免疫复合物沉积并引发多器官炎症损伤。长期以来，临床治疗主要依赖糖皮质激素、免疫抑制剂以及部分靶向生物制剂，但由于疾病机制复杂、患者异质性高，真正能够改变疾病进程的创新疗法仍然有限。[12] 针对SLE中异常B细胞和浆细胞驱动的疾病机制，TCE通过重新定向激活患者自身T细胞，有望实现对致病性B细胞谱系的精准清除。目前，包括天劢源的A-319、罗氏的mosunetuzumab以及惠和生物的CC312等多款TCE产品已披露早期临床数据，在SLE治疗探索中展现出优异的疗效与可控的安全性。 如惠和生物全球首创CD19/CD3/CD28 TCE三抗CC312，在2026 AACR上公布了优异临床数据：针对10 例复发难治的SLE 患者，1 个月内每周两次给药后进入 1 年的观察随访期。临床结果表明，密集给药后 SLEDAI-2K 评分在1 个月内迅速从13 分下降至 5 分以下，并且在1年随访时间内持续保持在5分以下，展现出了优异的起效速度和维持疗效且整体安全性良好。[13] 在非SLE难治自免疾病中，TCE 同样展现出优异的初步临床疗效。艾伯维的 Etentamig、安进的贝林妥欧单抗、康诺亚的 Gamgertamig 与岸迈生物/Candid 的 Cizutamig 针对不同的自免适应症均展现出了优异的初步临床疗效。 在传统CD3双抗基础上，下一代自免TCE正在向多靶点、更精准、更低毒性的方向发展。其中，多靶点TCE被认为是提升B细胞清除效率并拓宽安全窗的重要探索方向。 如亿腾嘉和设计了全球首创CD3/CD19/CD19/BCMA的四靶TCE产品EDP001，2026 AACR上披露的早期数据表明，EDP001对人原代B细胞的杀伤能力较AZD0486 双抗分子有显著提高（EC50值提高了近100倍），同时诱导较低水平的细胞因子分泌，提示该分子有显著拓宽的安全窗，公司预计该产品将于2027Q1申报IND。[14] 基于细胞的检测方法加速自免药物研发 自身免疫疾病的发生与免疫系统异常激活密切相关，其核心机制涉及T细胞与B细胞的异常活化，以及白介素家族细胞因子的调控失衡。异常免疫信号持续激活，导致自身反应性免疫细胞扩增并产生炎症反应，最终引发组织损伤。 随着治疗靶点数量的不断增加，可靠的功能性检测对于识别和表征新的候选药物变得越来越重要。 细胞检测通过模拟生理相关信号通路，提供受体激活和细胞内信号传导等功能信息，与生化检测相辅相成，可覆盖药物发现全过程，包括早期筛选、先导优化以及候选药物评价。 01 产品应用 识别新型激动剂、拮抗剂或通路调节剂 筛选大分子药物 表征作用机制 确定效力（EC₅₀/IC₅₀） 支持先导分子的发现和优化 比较候选治疗药物的信号转导效率 评估通路选择性或偏向性信号转导 02 吉满优势 稳定的报告基因细胞系 经过广泛的功能验证 定量且可重复的发光读数 适合常规实验室使用的简便检测流程 适用于高通量筛选 提供完整的培养和检测方案 优化检测性能的辅助试剂，包括专用细胞培养基和 ONE-Step Luciferase Assay System 吉满生物围绕自免药物研发热门靶点，开发了一系列报告基因细胞系、蛋白及抗体产品。报告基因细胞系通过目标受体激活诱导萤火虫荧光素酶表达，将细胞信号转导事件转化为可量化的发光信号，使研究人员能够评价药物对通路激活或抑制作用，并进一步分析EC₅₀、IC₅₀等药效参数。 03 产品部分数据展示 1 靶点相关细胞系：适用于药物功能筛选、活性评价、药效学研究及信号通路验证 2 高活性重组蛋白：满足结合分析、筛选及免疫研究需求 3 高特异性抗体： 提供经严格验证的抗体产品，支持流式细胞术、免疫组化、Western Blot、ELISA 等多种检测应用，确保实验结果准确可靠 IL-23蛋白数据展示 GM-87924RP Human IL-23A&IL-12B Heterodimer Protein; His Tag 实验数据显示，该蛋白经抗体结合实验及细胞功能实验验证，表现出良好的结构完整性和生物学活性。其中，该蛋白可被Anti-IL-12/23(p40)抗体特异性识别，并能够有效激活IL-23/IL-23R信号通路，为IL-23靶向抗体开发、药物筛选及免疫机制研究提供可靠工具。 IL-23抗体数据展示 GM-88013MAB Anti-IL23A hIgG1 Reference Antibody (Risbio) 通过结合实验验证，该抗体可特异性识别 Cynomolgus IL-23A & Human IL-12B Heterodimer Protein，并呈现良好的浓度依赖性结合响应，表明其具备稳定的靶点识别能力。 IL-23 细胞系数据展示 GM-C38080 该产品H_IL-23 Reporter 293 DDX35™ Cell Line使用Recombinant Human IL-23验证结果 该产品使用Anti-Human CD212/IL12RB1 Antibody (148C09)流式验证结果（下图） 该产品经上述双重验证，能够稳定激活IL-23信号通路。连续传代35代以上后，细胞仍保持良好的受体表达和信号响应稳定性，为IL-23靶向药物筛选及功能评价提供可靠工具。  参考资料 [7] Tang C, Chen S, Qian H, Huang W. Interleukin-23: as a drug target for autoimmune inflammatory diseases. Immunology. 2012 Feb;135(2):112-24. doi: 10.1111/j.1365-2567.2011.03522.x. PMID: 22044352; PMCID: PMC3277713. [8] Ferrante M, Tron E, Emiliano T, et al. Efficacy and safety of mirikizumab in patients with moderately-to-severely active Crohn's disease: a phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, treat-through study. Lancet. 2024;404(10470):2423–2436. doi:10.1016/S0140-6736(24)01234-5. [9]Keam SJ. Mirikizumab: First Approval. Drugs. 2023.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37389706/ [10]ClinicalTrials.gov. SHR-1139 Injection Clinical Trial (NCT07051538).https://clinicaltrials.gov/study/NCT07051538 [11]Insight，Candid 官网、Kali 官网等、国泰海通证券研究 [12]Dai X, et al. Systemic lupus erythematosus: updated insights on the pathogenesis, diagnosis, prevention and therapeutics. Signal Transduct Target Ther. 2025;10:102. [13]下一个自免大药赛道 [14]AACR 2026 | 亿腾嘉和公布四特异性抗体EDP001临床前研究数据