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更新于：2026-08-17

Acetaminophen

对乙酰氨基酚

更新于：2026-08-17

概要

基本信息

简介对乙酰氨基酚是一种常见的用于镇痛和退热的OTC药物，于1951 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，它的作用方式与经典的非甾体抗炎药 (NSAID) 非常相似，通过阻碍 COX-1 和 COX-2 酶的活性发挥作用。对乙酰氨基酚用于治疗轻度至中度疼痛、中度至重度疼痛与阿片类药物联用，或对抗发烧。它是一种常见的治疗多种疾病的药物，例如头痛、肌肉酸痛、关节炎、背痛、牙痛、喉咙痛、感冒、流感和发烧。这种药物有多种剂型，包括糖浆、常规和泡腾剂片剂、注射剂和栓剂。虽然主要是口服给药，但也可以静脉内给药。重要的是过量服用对乙酰氨基酚是危险的，甚至可能是致命的。服用时必须遵循正确剂量，如果过量服用立即就医。对乙酰氨基酚于无需处方即可广泛使用处方药或作为处方药。

药物类型

小分子化药

别名

4'-hydroxyacetanilide、4-(Acetylamino)phenol、4-ACETAMIDOPHENOL

+ [93]

靶点

COXs

作用方式

抑制剂

作用机制

COX抑制剂(环氧化酶抑制剂)

治疗领域

在研适应症

非在研适应症

原研机构

在研机构

Fresenius Kabi USA LLC

Terumo Corp.

Adiramedica LLC

+ [15]

非在研机构

Rising Pharmaceuticals, Inc.

Unither Pharmaceuticals SASU

Cosette Pharmaceuticals, Inc.

+ [21]

权益机构

Seelos Therapeutics, Inc.

Ligand Pharmaceuticals, Inc.

億勝生物科技有限公司

+ [2]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

中国 (1966-01-01),

发热疼痛

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C8H9NO2

InChIKeyRZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N

CAS号103-90-2

关联

1,800

项与对乙酰氨基酚相关的临床试验

NCT06689943

/ Suspended临床2期IIT

Pain After Strabismus Surgery: Post-Operative Outcomes Using Courses of Acetaminophen in Children

At Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago (Lurie Children's), the current practice is to prescribe children with oral Tylenol as needed every 4-6 hours post strabismus surgery. Prescribing Tylenol "as needed" leaves more room for error for parents to be under-dosing their children, which can lead to avoidable pain. This study aims to figure out if children ages 4-12 years old will feel significantly less pain and discomfort when given regimented Tylenol every 6 hours for 48 hours after strabismus surgery (eye muscle surgery) compared to controls whose parents are instructed to give Tylenol every 4-6 hours as needed for 48 hours after surgery. To date, there have been no studies comparing patient outcomes between those taking Tylenol regimen and those receiving Tylenol as needed after pediatric surgery.

开始日期2026-10-01

申办/合作机构

Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago

NCT07512297

/ Not yet recruiting临床4期IIT

Comparative Evaluation of Non-Opioid Analgesics for Pain Control During Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy: A Prospective Randomized Controlled Trial

This prospective randomized controlled trial aims to compare the analgesic efficacy of three non-opioid analgesics (ibuprofen, paracetamol, and tenoxicam) during extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL). All patients undergoing ESWL will be randomly assigned into four groups including a placebo group.
Pain intensity will be assessed using the Visual Analog Scale (VAS) at the 5th, 10th, 15th, and 20th minutes during the procedure. In addition to comparing analgesic efficacy, the study will evaluate patient-related and stone-related factors affecting pain perception, including body mass index, subcutaneous fat thickness, and stone density measured by Hounsfield Units.
The study also aims to assess the relationship between analgesic efficacy, energy levels applied during ESWL, and treatment outcomes such as stone-free rates. The findings may contribute to optimizing individualized pain management strategies and improving treatment efficiency in ESWL procedures.

开始日期2026-10-01

申办/合作机构

Gaziantep University of

NCT07571252

/ Not yet recruiting临床4期IIT

Impact of Preemptive Analgesia on Postoperative Pain in Patients Undergoing Orthognathic Surgery: A Randomized Controlled Trial.

This randomized controlled clinical trial evaluates the effect of preemptive analgesia on postoperative pain outcomes in adult patients undergoing orthognathic surgery. Participants scheduled for bilateral sagittal split osteotomy and Le Fort I osteotomy under general anesthesia will be randomized to one of three groups: intravenous acetaminophen, intravenous ibuprofen, or a control group receiving standard postoperative analgesia without preoperative medication.
The study aims to determine whether the administration of pre-surgical analgesics reduces postoperative pain intensity and analgesic requirements during the early postoperative period. Pain will be assessed using a standardized pain scale at multiple time points following surgery, and secondary outcomes will include postoperative analgesic consumption and patient satisfaction with pain control.
This investigation seeks to contribute evidence supporting multimodal analgesic strategies and improved postoperative pain management in patients undergoing orthognathic surgery.

开始日期2026-09-01

申办/合作机构

University of Puerto Rico

100 项与对乙酰氨基酚相关的临床结果

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100 项与对乙酰氨基酚相关的转化医学

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100 项与对乙酰氨基酚相关的专利（医药）

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47,439

项与对乙酰氨基酚相关的文献（医药）

2026-12-01·Current Pain and Headache Reports

Optimizing Recovery After Thoracotomy: Evidence-Based Non-Opioid and Multimodal Analgesia — A Narrative Review

Review

作者: Jauhar, Vania ; Sohail, Fatima ; Fazal, Fatima ; Ali, Shahroz ; Kashaf, Syeda ; Bansari, Sanjana

PURPOSE OF REVIEW:

After open thoracic surgery, post-thoracotomy pain remains an important postoperative problem affecting nearly half of patients. It can give rise to respiratory problems, delayed rehabilitation, prolonged hospitalizations, and chronic post-thoracotomy pain syndrome. Despite the reality that opioids are currently the primary source of anesthesia after surgery, their consumption is restricted by complications, including prolonged dependency, tolerance, and respiratory impairment.

RECENT FINDINGS:

To maximize recovery after the thoracotomy, this narrative review incorporates some of the most current studies on opioid-free strategies. In addition to local anesthetic techniques, which include thoracic epidural analgesia, paravertebral block, and erector spinae plane block, the current study highlights the effectiveness of non-opioid pharmaceutical agents, which include acetaminophen, non-steroidal anti-inflammatory drugs, gabapentinoids, ketamine-based, steroids, and intravenous lidocaine. Physical therapy, respiratory therapy, and psychological assistance are examples of complementary non-pharmacologic interventions that improve postoperative recovery. By integrating such techniques as Enhanced Recovery. After Surgery (ERAS) pathways, individualized multidisciplinary analgesic procedures that reduce opioid consumption, promote the recovery process, and perhaps decrease the probability of chronic postoperative pain.

2026-12-01·Pharmaceutical Science Advances

Pharmaceutical development of composition of effervescent tablets with acetylsalicylic acid, paracetamol, and ascorbic acid

Article

作者: Panysheva, Oksana

This study aims to develop and optimize a stable composition of effervescent tablets containing acetylsalicylic acid (300 mg), paracetamol (200 mg), and ascorbic acid (300 mg) for the Ukrainian pharmaceutical market. A systematic pharmaceutical development approach was employed, utilizing dispersion and regression analysis to evaluate the impact of various functional groups of excipients on twelve critical quality indicators. The research included a comprehensive assessment of the tableting blend's pharmaco-technological properties (bulk/tapped density, Carr's index, flowability, and angle of repose) and the finished tablets' quality (pressing process, appearance, mass uniformity, hardness, friability, and disintegration). Organoleptic attributes of the resulting solution, including transparency, odor, and taste, were also evaluated. The initial screening phase identified the most effective types of fillers, disintegrants, and lubricants for direct compression. Experimental data scientifically established the optimal stoichiometric ratio between anhydrous citric acid and sodium bicarbonate as 1:1.312. Subsequent optimization using a utility function and regression analysis allowed for the selection of the best glidants, sweeteners, and flavorings. The interaction between the quantities of a co-processed binder and a sorbitol-based filler was proved to be critical for achieving the required tablet hardness and rapid disintegration. The finalized composition, containing an optimized matrix of anhydrous citric acid, sodium bicarbonate, lactose, polyvinylpyrrolidone, crospovidone, sorbitol, sodium saccharin, lemon flavoring, and sodium stearyl fumarate, successfully met all pharmacopoeial requirements and exceeded the criteria of the Quality Target Product Profile. Long-term stability studies confirmed a 24-month shelf life in aluminum-polymer packaging. The study resulted in a scientifically validated composition that provides a fast-acting, consumer-friendly, and cost-effective domestic alternative to imported analgesic and antipyretic combinations, significantly enhancing patient compliance and accessibility within the local market.

2026-12-01·CURRENT TREATMENT OPTIONS IN ONCOLOGY

Paracetamol and NSAIDs in Cancer Pain Management: Evidence Review and Treatment Considerations

Review

作者: Boland, Jason W ; Bradley, Anna ; Hanwell, Kate

Opinion Statement:

Pain is one of the most prevalent and distressing symptoms in cancer, affecting up to 90% of patients and significantly impairing quality of life. Paracetamol (acetaminophen) and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are widely recommended by international guidelines for the management of non-surgical cancer pain, either alone or as adjuvants to opioids. In this paper, the current evidence for their efficacy, tolerability, and safety in this setting is reviewed. Evidence for paracetamol in cancer pain remains limited and of low quality. Small trials and systematic reviews suggest little or no additional analgesic benefit when used alongside strong opioids, and no clear advantage of intravenous over oral paracetamol has been demonstrated. Evidence for NSAIDs is slightly stronger, with studies indicating analgesic benefit both as monotherapy and in combination with opioids, although the quality of evidence is again restricted by small sample sizes, heterogeneity, and outdated trials. Concerns regarding adverse effects, particularly gastrointestinal, renal, and cardiovascular, often limit use, athough short-term use in patients receiving palliative care may be safer than historically perceived. Comparative data between individual NSAIDs, routes of administration, and longer-term use are lacking. Overall, while both paracetamol and NSAIDs are commonly prescribed and theoretically beneficial, high-quality, adequately powered studies in patients with cancer pain are scarce. Further research is needed to evidence their role, especially in opioid-sparing strategies, as well as determining the relative clinical effectiveness and harm of individual NSAIDs in patients with non-surgical cancer pain.

2,103

项与对乙酰氨基酚相关的新闻（医药）

2026-08-15

·凡默谷

人肝(类)器官芯片在药物研究中的应用进展

人肝(类)器官芯片在药物研究中的应用进展来源《中国药学杂志》 2026年5月第61卷第10期作者江紫瑜，卢欣博，杨春启，郝斐然，高月广东药科大学药学院；军事科学院军事医学研究院；蚌埠医科大学药学院摘要笔者综述了人源化肝类器官芯片和肝器官芯片技术的最新进展，介绍了两者的结构特点、功能优势及在药物研究中的应用前景。肝类器官芯片通过结合类器官技术和微流控系统，能够更接近体内生理环境，适合长期培养和疾病建模下的药物研究; 而肝器官芯片则侧重于药物毒性评估，具有高通量筛选能力。文章还探讨了两种模型在药物肝毒性和相关肝疾病治疗药物研究中的应用现状及未来发展方向。关键词肝类器官芯片; 肝器官芯片; 毒性预测; 药物筛选; 疾病模型 _ 正文 _ 肝脏是人体内最大的实质性器官，也是人体最重要的代谢与解毒器官，在药物研发和毒理学研究中具有核心地位。其生理功能包括外源性物质(药物)代谢、糖异生与糖脂代谢、白蛋白(albumin，ALB)合成、胆汁合成与分泌、生成激素和酶、维生素合成与代谢等[1]。肝小叶是肝脏的基本单位，由许多血管围绕着肝细胞形成，包括中央静脉、门静脉、肝动脉等。肝实质细胞占据肝脏约60%，是肝脏结构和功能的主体。而胆管细胞、肝血窦内皮细胞(liver sinusoid endothelial cells，LSECs)、Kupffer细胞(Kupffer cells，KCs)等非实质性细胞在肝脏免疫调节和炎症反应中不可或缺，与肝实质细胞共同维持肝脏稳态和健康。由于肝脏在药物代谢过程中处于核心位置，因此优秀的肝脏模型是药物研究的基础，传统的模型为二维(two dimensional，2D)体外肝细胞模型和动物体内模型，然而这两种模型存在细胞成分单一以及动物种属差异的关键性缺陷，无法准确模拟药物在人体内作用，导致部分临床试验药物最终在安全性评价上面临失败的结局，如曲格列酮、罗美西布、甲磺酸加诺沙星等[2]。虽然动物体内模型能反映复杂的生理环境、动态评估药物吸收和代谢，在某些方面优于体外人源化细胞模型，但种属差异仍是药物临床评估无法跨越的鸿沟。一项制药行业调查分析显示，在33例肝脏假阳性案例中，假阳性肝脏信号(动物模型)发生在远高于临床(人体)的暴露剂量(>5倍): 82%(大鼠)、42%(狗)和9%(猴子)[3]。药物在体内的代谢依赖于肝脏，对于实验动物(大鼠、小鼠、狗、猴等)与人类而言，肝脏中的药物代谢酶、转运体，药物代谢酶与诱导剂和抑制剂之间的相互作用，以及肝脏对药物的敏感度都存在不同程度的差异[4]。如在小鼠体内细胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)有34个不同家族，编码103种同工酶，而人类仅有18个CYP450家族，编码57种同工酶[5-7]。其中CYP2D6是人类已知唯一的CYP2D酶，而小鼠体内存在9种CYP2D功能基因[8]，虽然CYP2D6在人肝脏中的表达水平较低，约占总P450的4%，但该酶参与约20%的常用药物的代谢[9]，其作用也不可忽视。在药物转化的过程中，有些药物经代谢生成无毒的化合物排出体外，有些则转化为有毒或毒性更大的化合物，导致药物肝损伤(drug induced liver injury，DILI)[10]。在传统的药物研发中，动物模型的物种差异性导致DILI预测准确率不足，约30%的新药因未预见的肝毒性撤市。因此，迫切需要一个能够模拟真实肝脏组织微环境的体外肝脏模型。结合生物医学工程，新一代的体外肝模型有肝器官芯片(liver-on-a-chip，LoC)模型及肝类器官芯片(liver-organoidon-a-chip，LOoC)模型等。器官芯片(organs-on-a-chip)采用了还原论的设计原则，基于对人体解剖学的理解，利用微加工创造三维(three dimensional，3D)结构供细胞生长，利用微流控和其他生物力学、电学技术还原细胞生长的微环境。2010年，Ingber开发了首个肺芯片[11]，标志着器官芯片研究的开始。LoC是通过结构化或图案化的方法在芯片特定区域接种一种或多种肝脏细胞构建完成的[12-13]。类器官依赖于干细胞内在的发育程序，通过各种生长因子使其自组织形成复杂的3D结构，并重现体内的细胞异质性和功能。将器官芯片与类器官结合而成的类器官芯片(organoids-on-a-chip)，可以实现“1+1>2”的效果。利用微工程平台为类器官提供类似体内的诱导信号，从而克服传统3D培养中随机性强、缺乏生理相关力学刺激等痛点。LOoC在肝类器官体外重构肝脏的基础上还侧重于肝组织微环境的构建，模拟整个或部分肝脏的功能。通过这些重建，相对普通二维肝细胞而言[如人正常肝细胞(L02)、人肝母细胞瘤(HepG2)细胞]，无论是LoC还是LOoC，对药物的敏感性更高[14]，同时还保留了人源化的模型优势。 2025年4月，美国FDA发布公告取消单克隆抗体等药物临床前动物实验强制要求，优先接受类器官、人工智能(artificial intelligence，AI)预测模型等“新方法”(NAM)的数据。新模型的代替更好地说明，肝芯片技术相比传统动物模型具有显著优势: 能够更准确地模拟人体肝脏的生理和病理特征，避免种属差异导致的预测偏差; 其次，能够实现对药物毒性机制的深入研究，提供更详细的安全性评估信息; 最后，能够显著降低实验成本和时间投入，提高药物开发的效率。本综述将LoC和LOoC统称为“肝(类)器官芯片”，主要介绍两种模型在药物研究中的应用情况，包括肝毒性药物、常见肝病治疗药物及肝癌药物的筛选研究等(图1)。 1 肝(类)器官芯片模型概述 1.1 芯片设计肝(类)器官芯片可根据芯片通道数量分为单通道、双通道和多通道芯片。各层通道由培养基或细胞/类器官与水凝胶的实体充满，不同的芯片通道之间自然分隔开或由多孔薄膜隔开。单通道芯片多见于早期微流控芯片模型，其设计核心为将肝细胞均匀铺覆于芯片通道基底; 新鲜培养基从通道入口端持续灌注，在流动相的驱动下沿通道定向迁移，最终携带细胞代谢废物从通道出口端排出。该设计在传统2D静态细胞培养体系的基础上，引入了动态流动微环境，突破了静态培养的固有局限，为肝细胞构建更贴近体内生理状态的培养场景[15-16]。已有研究基于V形凹面微阵列单通道器官芯片培养HepG2细胞，成功构建了长期稳定的3D肝细胞球模型[17]。通过在芯片通道上下表面间布设致密微柱，可搭建单通道肝(类)器官芯片，该微柱能有效限定肝类器官球体的空间位置，避免其在培养基流动过程中被冲刷流失[18-19]。相较于传统静态培养体系，单通道芯片可提供可控的流动剪切力，且借助新鲜培养基的持续灌注，能够及时清除肝类器官及肝细胞产生的代谢废物; 上述调控因素可协同促进肝类器官与肝细胞特征蛋白的高效表达，显著提升模型的生理功能关联性[20]。双通道芯片是当前肝(类)器官芯片研究领域中应用最广泛的类型。该芯片包含两个独立通道，分别用于构建肝类器官/肝细胞层与血流模拟层，两通道之间由多孔薄膜分隔，此薄膜可为接种的血管内皮细胞提供稳定的生长支撑。基于该双通道芯片模型，能够成功模拟肝血窦[21-22]、肝小叶[23]等肝脏特异性结构，LOoC亦可在此基础上实现构建。研究证实，在包含肝类器官的多类器官芯片系统中，这种通过接种血管内皮细胞的多孔薄膜实现通道分隔的设计至关重要; 相较于单通道器官芯片，该分隔结构可显著延长各类器官表型的维持时间[24]。多通道芯片多为LoC，通道数量与细胞和流动相液体种类数量相关，多用于模拟肝血窦结构。具体来说，在肝血窦中共包含5种细胞: 肝细胞(hepatocytes，HCs)、LSECs、KCs、肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)和胆管上皮细胞(biliary epithelial cells，BECs); 共包含2种流动相: 血流和胆汁流。常见基础的LoC为3通道LoC，通道内流动相依次为模拟血流相的培养基、肝细胞培养基、模拟胆汁流相的培养基，通道间以聚碳酸酯多孔薄膜隔开，薄膜两侧接种有LSECs、KCs、HSCs中的1种或多种细胞[25-26]。此外，Deng等[27]学者设计了一种5通道LoC，其中4个通道分别依次接种KCs、人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)、HSCs以及HepG2，并通过在通道内循环通入模拟血流的培养基与模拟胆汁流的培养基，成功构建出肝血窦器官芯片模型。该设计进一步丰富了肝脏器官芯片的结构复杂度，为更精准模拟肝脏生理微环境提供了新思路。 1.2 肝(类)器官芯片模型组成在构建肝(类)器官芯片模型时，除芯片本身外，相关内容还包含各种类器官和细胞(表1)，通过对它们的科学排列使芯片模型能够在体外模拟肝脏表型和功能。下面针对不同应用中的肝(类)器官芯片模型组成展开介绍。 1.2.1 肝实质细胞常见用于模型构建的肝实质细胞有HepG2细胞、HepaRG细胞(HepaRGs)和原代人肝细胞(primary human hepatocytes，PHHs)。肝实质细胞是中高度分化细胞，其功能与肝脏功能密切相关。在LoC应用的早期，HepG2细胞因低成本和无限增殖能力，是肝癌模型构建的首选[28-29]。然而，后续的研究发现，HepaRGs比HepG2细胞具有更完整的Ⅰ/Ⅱ相代谢酶谱，药物敏感度更强，更适用于药物代谢及毒性研究[1，30-32]。Kopp等[20]通过在LoC上搭载PHHs或HepaRGs细胞，验证了甲基甲磺酸盐和乙基甲磺酸酯、代谢激活的基因毒物苯二氮䓬[a]芘和环磷酰胺的基因毒性。Zheng等[21]构建了HepaRGs和HUVECs共培养的双通道LoC，验证出多种药物和重金属离子诱导的肝毒性。这些结果均证实了HepRGs在LoC的适用性，但鉴于其源自癌细胞的本质属性，无法充分复刻正常肝细胞的生理功能，因此不能作为正常肝细胞的完全替代模型。 PHHs则是来源于正常生理状态下的肝脏组织，在体外可以充分保留肝细胞在体内的固有功能与活性，尤其能稳定维持CYP450酶系活性拥有肝脏中所有的代谢途径。因此，PHHs被公认为体外药物代谢试验的“金标准”。然而，PHHs来源有限、不同供体间表型存在差异，且体外培养的PHHs往往只能保留几天的代谢活性，随后将去分化并凋亡[10，30，33-34]。非永生化的缺点成为限制其广泛使用的关键因素。利用LoC与PHHs结合，可显著改善PHHs在2D培养时的去分化特性，提升CYP酶的表达及活性，延长培养周期[33，35]。若同时建立PHHs和非实质细胞共培养的LoC，可进一步模拟体内肝脏微环境，如肝脏免疫微环境[33]，大幅提升DILI预测的准确性与可靠性[36]，突破其限制因素。 1.2.2 非实质细胞肝脏中的非实质细胞主要包括LSECs、KCs、HSCs和BECs等，约占肝脏总细胞数的40%。尽管这类细胞与肝脏核心生理功能的直接关联性较弱，但在维持肝组织结构完整性、调控肝脏微环境稳态，以及参与肝脏部分病理状态的发生、发展过程中，发挥着至关重要的作用。 LSECs属于血管内皮细胞，在双通道及多通道肝(类)器官芯片构建中，是不可或缺的核心细胞类型。其最显著的形态学特征为无基底膜，且因需介导营养物质转运与代谢废物排泄，胞质内富含窗孔结构。生理状态下，LSECs对维持肝脏内环境稳态具有关键作用，可调控血管张力，参与炎症反应及血栓形成的调控过程，且对肝脏免疫应答的调控至关重要。在急性或慢性肝损伤条件下，LSECs会发生表型转换，进而对邻近细胞功能及肝脏疾病的病理生理进程产生显著不良影响[37]。然而，鉴于HUVECs成本低廉且易于体外培养，目前多数肝(类)器官芯片相关研究中，常采用HUVECs替代LSECs进行实验体系构建。 KCs为一类巨噬细胞，在肝脏稳态维持及疾病进展中扮演重要的组织特异性功能。KCs静息于肝血窦内，具备高效吞噬能力，能够有效清除血液中的异物、毒素及病原体[38]。在非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)发病机制中，KCs的激活及其与其他肝细胞的相互作用，可能会延缓或加重疾病进展[39]。 HSCs在肝脏中的占比极低，但其在正常肝脏稳态维持及肝损伤应答过程中均发挥着关键作用。在生理稳态下，HSCs呈静息状态; 而当肝脏受到损伤时，静息态HSCs被激活，大量合成并分泌富含胶原蛋白的细胞外基质，进而诱发肝纤维化[40]。借助细胞命运图谱技术与单细胞转录组学技术的联合应用证实，静息态HSCs是肝细胞癌及肝转移灶中，具有胶原生成活性的活化态HSCs以及肝癌相关成纤维细胞(CAFs)的主要来源[41]。除HSCs外，BECs在肝损伤及相关疾病进程中亦扮演着重要角色，相比肝脏内其他类型的细胞，它的研究关注度偏低，因此在肝脏(类)器官模型的构建中应用较少。胆道系统疾病以胆管细胞活化、组织纤维化及炎症反应为核心特征。研究证实，活化或衰老的胆管细胞释放的细胞外囊泡，可通过向HSCs及免疫细胞传递长链非编码RNA H19、微小RNA-21(miR-21)及损伤相关分子模式，进一步加剧肝脏局部的炎症反应与纤维化进程[52]。此外，胆管细胞衰老已被明确为多种肝损伤模型中疾病表型的核心驱动因素之一[53]，这也凸显了其在构建肝(类)器官芯片中的不可或缺性。在LoC构建中，不同模型的功能复现与细胞类型密切相关。如构建NAFLD、肝纤维化等疾病模型时，应将适宜比例的免疫相关非实质肝脏细胞纳入培养体系，以复现炎症发生过程[36]。需明确的是，细胞种类并非越丰富越适宜: 多细胞共培养会增加体系调控难度，提高对培养条件精准度的要求; 而多细胞间交叉串扰可导致各细胞表型异常，进而降低实验结果的可靠性，影响研究结论的科学性。 1.2.3 肝类器官除了2D培养的普通肝细胞外，3D培养的肝类器官更能立体性地代表肝细胞生长。根据细胞来源分类，肝类器官可分为胚胎干细胞(embryonic stem cells，ESCs)源类器官、诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)源类器官，以及成体干细胞(adult stem cells，ASCs)源类器官。其中，iPSCs和ASCs源的肝类器官可从人体内获取，在肝脏发育、药物筛选、疾病模型构建及患病机制研究中应用广泛。肝类器官单细胞转录组学研究结果显示，从同一供体中衍生出的肝类器官包含肝细胞样细胞、肝母细胞样细胞、胆管细胞样细胞、间充质细胞和星状细胞等多种细胞，与真实人肝接近[54]。正因如此，由iPSCs诱导的肝类器官能够体外重现许多体内原有的肝功能，而不同患者来源的干细胞也可使肝类器官具有患者特异性的基因型/表型。例如，来源于DILI患者干细胞的肝类器官能在体外表现出相应药物的敏感性[30]; 另有研究结合3D液滴逐层打印技术，成功在体外构建出具备仿生小叶结构的肝脏类器官，该类器官不仅展现出较高的细胞活力，其ALB分泌量与尿素合成水平还呈时间依赖性递增，能够有效模拟真实肝组织复杂的细胞构成及多尺度空间排布特征[55]。LOoC模型的构建目前较为热门，也可用于体外药物毒性评价[18，56]。通过串联LOoC与其他类器官芯片(如肠类器官芯片、肾类器官芯片等)，还能够模拟药物的吸收、分布、代谢、排泄及毒性(absorption，distribution，metabolism，excretion and toxicity，ADMET)全过程，同步分析药物的药动学与药效学特征，进而精准评价药物经肝脏代谢后对其他器官产生的毒性作用[24，57]。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】 2 肝(类)器官芯片生理模型在药物研究中的应用 2.1 肝(类)器官芯片生理模型在药物肝清除率预测的应用肝微粒体和PHHs是药物肝清除率预测的传统体外模型，然而这些模型的缺陷是无法完全复现人体内真实的清除率(CLint)，二者差异超过3倍[58]。有研究表明，在传统的PHH模型中，6种低清除率化合物仅有2种化合物能在2倍差异范围内预测成功[59]。另外，采用PHHs结合基质胶培养的肝细胞模型也会因体外环境影响，最终发生去分化，导致ALB、尿素和药物代谢酶活性发生降低，影响预测结果[60]。然而，在芯片模型中，结合微流控技术对体内微环境重构，能提高肝细胞在体外的稳定性与复现性[61]。为准确预测人体真实体内清除率，体外-体内外推(in vitro-in vivo extrapolation，IVIVE)是用体外肝脏代谢稳定性数据来预测体内的代谢清除率的一种方法，需考虑肝细胞数量、培养基体积、介质流速等众多培养体系参数。完整的肝清除率预测公式包括: ①体外实验测定的内在清除率(公式1) 其中K是消除速率常数，V是培养基体积，NH是肝细胞数; ②通过考虑肝细胞数量和肝脏质量等因素计算标度后的清除率(公式2) 其中HC是肝细胞占肝脏总质量的比例，HLW是人肝脏质量; ③纳入肝脏血流因素，通过适当的清除模型修正的清除率，如良好搅拌模型(公式3)和平行管模型(公式4) 其中CLH是肝脏清除率，Qh是肝血流速度，fub是药物在血液中未结合的分数，fuinc是药物在孵育体系中未结合的分数。此外，培养体系参数的确定往往与体系的缩放方法密切相关。目前，存在的缩放方法包括直接缩放、异速缩放、相似性缩放和多功能性缩放(表2)。在LoC的设计中，多功能性缩放是药物清除率预测的最佳缩放策略，涉及肝脏的多种功能(如肝脏药物代谢、ALB合成、胆汁运输等)。在实际应用中，Docci等[66]使用3D PHHs微芯片预测低清除率化合物4d的CLint，发现12种化合物中有58%预测的CLint与实际值的偏差在3倍范围以内，其中代谢稳定的甲苯磺丁脲的偏差在1.5倍范围以内，差异较小。 2.2 肝(类)器官芯片生理模型在药物毒性预测的应用肝脏是药物的代谢中心，肝毒性是药物研发失败、撤市、限制使用的主要原因。近年来，DILI发病率逐年上升，成为全球关注的问题[67]。DILI预测主要依赖各类预测模型对药物肝毒性进行分类评估，但预测模型灵敏度偏低的问题仍是制约其预测准确性的关键瓶颈。这一问题的核心根源在于传统体外模型存在诸多固有局限: 难以实现高功能稳定性肝细胞的长期体外培养; 无法通过数周的慢性给药方案模拟临床实际用药场景; 缺乏肝细胞亚群与免疫系统之间生理水平的相互作用机制; 无法整合其他器官对药物生物分布及生物利用度参数的调控影响。上述局限共同导致传统体外模型难以还原体内复杂的药物代谢微环境，进而影响DILI预测的可靠性。而基于肝类器官构建的LOoC，恰好为解决上述瓶颈提供了有效方案。对于多数毒性药物，无论采用何种体外模型，其毒性损伤均存在普遍规律，即损伤程度与药物暴露剂量及时间呈正相关。在HepG2与小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3)共构建的肝类器官新型数字微流体系统中，验证了对乙酰氨基酚(APAP)这一规律的适应性[68]。研究显示，低浓度(1mmol·L-1) APAP处理组未出现明显细胞死亡现象; 随着药物浓度升高至10、20mmol·L-1，细胞活性呈急剧下降趋势。同时，10mmol·L-1浓度APAP诱导的肝毒性表现出显著时间依赖性，细胞活力在暴露后4~12h下降速率最快，24h后进入平台期，该结果与此前体外2D肝细胞模型的研究报道一致[69]。临床数据统计表明，DILI发病周期为2~118d，其中58.9%的患者在1周至3个月内才出现肝毒性症状[70]。因此，对于体外肝细胞模型而言，延长药物体外暴露时间是准确预测人类DILI的关键。肝(类)器官芯片可通过构建独立流体通道与培养腔室，依托微流控技术搭建平行化多孔细胞培养体系，实现肝类器官培养微环境(如培养基组分、氧分压等)的连续动态调控[71]，为类器官的体外长期稳定培养提供了必要条件。例如Skardal等[72]构建的LOoC模型可在体外存活至少28d。此外，3D肝体外模型对曲格列酮、对乙酰氨基酚及某些抗生素等的灵敏度显著优于2D模型，适用于某些低剂量长期服用药物和未知毒性药物的毒性评估[73-74]。Xiao等[75]在3D PHH模型中测试出15种肝毒性化合物中12种有毒，而在2D PHH模型上仅筛选出8种化合物。后续通过结合仿生阵列芯片(iBAC)构建的iBAC3D PHH模型，对122种临床药物进行肝毒性筛选，发现与之前报道的所有体外模型相比，3D PHH芯片模型具有比更高的预测敏感性。与之相符的是，Meyer建立了一种微摩尔级别的LOoC系统，经10μmol·L-1APAP和非阿尿苷(FIAU)处理7d后，出现明显的肝功能指标变化: ALB分泌下降，天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase，AST)、谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)显著上升，为药物低剂量长期肝毒性评价创造了模型条件[42]。同时，理想的体外肝模型需具备与在体肝脏功能相近的肝药酶系统。荷兰乌得勒支大学开发的中空纤维膜LOoC，对米达唑仑的代谢能力与PHHs相当，即药物代谢酶(如CYP3A4)表达水平更接近PHHs，可有效模拟肝脏的代谢和药物转运功能，为药物的ADMET研究提供了一个更准确的体外平台[76]。此外，在特异质性肝损伤预测中，肝(类)器官平台也可提供体外表型损伤预测能力，为药物损伤后治疗提供针对性方案。在Zhang等[77]建立的DILI风险预测筛选平台，可鉴别出药物的不同毒性机制，即在APAP处理的芯片仅呈现肝细胞减少和形态萎缩，而经FIAU处理后除上述表型外，还伴随脂质表达水平升高，该结果与临床研究报道高度一致。除了对典型肝毒性药物的毒性评价外，(类)器官芯片对某些中药的毒性研究中也有一定见解。Zhu等[78]对3种常用市售活血化瘀中药注射液[冠心宁注射液(GXNI)、参附注射液(SFI)、香丹注射液(XDI)]进行肝毒性风险再评价，发现XDI单次给药也会在LOoC模型上诱导肝毒性反应，提示XDI在临床上要避免长时间、大剂量使用。Hou等[79]利用3D高通量肝细胞芯片对等生药量的单味中药昆明山海棠和复方中成药昆仙胶囊进行了肝毒性比较，发现复方配伍显著降低了昆明山海棠的肝毒性，验证了中药减毒配伍理论，为中药现代化研究提供了新的方向。Ewart等[80]通过将肝细胞与所有非实质细胞在器官芯片中共培养，捕捉到了曲伐沙星介导的KCs活化产生的特异质肝毒性。除了上述应用，肝细胞基因表达因昼夜节律变化而改变的这一特点，在体外LOoC模型上也能复现[81]。奥沙利铂作为典型的时间毒性药物，其研发进程曾受毒性问题制约———该药物在早期临床试验中因毒性过高被终止开发，后经时间疗法相关研究的系统探索与优化，最终成功实现临床转化并获批上市。为明确昼夜节律对奥沙利铂肝毒性的影响机制，研究人员联合微流控技术与3D打印技术，构建了一种命名为chronotoxici-plate、负载节律同步液滴的工程化“原代LOoC”。依托隐花色素1(cryptochrome1，Cry1)的节律标记功能，在1周内实现了对奥沙利铂时间疗法的毒性评估[82]。由此可见，相比传统的动物模型，基于人源细胞或类器官的肝芯片模型高度模拟了人体生理环境，解决了种属差异问题，可作为药物研发和安全性评估中的新兴工具，提高临床试验的成功率。 2.3 肝(类)器官芯片疾病模型在治疗性药物研究中的应用 2.3.1 肝(类)器官芯片疾病模型在NAFLD药物研究的应用 NAFLD是一种常见的慢性肝脏疾病，以肝细胞内脂肪异常蓄积为核心特征，病情进展可最终导致肝硬化甚至肝细胞癌，但其相关疾病机制尚未完全阐明。在NAFLD的体外模型研究中，LoC技术凭借其模拟体内微环境的优势，为疾病机制探索及药物筛选提供了重要工具。Moradi等[1]研究者以高浓度游离脂肪酸(free fatty acids，FFAs)作为诱导剂，成功构建了NAFLD LoC模型，基于该模型开展药物作用机制研究发现，吡格列酮可通过调控脂质代谢通路，同时诱导脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)的表达，有效减少肝细胞内甘油三酯(triglyceride，TG)的蓄积; 二甲双胍则能显著降低肝细胞对培养基中FFAs的摄取及消耗水平，进而发挥对NAFLD的潜在干预效应。此外，研究人员将人源化iPSCs(hiPSC)诱导形成的肝类器官暴露于灌注的FFAs环境中，成功建立了hiPSC诱导的NAFLD LOoC模型，该模型中肝类器官呈现出脂质代谢异常、活性氧生成增加及多种炎症因子、纤维因子基因表达上调等典型病理特征[19]。后续干预研究证实，人参皂苷Rb1可显著改善模型中脂肪变性、氧化应激、脂质过氧化、炎症反应及纤维化等多项病理指标，提示其在NAFLD治疗中的潜在应用价值[83]。为进一步提升模型与临床病理特征的契合度，多细胞共培养策略被广泛应用于NAFLD及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)芯片模型构建。Kostrzewski等[84]将PHHs、KCs及原代人HSCs在高FFAs条件下的微流控芯片上共培养14d，所建立的NASH模型在转录组特征上与人类临床样本高度吻合; 在此模型上分别给予奥贝胆酸和elafibranor干预后，两组均观察到炎症反应及纤维化表型的明显改善。Du等[49]则通过在芯片通道中引入高脂培养基模拟NAFLD病理微环境，首次在微流控芯片上证实了NAFLD早期肝小叶中的脂质区带存在特征性变化; 同时，利用已知候选药物奥贝胆酸(10、50μmol·L-1)和elafibranor(30μmol·L-1)进行验证，明确了上述药物对脂滴形成的预防作用及逆转效应，为NAFLD早期干预药物的筛选提供了实验依据。 2.3.2 肝(类)器官芯片疾病模型在肝癌药物研究的应用作为肝细胞的原发恶性肿瘤，肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的原发性肝癌形式，且高度致命，多种肝脏疾病最终都可能诱发肝癌[85]。肿瘤源类器官能够保持许多原始肿瘤的关键特征，如原始肿瘤的遗传和表型异质性[86-88]，对研究肿瘤的多样性和药物预测反应至关重要。 LoC技术在肝癌研究及抗肿瘤药物开发领域亦展现出独特优势，其中克服癌细胞耐药性与优化个性化治疗方案是核心研究方向。Poddar等[89]在成纤维细胞包裹肝癌细胞的肝小叶芯片模型中发现，肝癌细胞对索拉非尼、乐伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂的耐药性，主要由成纤维细胞中AHSG和CLEC3B基因驱动，为肝癌治疗提供了新的可能方法。此外，肿瘤源肝类器官及类器官芯片还可用于预测个性化患者治疗的潜在有效药物组合，为临床精准用药提供支撑。Wang等[90]采用不同肿瘤起始细胞相关抑制剂单独处理肝癌类器官，或与索拉非尼联合处理，通过检测细胞活力及恶性转化特性，筛选出索拉非尼与刺猬(hedgehog)信号抑制剂(GANT61)的组合方案，该方案对CD44高表达肝细胞癌患者可能具有显著疗效，为肝癌个性化药物治疗提供了新的临床见解。在肿瘤相关病理模型构建及联合治疗效果验证方面，Du等[91]将结直肠癌细胞球体植入肝小叶芯片的门静脉区域，成功开发出肿瘤诱导门静脉微血栓器官芯片模型。该模型可在体外复现肝内血管生成、血管增厚、肝细胞数量增多、肝板结构紊乱及肝细胞功能生物标志物浓度下降等体内病理现象，同时在芯片上验证了热消融与化疗药物联合治疗的协同效果。Chen等[92]则构建了专用于抗肿瘤药物筛选的HCC芯片模型，通过共培养HepG2肝癌细胞与L02正常肝细胞，并去除细胞外基质，精准模拟人体HCC的肿瘤微环境。基于该模型，研究团队构建了多柔比星-四氧化三铁-脂质体纳米囊泡，借助靶向药物递送系统与化学动力学-光热协同疗法，可选择性杀伤70%以上的HepG2细胞，同时保证L02正常肝细胞存活率维持在90%以上。实验结果显示，该芯片模型测试的药效与细胞实验、动物实验结果高度吻合，具备良好的抗肿瘤药物筛选开发潜力。 2.3.3 肝(类)器官芯片疾病模型在病毒性肝炎药物研究的应用人体肝脏作为重要的代谢与免疫器官，易受到多种病毒的侵袭与感染，包括肝炎病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒等常见致病病毒。其中，甲型肝炎病毒与戊型肝炎病毒主要经污染的水或食物途径侵入机体; 乙型、丙型及丁型肝炎病毒则以血液传播、性接触传播为主要传播途径，且乙型肝炎病毒可通过垂直传播感染子代。在慢性肝炎病程中，肝细胞发生持续性损伤坏死，HSCs活化后参与组织纤维化进程，进而进展为肝硬化，显著升高肝癌的发病风险。 Natarajan等[93]研究者通过整合肝类器官与CD8+T细胞，成功构建免疫型人LOoC模型，该模型为探究丙型肝炎病毒感染过程中的免疫浸润机制及靶向杀伤效应提供了可靠工具。在含肝细胞与内皮细胞的新型冠状病毒(SARS-CoV2)感染肝血管芯片(bv-LoC)模型中，Deguchi等[94]的研究证实，抗病毒药物瑞德西韦或莫努匹韦可有效抑制SARS-CoV2复制感染，却无法阻断病毒感染介导的细胞毒性效应。而瑞德西韦与巴瑞替尼联合应用时，不仅能显著降低病毒感染载量，还可减少bv-LoC模型中肝细胞内脂滴蓄积，发挥改善肝功能的治疗作用，且该研究分析结果与临床样本检测数据一致。 2.3.4 肝(类)器官芯片疾病模型在其他肝脏疾病药物研究的应用酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)作为另一类高发慢性肝病，是由长期饮酒引发的一系列渐进性肝损伤疾病。肝(类)器官芯片凭借其可精准重现ALD炎症、纤维化等关键病理特征的优势，为该疾病的模型构建、发病机制解析及靶向治疗开发，提供了高度匹配的体外研究平台。Corrado等[95]基于负载HepG2细胞的3通道LoC，在体外成功构建肝血窦结构，并验证了该模型在模拟乙醇诱导肝毒性中的应用价值。另有研究采用类似的人源LoC构建策略，通过整合多种肝脏非实质细胞、重塑胆管网络，能够以浓度依赖的方式重现已知ALD标志物，可有效用于研究乙醇暴露下肝脏脂质积累、氧化应激等损伤反应。Deng等[26]则通过构建3层结构人LoC，整合HepG2细胞、肝星状细胞(LX-2)、人脐静脉细胞融合细胞(EA. HY926)、人组织淋巴瘤细胞(U937)，并结合流动培养基体系，系统探索了非实质细胞在ALD发生发展中的相互作用机制，为后续ALD治疗性药物的高通量筛选奠定了坚实基础。肝纤维化(hepatic fibrosis，HF)作为多种慢性肝病进展至肝硬化、肝癌的关键中间病理环节，核心特征为肝组织内胶原蛋白过度沉积，且该过程在一定阶段具有可逆性。这一特性为可逆性肝疾病的靶向治疗与疗效评估提供了重要切入点。Cho团队[97]分别采用FFAs和转化生长因子β1(TGFβ1)诱导HF，结果发现，FFAs诱导的纤维化芯片模型更贴合天然NAFLD的发病机制，其纤维化相关基因、药物转运/代谢相关基因及炎症相关基因的表达水平均显著高于TGFβ1诱导模型。经1mmol·L-1抗纤维化药物吡非尼酮处理7d后，两种模型的HF状态均实现逆转，其中TGFβ1诱导的纤维化模型在较低药物浓度(约0.42mmol·L-1)下，纤维化逆转效果更为显著，为药物剂量依赖型疗效评估提供了可靠数据。此外，在DILI疾病模型中，Deng团队[27]利用经典诱导药物对APAP构建体外模型，对硫普罗宁(tiopronin)、联苯双酯(bifendatatum)和甘草酸制剂(glycyrrhizinate) 3种市售保肝药物的疗效进行了验证，结果证实三者均能有效降低ALT、AST及乳酸脱氢酶(LDH) 3项肝病核心指标，发挥肝脏保护作用，但不同药物的逆转程度存在差异: 联苯双酯降低ALT释放的效果最优，甘草酸制剂对AST释放的抑制作用最为显著，而硫普罗宁更适用于治疗以LDH升高为特征的肝损伤，为临床精准对症治疗提供了新的见解。综上所述，从肝毒性药物的筛选、药物代谢清除率的评估，到肝病治疗药物筛选及机制解析，肝(类)器官芯片已在多类肝病研究中展现出独特价值，见表3。随着生物材料、干细胞定向分化及细胞共培养技术的不断突破，其凭借模型构建的高准确性、多细胞相互作用研究的可行性及药物筛选的高可靠性，在未来肝病进展机制研究及治疗药物研发领域，必将发挥更为核心的支撑作用。 3 总结与展望 3.1 肝(类)器官芯片模型目前面临的挑战模型构建作为该类新技术应用的基石，其质量直接关系到相关应用的高度和广度。就目前的研究而言，肝类器官和LoC面临的挑战主要集中在以下3个方面。 3.1.1 肝类器官血管化肝类器官血管化不足是阻碍其生理功能体外重现的最主要因素。其根本原因在于类器官体外构建时难以复刻体内肝脏复杂的血管网络形成微环境，既缺乏血管生成相关细胞(如周细胞、血管平滑肌细胞)与肝细胞的协同互作信号，又缺失体内生理条件下的机械应力、细胞外基质组分及细胞因子梯度等关键调控因素，导致血管生成过程紊乱、血管结构不成熟且无法与类器官内部形成功能性连接。血管化不足对肝类器官的生长与功能维系产生直接且关键的影响，首要表现为限制类器官的最大生长尺寸。当肝类器官球体直径达到100~200μm的临界阈值后，单纯依靠被动扩散已无法满足球体中心区域细胞的营养供给与氧气输送需求，同时代谢产生的乳酸、尿素等废物也难以及时排出，进而引发中心区域细胞出现缺氧性坏死、凋亡及功能退化，严重破坏类器官的整体结构完整性与生理功能稳定性。为解决这一问题，部分研究尝试构建LOoC，通过在芯片体系中引入血管内皮细胞，并借助微孔膜构建模拟体内肝细胞层与血管层的双层结构，以促进局部血管样结构的形成。但需明确的是，该类方法与肝类器官自身的功能性血管化存在本质区别: 前者仅能实现血管内皮细胞的局部贴壁生长与简单排列，难以形成贯穿类器官内部、与肝细胞形成功能性偶联的完整血管网络，且缺乏体内血管所具备的灌注功能与生理调控机制，无法从根本上解决类器官内部的营养输送与废物排泄难题。目前已有多项研究在肝类器官血管化上做出技术创新，其方法包括共培养法、3D打印法、微流控法等。东南大学赵远锦团队[98]开发了一种自组织血管化肝类器官-水凝胶微系统，采用微流控封装技术制成水凝胶壳微胶囊，胶囊包裹HUVECs和hiPSC诱导的肝类器官，水凝胶壳体提供了3D培养环境使内部形成了具有血管网络的均匀肝类器官球体。为了实现更大规模的类器官生长，提高发育模型的准确性、疾病模型的可靠性以及新药发现的效率，Abilez等[99]基于人源化ESCs(hESCs)和hiPSCs，测试了34种不同培养配方，在2周时间内培养出了血管化心脏类器官; 他们将此策略应用于肝脏类器官的培养并成功得到了血管化肝脏类器官，其中包含了空间有序、分支丰富、管腔化的血管网络，并整合了多谱系肝脏细胞类型。值得注意的是，采用现行技术下的培养方案，肝类器官保持未成熟表型，更接近人类胎儿肝芽，缺乏完整的代谢和功能成熟度[100]。导致该结果的关键原因是血管相关的细胞来源于中胚层，而肝细胞的来源是内胚层。因此，传统的肝类器官缺乏血管与间质细胞的旁分泌与结构支撑，血管化困难。然而，未来我们可通过同源多谱系共分化提高血管丰富度，即hiPSCs源内胚层—中胚层同源共分化，促进类器官的成熟。虽然在目前的情况下，肝类器官的不成熟会导致肝类器官在成人的肝病建模和药物代谢、毒性预测方面不准确，但该方案培养的肝类器官恰好可用于儿童用药安全性研究。 3.1.2 肝类器官免疫化值得注意的是，肝类器官构建的过程中还面临跨胚层细胞共培养的技术难题。在现有技术条件下，源于中胚层循环系统的免疫细胞，与源自内胚层的肝类器官难以实现同步构建与功能性整合。针对这个难点，目前的策略是将来自外周血的淋巴细胞与类器官共培养[101]，或者将活化的淋巴细胞通入采用器官芯片构建的血流层[24]。免疫介导的药物特异质肝损伤(idiosyncratic DILI，iDILI)难以在传统体外模型中复现，尤其是人类白细胞抗原限制的CD8+T细胞反应。有研究开发了人肝类器官微阵列平台，能够与自身CD8+T细胞共培养，并模拟了由特定基因(HLA-B*57∶01)介导的氟氯西林所致的iDILI过程，为精准预测和研究免疫介导的药物毒性开辟了新思路[102]。与血管化相同的是，异胚层源的免疫细胞和肝细胞也是未来技术克服的关键，核心仍是同源多谱系精准共分化，只有系统性解决免疫细胞驻留、肝实质-免疫互作、血管化与长期功能维持等瓶颈，才能实现结构与功能高度逼近人体真实肝脏。 3.1.3 肝血窦空间异质性的体外重现肝血窦空间异质性的再现是LoC研究的热点方向。在人体中，构成肝脏的基本单元为肝小叶，连接肝脏的肝动脉和门静脉在肝小叶中被细化为毛细血管，肝动脉中的血液富含氧气，而门静脉中的血液携带小肠等消化器官来源的营养物质，二者汇聚成肝血窦后流经肝实质细胞最终流向中央静脉。基于血流灌注、物质代谢及酶活性的异质性，肝脏可分为3个功能特异性分区，各分区代谢表型及物质分布规律明确: 区域一受富含氧与葡萄糖的动脉血滋养，代谢效能突出，ALB合成速率及尿素生成量均为三者最高; 区域三糖酵解强度及药物代谢酶表达水平显著升高，是肝脏糖酵解及外源性化合物生物转化的核心区域。区域一、二、三之间，上述物质含量及酶活性呈连续有序的梯度分布，而非跃变，这是维系肝脏代谢功能层级调控与整体协调的重要基础。目前的研究集中在模拟氧气[103-104]和葡萄糖[105]的梯度浓度模拟，其余物质的分区异质性鲜有研究涉及。集成传感器的氧气梯度浓度微流控芯片也已在多个芯片中得到实现[106-108]。Ya等[105]设计了具有6层异质结构的肝脏芯片，模拟肝小叶内门静脉、肝动脉与中央静脉的血流特征。其在血管入口前集成氧浓度调控模块，在特定流速下引导形成可灌注的自组装肝血窦，并在含氧/葡萄糖培养基流动条件下，成功构建出代谢分区模型，该模型通过门静脉与中央静脉周围区域标志物的差异化表达得以验证。利用肝血窦的空间异质性研究药物肝毒性，可明确药物损伤的具体部位，更清晰地了解药物毒性的作用方式和作用机制。Wesseler等[50]开发的肝小叶芯片可用于PHHs和肝类器官的培养，能够重现肝小叶中的氧气浓度梯度以及呈现APAP区域特异性的肝毒性模式。为检测目标物质的实时浓度分布，还需要在芯片内集成相应的传感器，使得芯片复杂程度进一步提高。除了以上3点之外，肝(类)器官芯片模型构建的稳定性和可重复性也是该类新技术未来面临的巨大挑战。这需要行业内制定一系列标准和规范，以指导相关研究的依规开展。在这方面，美国FDA建立了“替代方法工作组”，取消了新药临床前动物实验强制要求。欧盟启动“器官芯片计划”，投入3亿欧元，发布技术验证路线图，于2025年建立器官芯片标准化体系。中国科学院大连化学物理研究所等团队联合发表我国首个肝脏器官芯片标准[109]。而截至目前，全球尚未形成统一标准。 3.2 肝(类)器官芯片在未来医药研究中的发展趋势 3.2.1 多(类)器官芯片多(类)器官芯片的发展进一步拓展了类器官和器官芯片的应用边界。事实上，在药物的ADMET过程中，肝脏与中间位置的“代谢”和最后位置的“毒性”密切相关，因此多(类)器官芯片的构建中最关键的环节就是肝(类)器官芯片的整合。将LOoC与小肠类器官系统连接后，可模拟口服药物的“肠-肝轴”代谢过程，准确检测高清除率药物的生物利用度[110]。抗抑郁药物氯丙咪嗪会经CYP450酶代谢为具有心脏毒性的去甲基氯丙咪嗪，研究人员利用串联的肝-心类器官芯片再现了这一过程[56]。2型糖尿病是一种系统性多器官代谢疾病，不同器官之间的动态相互作用是其主要机制特征。通过在高血糖条件下串联的多类器官芯片中培养肝类器官和胰岛类器官，可以重现“肝-胰岛轴”，模拟2型糖尿病的病理特征。而线粒体功能障碍和葡萄糖运输能力下降也在给予模型二甲双胍后得到缓解[111]。在一项2022年的研究中，研究人员整合了同一iPSCs来源的肝、骨、心脏、皮肤类器官，通过HUVECs构建了串联的多类器官芯片，研究表明在多个类器官串联时，HUVECs的分隔作用会使各类器官在更长的时间内维持各自表型。研究还基于该多类器官芯片针对阿霉素的药动学和药效学进行了模拟，对药物的心脏毒性早期标志物进行了探究[24]。在其他研究中，将肺[112]、脑、睾丸[72]等多种细胞或类器官与肝细胞或肝类器官串联成为人体(类)器官芯片(body-on-achip)，用于研究药物的代谢和毒性特征，已成为目前的前沿领域研究。 3.2.2 “器官芯片+AI” 器官芯片与AI的深度融合正重塑药物研发范式，二者的协同效应在肝毒性评价等核心场景中已得到充分实证，二者的跨界融合已取得标志性进展[113]。例如强生公司研发的“智能肝芯片”，通过集成AI驱动的代谢组学分析模块，实现药物Ⅰ相/Ⅱ相代谢过程的自主精准解析，将检测效率提升20倍[114]，不仅为药物高通量筛选提供了高效解决方案，更验证了AI-微生理系统(AIMPS)在同步提升检测通量与体内外预测一致性上的双重核心价值。 AI技术凭借其卓越的高通量数据处理与深度特征挖掘的能力特点，为肝(类)器官芯片的仿生结构设计优化、动态培养参数精准调控、功能表型预测及药物毒性谱分析提供关键支撑。包括但不限于: 深度学习算法结合毒理基因组学开放数据库[114]，对候选化合物暴露后啮齿动物肝脏的转录组特征进行精准排序与聚类分析，从而构建肝坏死概率预测模型，并筛选特异性靶基因生物标志物，实现“数据采集-特征提取-机制阐释”的闭环解析; 同时，利用AI实时捕捉并解析芯片内多维传感信号(如氧分压、代谢物浓度、细胞阻抗)，动态优化灌流速率、氧梯度及细胞组成比例等关键参数，调整肝芯片培养条件，使其更加接近人体生理微环境及个体化生理状态; 此外，机器学习算法(如随机森林、支持向量机)还可基于小分子药物的化学结构特征构建定量构效关系(QSAR)模型，精准研判临床前阶段DILI的化合物特异性风险[115]，进而提高临床转化效能。目前来看，AI技术融合模式已彰显出了明确的价值，但在落地推广环节仍需突破诸多瓶颈。具体而言，由于实验数据来源异质性强，不同实验室的芯片材质、细胞来源等差异，易形成“数据孤岛”，影响模型的精准性。此外，现有的AI模型多绑定特定训练场景，跨场景应用性能下降，难以精准建模芯片内复杂动态生理机制。更为关键的是，截至目前，我国仍缺乏器官芯片相关的第三方验证，标准化体系缺失，规模化验证难以开展。若跳出单一技术落地的挑战视角，从更广阔的应用维度来看，将多器官芯片与AI技术深度融合，将能更加系统、精确、智能地提升应急事件处理效率。如在面对突发传染病(如新型肝炎病毒)、未知毒素暴露等场景，可快速构建包含肝器官在内的多器官芯片模型，结合AI的快速数据分析能力，快速精准完成潜在治疗药物的高通量筛选及有效性评估，提高应急防控能力; 在航天医疗方面，可为航天员提供太空特殊环境(如微重力、强辐射、密闭环境等)下肝脏生理功能变化的体外模拟平台，提前预判长期太空驻留中肝脏等核心脏器因环境胁迫引发的病变风险(如药物代谢紊乱、肝损伤等)，还能针对航天员在轨突发肝病、感染性疾病等场景，快速通过芯片模型模拟病症进展，结合AI算法筛选适配太空环境的治疗药物(规避微重力下药物药效改变、代谢异常等问题)。可以预见，随着技术的持续迭代，肝(类)器官芯片的应用将不再局限于单一器官功能模拟与药物研发，而是朝着“全人体微生理系统芯片”“跨学科技术融合生态”的方向发展，为人类健康保障、生命质量提升提供前所未有的核心动力，开启“微缩人体”驱动的精准健康新时代。参考文献详见《中国药学杂志》 2026年5月第61卷第10期免责声明本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。文章搜索本公众号开通往期文章任意搜功能啦在公众号菜单栏中输入“搜索”，即可搜索往期微信内容

2026-08-15

·星狐说药

临床药物诱导肝毒性（DILI）的机制与分子结构警示特征

引言药物诱导的肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI）始终是制药界和监管机构面临的最为严峻的安全性挑战之一。从临床前开发、临床试验到新药上市后监测（Pharmacovigilance），肝毒性是导致高潜力候选药物项目终止、获批药物被附加黑框警告（Black Box Warning）乃至最终从全球市场撤回的首要原因。历史上，由于严重肝毒性而被迫撤市的重磅药物屡见不鲜，例如曾创下年销售额7.5亿美元的抗糖尿病药物曲格列酮（Troglitazone），以及在临床III期因安全信号而终止的特异质肝毒性药物法西格列泛（Fasiglifam, TAK-875）和抗艾滋病药物阿普韦罗（Aplaviroc）1。临床上的DILI主要分为两类：固有型（Intrinsic）和特异质型（Idiosyncratic, iDILI）。固有型肝毒性通常呈现明确的剂量依赖性，其毒理学机制相对直接，往往在临床前动物模型中即可被准确预测（如对乙酰氨基酚过量引起的急性肝衰竭）2。然而，特异质型肝毒性（iDILI）的发生率极低（通常在十万分之四至十万分之十九之间），缺乏直接的剂量-反应关系，且潜伏期长短不一，现有的标准临床前动物模型难以对其进行有效拦截2。随着系统生物学、定量系统药理学（QSP）和分子毒理学的发展，学界逐渐形成共识：iDILI并非单一机制所致，而是由多种病理生理事件相互交织引发的，这一理论被称为“多重打击”（Multi-hit）假说5。在这一框架下，药物分子对胆汁盐外排泵（BSEP）等转运体的抑制、对线粒体呼吸链及DNA的破坏、反应性代谢产物（RMs）的生成与共价结合，以及基于人类白细胞抗原（HLA）多态性的适应性免疫激活，共同构成了DILI的核心生化基础6。本报告将从药物化学、结构生物学和计算毒理学的三维视角，详尽剖析上述肝毒性机制，系统归纳诱发这些毒性的分子结构特征（如理化属性与结构警示基团），并探讨现代药物设计中旨在消减DILI风险的结构优化策略及前沿微生理评估系统。肝脏转运体介导的毒性：BSEP与MDR3双重抑制机制维持肝细胞内胆汁酸稳态是肝脏正常行使生理功能的基石。胆汁酸若在肝细胞内过度蓄积，其强烈的去垢剂效应将直接破坏质膜和细胞器膜，诱发线粒体应激、氧化应激，并激活促凋亡与炎症信号通路，最终导致严重的肝内胆汁淤积（Intrahepatic Cholestasis）6。胆汁盐外排泵（BSEP）的结构生物学与抑制机制胆汁盐外排泵（BSEP，由ABCB11基因编码）是定位于肝细胞毛细胆管顶端膜的ATP结合盒（ABC）外排转运体，其主要功能是在消耗ATP的条件下，将结合型与非结合型胆汁酸逆浓度梯度泵入胆管。在制药领域，药物分子对BSEP的脱靶抑制被公认为引发胆汁淤积型iDILI的直接分子始动事件之一6。在冷冻电子显微镜（cryo-EM）解析出人类BSEP高分辨率结构之前，学术界主要依赖同源建模来探究药物与BSEP的相互作用。例如，Kubitz等研究者以Sav1866（PDB: 2HYD）为模板构建了ABCB11向外开放的同源模型，揭示了长细胞外环1（ECL1）上的潜在抗体结合位点及致病突变位置9。Giovannoni与Dröge等则采用小鼠ABCB1（PDB: 4M1M）为模板构建了向内开放状态的模型，用于定位进行性家族性肝内胆汁淤积症2型（PFIC2）的错义突变位点9。近期，基于纳米盘（nanodiscs）技术的cryo-EM研究成功捕获了格列本脲（Glibenclamide）结合状态下的BSEP高分辨率结构，证实了小分子抑制剂通常结合于BSEP跨膜结构域（TMDs）之间中央结合口袋的顶端，这种空间占位直接阻断了BSEP在水解ATP过程中的构象转变，从而使得转运体锁定在失活状态，导致胆汁酸摄取与外排完全停滞12。在预测评估层面，传统的体外膜囊泡（Membrane Vesicles）实验常利用过表达人类BSEP的sf9或sf21昆虫细胞及CHO、HEK293等哺乳动物细胞系。在这些囊泡系统中（主要利用翻转的inside-out囊泡，使ATP结合位点暴露于外部环境），研究者通过测定底物牛磺胆酸（Taurocholate）的摄取抑制情况来计算IC50值7。然而，单纯依赖IC50值无法完美预测体内DILI，因为DILI的发生极大程度上取决于药物在毛细胆管局部的暴露浓度（Local Exposure）及膜亲和力。基于此，最新研究引入了仿生色谱描述符（Biomimetic Chromatographic Descriptors），将实验测得的磷脂亲和力与血浆蛋白结合率结合，相较于传统的整体理化参数（如LogP、LogD7.4），其在捕捉膜微环境相互作用方面展现出了更高的外推预测力6。多药耐药蛋白3（MDR3）的协同作用与双重抑制风险虽然BSEP抑制获得了广泛关注，但在胆汁形成过程中，毛细胆管侧的多药耐药蛋白3（MDR3，由ABCB4基因编码）同样不可或缺。MDR3专门负责将磷脂（特别是磷脂酰胆碱）翻转外排至胆汁中。进入胆道的磷脂与BSEP泵出的游离胆汁酸结合形成混合微胶粒（Mixed Micelles），从而有效中和了胆汁酸的强界面毒性，保护胆管上皮及肝细胞免受损伤14。当药物仅抑制BSEP时，会引发细胞内胆汁酸蓄积；但若药物同时具有MDR3抑制活性（如伊曲康唑能显著减少大鼠胆汁中的磷脂含量），则会使得分泌到胆管中的微量胆汁酸缺乏磷脂的中和保护，引发更严重的胆管损伤14。统计数据显示，在被归类为“高DILI风险”（Most-DILI-concern）的药物中，有9种极具代表性的药物（其中4种已被撤市，4种带有黑框警告）在BSEP和MDR3的体外实验中均显示出小于20 μM的高效抑制活性（Dual BSEP/MDR3 Inhibitors）14。临床实例（如PF-04895162的研发失败）进一步印证，同时阻断胆汁酸和磷脂外排，并叠加线粒体抑制，将引发极为极端的系统性胆汁酸组成紊乱和暴发性肝损伤15。线粒体毒性与靶向DNA聚合酶$\gamma$的深层机制肝细胞内富含线粒体，以满足高度活跃的代谢与解毒能量需求。药物诱导的线粒体毒性通过能量耗竭（ATP下降）与氧化应激（ROS累积）打破肝细胞的稳态，是DILI中的另一大关键支柱。按作用靶点和机制，线粒体毒性主要可分为离域亲脂性阳离子介导的膜功能破坏，以及核苷类似物引起的线粒体DNA（mtDNA）复制障碍。离域亲脂性阳离子（DLCs）与氧化磷酸化解偶联线粒体内膜（IMM）在氧化磷酸化过程中维持着显著的跨膜负电位（，约为-150至-180 mV）。离域亲脂性阳离子（Delocalized Lipophilic Cations, DLCs）是一类体积较大、携带正电荷且电荷在芳香或共轭体系中高度离域的分子（如三苯基膦 TPP+、罗丹明、花青阳离子等）16。根据能斯特方程（Nernst Equation），这些物理化学特性使得DLCs能够无视双层脂质膜的疏水屏障，在电化学梯度的驱动下，在线粒体基质中富集至细胞质浓度的1000倍以上17。尽管在药物设计中，TPP+等片段常被用作“线粒体靶向载体”（用于将抗氧化剂或药效基团递送至线粒体，如MitoTEMPO、Mito-Vit-E）以期治疗神经退行性疾病或癌症，但高浓度的DLCs本身具有固有的线粒体毒性。它们会在内膜内非特异性累积，充当质子载体从而解偶联氧化磷酸化，或是直接抑制线粒体呼吸链复合体（特别是当依赖棕榈酰肉碱作为能量底物时）。典型的药物研发失败案例为抗癌药MKT-077，该药进入临床II期后，因其非特异性干扰线粒体膜结构并抑制膜结合呼吸酶，引发了普遍的全身性线粒体毒性而被终止16。聚合酶$\gamma$抑制与线粒体DNA耗竭：非阿尿苷（FIAU）灾难不同于解偶联剂引发的急性毒性，另一类线粒体毒性极其隐蔽且呈迟发性，主要由核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）引起。此类药物（如齐多夫定 AZT、扎西他滨 ddC、司他夫定）最初用于抗HIV治疗，长期使用可导致肌病、乳酸酸中毒和肝脂肪变性20。其核心机制在于，NRTIs的三磷酸活性代谢物能够竞争性或非竞争性地抑制线粒体特有的DNA聚合酶$\gamma$（Pol ），甚至被错误地整合进mtDNA的新生链中，导致mtDNA复制提前终止20。在这一机制下，最惨痛的临床教训莫过于抗乙肝药物非阿尿苷（Fialuridine, FIAU）。FIAU在啮齿类、犬类甚至非人灵长类动物长达数月的临床前毒理学评估中均未展现出任何肝毒性，但在进入人类临床II期试验、患者服药9至13周后，突发重度肝功能衰竭、乳酸酸中毒和微泡性脂肪肝，最终导致5人死亡，2人需进行紧急肝移植23。后续的深入生化研究揭示了这一悲剧的种属差异根源：人类线粒体膜上表达有一种特定的平衡核苷转运体1（ENT1），它负责将FIAU高效转运至线粒体基质内，而小鼠的线粒体则缺乏该转运体。进入基质后，FIAU被人类胸苷激酶2（TK2）磷酸化为三磷酸非阿尿苷（FIAU-TP）。由于FIAU-TP与天然胸苷三磷酸（dTTP）结构高度相似，Pol 在复制时将其连续掺入DNA链中，导致mtDNA复制彻底瘫痪23。 FIAU事件之所以展现出“迟发型”特征，是因为肝细胞内已有的成熟线粒体具有较长的半衰期。只有当旧有的mtDNA逐渐降解，而新的mtDNA无法合成时，线粒体基因组编码的电子传递链关键亚基（如MT-ND3, MT-CYB, MT-CO2, MT-ATP6）才会出现转录本耗竭23。这一耗竭过程在体外微生理系统（如原代人类肝细胞3D球体）中需要持续给药暴露7天以上才能初显端倪，最终导致氧化磷酸化崩溃与无氧酵解产生的乳酸急剧上升23。这一机制为药物安全性评价敲响了警钟，凸显了常规动物模型在预测特定靶点毒性时的巨大盲区。反应性代谢产物与特异质免疫介导的肝损伤除了对转运体和细胞器的直接抑制外，大部分特异质型肝损伤（iDILI）本质上是由药物的反应性代谢产物（Reactive Metabolites, RMs）介导的半抗原化（Haptenization）或新抗原生成过程，进而引发了宿主高度特异性的适应性免疫攻击。结构警示基团（Structural Alerts）与代谢活化 “结构警示基团”（Structural Alerts, SAs）是指分子中那些具备高化学反应活性，或容易在肝脏代谢酶（如细胞色素P450、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT）作用下转化为强亲电性中间体的官能团28。这些亲电性中间体能够与细胞内丰富的亲核物质（如谷胱甘肽GSH、蛋白质中的半胱氨酸/赖氨酸侧链）发生不可逆的共价结合，从而诱导毒性。常见的结构警示基团及其活化路径包括：羧酸基团与酰基葡萄糖醛酸苷（Acyl Glucuronides, AGs）：含羧酸基团的药物（如双氯芬酸及大量非甾体抗炎药NSAIDs）在UGT催化下会形成1-O--酰基葡萄糖醛酸苷。这类代谢物极不稳定，在生理pH下易发生分子内酰基迁移（Acyl Migration），生成的异构体不再被水解酶轻易降解。相反，它们会通过转酰基化反应或席夫碱（Schiff base）中间体，与肝脏微粒体蛋白或线粒体蛋白发生强烈的共价结合。此外，羧酸还可能被代谢为高活性的酰基辅酶A（Acyl-CoA）硫酯加合物。芬氯酸（Fenclozic Acid）正是由于在人体内大量生成这些高反应性的AGs和Acyl-CoA，导致其在临床阶段出现严重特异质肝炎而被紧急撤回31。富电子芳香杂环（呋喃、噻吩等）：以呋喃环为代表的富电子杂环极易被CYP酶氧化。呋喃环氧化后会发生开环，生成高度反应性的烯二醛（Enedials）或环氧化物。这些亲电物质会迅速消耗细胞内的还原型谷胱甘肽，导致严重的细胞抗氧化防御体系崩溃，并使细胞暴露于氧化应激之下。临床III期终止的GPR40激动剂法西格列泛（TAK-875），其部分毒性即被归因于其结构中含有的呋喃基团及磺酰脲前体1。对乙酰氨基酚与苯胺类衍生物：对乙酰氨基酚在超量摄入时，其主要安全代谢途径（硫酸化和葡萄糖醛酸化）达到饱和，药物转入CYP2E1代谢通路，生成高活性的N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）。作为典型的迈克尔加成（Michael Addition）受体，NAPQI大量消耗GSH并与线粒体蛋白共价结合，引发线粒体通透性转换孔（mPTP）开放与细胞大面积坏死36。值得注意的是，含有SAs并不等同于必然发生DILI。在美国市场销量前200的药物中，有近半数分子含有SAs且体外实验证实能产生RMs，但它们却有着极佳的安全性记录28。究其原因，RMs的毒理学效应必须考虑“绝对身体负荷”（Body Burden）。当每日给药剂量极低，或药物同时拥有极快的无毒清除途径（如高比例原型经肾脏排泄）时，RMs的局部浓度不足以耗竭肝脏的GSH池或突破免疫耐受阈值28。 HLA多态性驱动的免疫介导机制共价结合修饰后的蛋白质不仅可能直接丧失生理功能，更重要的是，它们会被抗原提呈细胞（APCs）摄取、加工，并以半抗原-肽复合物的形式展示在人类白细胞抗原（HLA）分子表面3。一旦特定的T细胞受体（TCR）识别出这些新抗原，将引发强烈的CD8+细胞毒性T细胞反应或CD4+辅助T细胞介导的炎症风暴。基因组学与流行病学证实，iDILI具有极强的遗传特异性，不同药物引起的肝损伤往往与宿主特定HLA等位基因的携带状态高度相关。当前主要的免疫活化模型包括：半抗原模型（Hapten Model）：如氟氯西林（Flucloxacillin）诱导的严重肝损伤。氟氯西林在肝脏经CYP3A4/3A7氧化形成反应性代谢物并与肝细胞蛋白共价结合。这类新抗原被HLA-B*57:01等位基因高度特异性地呈递，进而诱发不可逆的肝实质破坏。流行病学显示，携带HLA-B*57:01基因的人群发生氟氯西林肝毒性的风险激增37。改变的肽组库模型（Altered Repertoire Model / p-i Model）：抗逆转录病毒药物阿巴卡韦（Abacavir）诱发的致命性超敏反应（AHS）是这一模型的教科书级案例。与半抗原机制不同，阿巴卡韦不需要经过代谢活化，其母体分子能够以非共价键直接结合到HLA-B*57:01分子的抗原结合槽（Peptide-binding groove）的F口袋中39。这一空间占位改变了HLA分子对内源性肽段的结合偏好，使得原本不具有免疫原性的自身肽段被呈递给CD8+ T细胞，引发了毁灭性的自身免疫攻击。目前，HLA-B*57:01基因筛查已成为阿巴卡韦处方前的金标准，其阴性预测值接近100%40。其他经典HLA关联：除了HLA-B*57:01外，抗癫痫药卡马西平与HLA-B*15:02（主要在亚洲人群引发严重皮疹及肝损伤）、抗结核药及抗逆转录病毒药（如奈韦拉平）与HLA-C*08、HLA-DRB1*01:01等均表现出明确的因果关联。在埃塞俄比亚人群中，HLA-B*57:03和HLA-B*57:02也被证实与抗结核及抗HIV联合用药引起的胆汁淤积型DILI高度相关40。下表总结了典型的药物、相关的HLA等位基因及其主要临床表现：宏观理化性质与药代动力学参数：DILI风险的预测基石如前文所述，局部的靶点毒性与整体的暴露量（Dose / Cmax）共同构成了DILI的风险矩阵。在缺乏特定机制数据的新药研发早期，药物的宏观理化性质和系统药物代谢动力学特征为筛选提供了最为坚实的基准线。生物药剂学药物处置分类系统（BDDCS）与“2法则” 大量回顾性文献，特别是Benet团队主导的一系列系统分析，确立了BDDCS系统在预测DILI风险中的基石地位43。BDDCS依据水溶性和体内渗透性（代谢消除程度）将药物分为四类。统计分析证实，绝大多数引发严重肝毒性的药物（Most-DILI-concern）均属于BDDCS 2类（低水溶性、高渗透性、主要通过广泛的肝脏代谢消除）43。内在毒理学逻辑在于，高渗透性意味着药物能在肝细胞膜内外迅速达到平衡，产生极高的肝内积聚；而依赖广泛的肝脏代谢则大幅增加了生成反应性中间体的概率。此外，由于低水溶性，这些分子通常具有较高的脂溶性（Lipophilicity），极易非特异性地穿透线粒体膜或嵌入BSEP转运体的疏水跨膜区，从而触发线粒体或胆汁酸外排障碍44。研究显示，若一种新药属于BDDCS 2类，仅仅基于这一分类参数，其预测DILI的正预测值（PPV）即可高达90.2%，准确率甚至超过了单纯依赖体外BSEP抑制数据的预测结果43。除了BDDCS外，制药界广泛应用的“2法则”（Rule of 2）指出：当药物的每日给药剂量大于等于100 mg（或50 mg）且计算脂水分配系数（ClogP）大于3时，DILI风险呈现指数级上升47。高剂量提供了充足的“底物”以产生足够的绝对代谢毒物负荷，而高脂溶性进一步锁定了分子在肝脏的首过效应富集47。安全边际（Safety Margins）与多参数复合预测孤立的体外毒理学指标（如IC50）若脱离了临床暴露水平则毫无意义。现代DILI风险评估高度依赖于“安全边际”（Safety Margin）的计算，即临床最大血浆总浓度（Cmax, total）或游离浓度（Cmax, u）与体外靶点抑制浓度（如BSEP IC50、线粒体毒性TC50）的比值14。例如，在一项涉及125种药物的MDR3和BSEP抑制分析中，采用50倍的安全边际（即IC50至少需要是Cmax的50倍）可以实现极高的预测特异性（0.96），有效排除了假阳性，尽管其敏感性有所妥协（0.29）14。此外，结合物理化学描述符——如碱性pKa分布、较低的极性表面积（TPSA < 100 Å²）、较高的sp3杂化碳原子比例（Fsp3）及特定范围的cPFLogD（1.5至5），能够构建出预测精度高达96%（ROC AUC）的综合定量构效关系（QSAR）或机器学习（如随机森林、多层感知机及贝叶斯网络）模型14。下表摘录了部分关键参数与预测矩阵组合在区分DILI风险中的统计学表现（数据整合自相关回顾性分析）43：上述数据充分说明，相较于复杂的机制组合，早期依据BDDCS分类及剂量预判（即避免开发大剂量且高亲脂性的2类药物），仍是规避iDILI最为稳健的前瞻性基准43。药物化学结构优化策略：消减毒性、提升成药性面对具有优良药效但伴随严重DILI风险的先导化合物，药物化学家通过系统的构效关系（SAR）研究与骨架改造来规避结构警示特征，改善物理化学属性。其中，生物电子等排体替换（Bioisosteric Replacement）、三维骨架跃迁（Scaffold Hopping）及同位素效应是当前最卓有成效的优化策略。生物电子等排体替换规避共价结合风险生物电子等排体的核心思想是用空间立体体积、电子云分布以及理化性质相近的化学基团去替换导致毒性的原官能团，在维持受体亲和力的同时，消除其特异性的毒理学反应路径35。酸性基团的优化：针对极易形成酰基葡萄糖醛酸苷（AGs）和Acyl-CoA引发迟发型肝炎的游离羧酸，研发人员常利用四唑（Tetrazole）、羟基异恶唑或磺酰亚胺（Sulfonimidamide）进行等排替换35。例如，在针对NLRP3炎症小体抑制剂的优化中，通过将极易降解产生剧毒异氰酸酯（Isocyanates）中间体的磺酰脲基团及相邻呋喃环替换为酰基磺酰胺（Acyl Sulfonamide），不仅保留了关键的酸性质子供体及氢键网络，还彻底消除了降解导致的特异质肝毒性风险，使化合物得以顺利进入后续开发54。富电子杂环的替换：针对容易发生CYP450氧化开环反应的呋喃环，药物化学家将其替换为二氢异苯并呋喃（1,3-dihydroisobenzofuran）或是1,3,4-噻二唑（1,3,4-Thiadiazole）1。在GPR40激动剂的开发中，由于先导化合物法西格列泛（TAK-875）存在严重的肝毒性，研究者通过引入极性更高、代谢更为稳定的1,3,4-噻二唑环代替原有的苯环/呋喃环骨架。这一替换显著降低了计算脂水分配系数（cLogP），提升了总极性表面积（TPSA），并在肝微粒体稳定性测试中表现出卓越的抗氧化开环能力1。三维构象改造与“逃离扁平化” 对于极具BSEP抑制活性和线粒体毒性的高度脂溶性扁平芳香骨架，“逃离扁平化”（Escape from Flatness）策略被证明极为有效。通过将平面苯环替换为富含sp3杂化碳原子的立体双环系统（如双环己烷、桥环体系）或环戊基/环丙基甲基，化合物的分子体积（Molecular Volume）不仅得到了拓扑学的重塑，其水溶性和跨膜渗透性也实现了大幅优化58。这种三维化（3D）策略直接剥夺了CYP酶对共轭双键进行环氧化的结构基础，从而掐断了形成亲电性环氧化物或醌类加合物的可能性，降低了不可逆蛋白结合率58。下表展示了部分基于核糖/核苷酸结构替换以降低毒性并提高代谢稳定性的经典三维等排替换案例（数据提炼自相关结晶学与数据库研究）59：氘代技术介导的代谢转换当化合物中必须保留某个易被代谢的结构域时，将该位点的氢原子替换为氘原子（Deuteration）便成为首选。由于C-D键的解离能远高于C-H键，氘代引入了强烈的动力学同位素效应（Kinetic Isotope Effect, KIE），从而显著减缓了CYP450介导的碳-氢键断裂速率34。这一策略产生了双重收益：首先，通过延长分子体内半衰期，降低了维持血药浓度所需的日总剂量，避免了“绝对负荷”带来的毒性放大；其次，通过阻断原有的主代谢通路，发生“代谢转换”（Metabolic Switching），使分子更多地通过无毒的水解或排泄途径被清除34。前沿技术：临床前微生理系统与计算毒理学针对传统2D细胞系（如HepG2）代谢酶表达缺失，以及常规动物模型因种属差异（如转运体表达不一致）导致的假阴性难题，一系列前沿的微生理系统（MPS）与数学建模工具正深刻改变着DILI风险评估的格局。肝脏器官芯片（Liver-on-a-chip）作为微流控与细胞共培养技术的结晶，肝脏器官芯片（Liver-on-a-chip）系统（如Emulate平台的Liver-Chip、Curio Barrier等）正成为FDA认可的DILI预测新标准61。器官芯片通过在一个多通道微流控装置中，利用细胞外基质（ECM）三维共培养人类原代肝细胞（PHH）、肝窦内皮细胞、Kupffer细胞（巨噬细胞）及星状细胞，完美再现了肝血窦的生理微环境4。该系统的核心突破在于其引入了流体力学剪切应力（Shear Stress）以及持续的营养与氧气灌注。剪切应力刺激肝细胞恢复并维持了类似体内的多边形极性形貌，更为关键的是，这种微环境使得CYP450等代谢酶以及顶端/基底外侧转运体的活性能够稳定维持长达28天甚至更久62。这一长期培养能力完美填补了“迟发型”肝毒性的检测空白。如前文所述的非阿尿苷（FIAU），在缺乏微流控支持的静态培养体系中往往表现为无毒，但在器官芯片和3D肝细胞球体（3D Hepatic Spheroids）中长期暴露后，能敏锐地通过ATP/ROS比值及miR-122的释放捕捉到其微摩尔级别的线粒体毒性62。此外，芯片内驻留的Kupffer细胞，使得该平台具备了对反应性代谢物触发局部炎症和免疫因子级联反应（即免疫介导DILI早期信号）的侦测能力4。人源化嵌合肝小鼠模型（Humanized Liver Mice）尽管器官芯片极大提升了体外预测力，但评估药物在全身的吸收、肠肝循环（Enterohepatic Circulation）及组织分布仍离不开活体模型。为此，嵌合人肝小鼠模型（如PXB小鼠和TK-NOG小鼠）应运而生。通过对严重免疫缺陷小鼠施加肝毒性刺激（如表达uPA或利用TK自杀基因），随后植入人类原代肝细胞，这些小鼠的肝脏可被人类细胞高度嵌合（替换率超过85%）65。药代动力学分析表明，这类小鼠不仅能在体内精准重现人类CYP酶、UGT及特异性转运体（如OATP、ENT1）的代谢动力学，还可产生与人类相同的反应性代谢产物轮廓65。以芬氯酸为例，普通小鼠未显示出肝损伤，但在嵌合人肝小鼠体内，研究人员成功捕捉到了人类特有的酰基葡萄糖醛酸苷、酰基辅酶A以及广泛的含硫加合物的大量生成，并伴随发生了相应的病理改变32。通过结合体外血浆游离分数（fup）的校正，PXB小鼠在预测低清除率、强特异质毒性化合物的人体药代参数方面表现出无可替代的精确度65。定量系统毒理学与DILIsym机制建模面对多重打击机制产生的大量体外参数（BSEP IC50、线粒体氧消耗率、ROS生成速率等），制药界正采用如DILIsym这类定量系统药理学（QSP）模型进行计算整合。DILIsym将体外机制数据与生理药代动力学（PBPK）预测的药物暴露曲线相融合，构建包含广泛个体生理差异（如代谢酶多态性、转运体基础表达水平差异）的虚拟人群（SimPops）进行大规模计算机模拟（In Silico Simulation）5。通过这种系统生物学的模拟运算，模型能够前瞻性地绘制出导致ATP严重耗竭或细胞内胆汁酸病理性蓄积的阈值界限。这使得研发团队在进入耗资巨大的临床阶段前，便能定性且定量地对比同一母核下不同衍生物的安全边际，指导先导化合物的最优选择5。结论临床阶段药物诱导的肝损伤（DILI）是一个融合了直接细胞器毒性（如线粒体DLC富集与Pol 抑制）、转运体生理阻断（BSEP与MDR3双重抑制）以及不可预测的遗传免疫介导反应（基于HLA多态性的半抗原或变构抗原提呈）的复杂网络。在这个网络中，药物的高给药剂量、基于BDDCS 2类（低溶高渗）的高脂溶性分布，以及结构中存在的反应性警示基团（SAs，如易于酰基转移的羧酸、易于氧化开环的呋喃），共同构筑了高危的病理基石。应对这一挑战，现代新药创制早已跨越了单一维度的毒理学筛选，演变为一场跨学科的系统工程。在分子设计端，药物化学家灵活运用三维生物电子等排体替换、骨架“逃离扁平化”及氘代代谢转换技术，从根源上剔除亲电性反应前体并改善宏观成药性。在风险预测端，长周期的3D微生理肝脏器官芯片系统、具有完美代谢同源性的人源化肝脏嵌合小鼠，以及基于机制的DILIsym定量建模，正构建起一道拦截特异质肝毒性分子的立体防线。唯有将微观的结构化学设计与宏观的系统毒理学验证无缝嵌合，制药行业方能从根本上化解DILI带来的高昂损耗，将真正安全且高效的革命性疗法推向临床。参考文献： Full article: Novel agonists of free fatty acid receptor 1 (GPR40) based on 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)propanoic acid scaffold, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/14756366.2016.1142984 Comprehensive Evaluation of Organotypic and Microphysiological Liver Models for Prediction of Drug-Induced Liver Injury - Frontiers, 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Cambridge MedChem Consulting, https://cambridgemedchemconsulting.com/bioisosteric-replacements/ Applications of Bioisosteres in the Design of Biologically Active Compounds - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/369507298_Applications_of_Bioisosteres_in_the_Design_of_Biologically_Active_Compounds Novel Macrocyclic NLRP3 Inhibitors | Journal of Medicinal Chemistry - DOI, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01376 Biological and therapeutic significance of targeting NLRP3 inflammasome in the brain and the current efforts to develop brain-penetrant inhibitors - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11955958/ Insight into the in Silico Structural, Physicochemical, Pharmacokinetic and Toxicological Properties of Antibacterially Active Viniferins and Viniferin-Based Compounds as Derivatives of Resveratrol Containing a (2,3-Dihydro)benzo[b]furan Privileged Scaffold - MDPI, https://www.mdpi.com/2076-3417/15/15/8350 Novel free fatty acid receptor 1 (GPR40) agonists based on 1,3,4, https://pureadmin.qub.ac.uk/ws/files/106219423/Krasavin_manuscript_FINAL_IT_16032016_1_.pdf Designing around Structural Alerts in Drug Discovery | Journal of Medicinal Chemistry, https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.9b00917 Identified Isosteric Replacements of Ligands' Glycosyl Domain by Data Mining - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10357434/ Identification of Bioisosteric Substituents by a Deep Neural Network - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/342210662_Identification_of_Bioisosteric_Substituents_by_a_Deep_Neural_Network Emulate human Liver-Chip, https://emulatebio.com/liver-chip/ A High-Throughput Microphysiological Liver Chip System to Model Direct and Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury Using Human Liver Organoids | bioRxiv, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.12.01.569575v1 Advancing drug safety: Using human liver microphysiological systems to understand liver toxicity - News-Medical.Net, https://www.news-medical.net/whitepaper/20240226/Advancing-drug-safety-Using-human-liver-microphysiological-systems-to-understand-liver-toxicity.aspx Liver Microphysiological System for Drug-induced Liver Injury (DILI) Evaluation based on Kinetic-pump Integrated Microfluidic Plate (KIM-Plate) | Request PDF - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/389482365_Liver_Microphysiological_System_for_Drug-induced_Liver_Injury_DILI_Evaluation_based_on_Kinetic-pump_Integrated_Microfluidic_Plate_KIM-Plate Characterization of plasma protein binding in two mouse models of humanized liver, PXB mouse and humanized TK-NOG mouse | Request PDF - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/343603134_Characterization_of_plasma_protein_binding_in_two_mouse_models_of_humanized_liver_PXB_mouse_and_humanized_TK-NOG_mouse P450-Humanized and Human Liver Chimeric Mouse Models for, https://www.researchgate.net/publication/326955963_P450-Humanized_and_Human_Liver_Chimeric_Mouse_Models_for_Studying_Xenobiotic_Metabolism_and_Toxicity

2026-08-14

·普外医学文献

综述|多模式镇痛在加速康复外科中的应用现状——葛杨洋姚尚龙

作者葛杨洋姚尚龙 ▲通讯作者：姚尚龙教授 ▲第一作者：葛杨洋单位华中科技大学同济医学院附属协和医院麻醉科同济医学院附属协和医院麻醉与危重病研究所麻醉复苏教育部重点实验室基金项目湖北省自然科学基金项目（2025AFB039）引用本文葛杨洋, 姚尚龙. 多模式镇痛在加速康复外科中的应用现状[J/OL]. 中华普通外科学文献(电子版), 2026, 20(3): 212–216. DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2026.03.012 文章下载：葛杨洋, 姚尚龙. 多模式镇痛在加速康复外科中的应用现状.pdf 【摘要】加速康复外科（ERAS）通过优化围手术期管理策略，显著改善了患者预后。作为ERAS的核心环节，多模式镇痛（MMA）通过联合不同机制的镇痛药物和技术，在有效控制术后疼痛的同时，减少阿片类药物用量及相关不良反应。本文系统回顾了MMA在不同外科领域（腹部、骨科、胸外科手术）的具体应用方案及临床价值，分析了当前面临的个体化镇痛不足、技术推广不均等挑战，并探讨了基于精准医学、新型药物和智能技术的未来发展方向。临床实践表明，MMA通过优化镇痛方案促进患者早期康复，是ERAS成功实施的重要保障。【关键词】镇痛；术后加速康复；术后疼痛管理；区域神经阻滞【正文】自丹麦Kehlet教授在1997年首次提出“加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）”理念以来，这一整合了最新循证医学证据的围手术期管理模式已在全球医疗领域获得广泛认可与推广［1］。ERAS方案通过外科、麻醉、护理、营养等多学科团队的紧密协作，系统优化围手术期各项处理措施，旨在最大限度地减轻手术患者生理及心理的创伤应激反应。在这一创新体系中，以患者为中心的个体化疼痛管理策略占据着核心地位，而多模式镇痛（multimodal analgesia，MMA）正是实现这一目标的关键技术手段［2］。传统单模式镇痛方案过度依赖阿片类药物，虽然在疼痛控制方面具有一定效果，但随之而来的呼吸抑制、胃肠功能抑制及恶心呕吐等不良反应，严重制约了ERAS预期效果的实现。相比之下，MMA通过科学组合不同作用机制的镇痛药物和技术，针对术后疼痛的多因素发病机制进行精准干预，不仅显著提升了镇痛效果，更从根本上优化了患者的整体康复进程。一、 ERAS理念下MMA实施的临床应用术后疼痛是一个复杂的病理生理过程，其发生机制涉及多个方面，既包括手术创伤直接导致的体表切口痛，又包含内脏器官受刺激引发的内脏痛，同时还伴有组织损伤后产生的炎性疼痛［3］。这种多因素、多机制的疼痛特点，使得单一模式镇痛往往难以达到理想的疼痛控制效果。基于这一认识，近年来在外科和麻醉领域，MMA理念得到了广泛推崇。该策略通过科学组合不同作用机制的镇痛药物，如局部麻醉药、非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），和多种镇痛技术（如神经阻滞等），实现协同增效的镇痛效果。这种综合干预模式不仅能提供更完善的疼痛控制，更重要的是可以显著减少阿片类药物的用量，从而有效避免阿片类药物相关的不良反应，为促进术后康复创造有利条件［4］。具体而言，MMA的生物学机制在于针对疼痛信号传导通路的4个关键环节——转导、传导、调制和感知进行联合阻断。通过联合应用，作用于外周炎性介质的NSAIDs、阻断神经轴突传导的局部麻醉药及调节中枢敏感化的加巴喷丁类药物或N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，不同药物在受体水平产生协同或相加效应，在降低单一药物剂量的同时提升整体镇痛效能［2,5-6］。在临床实施内容上，目前的标准方案通常采用“基础+联合”的阶梯策略：以对乙酰氨基酚和NSAIDs作为基础镇痛药物，除有绝对禁忌证外应常规覆盖；联合应用区域神经阻滞或切口浸润；阿片类药物仅作为爆发痛的挽救性治疗手段。关于适应证，MMA适用于所有纳入ERAS路径的外科手术患者，尤其是对于阿片类药物耐受、高龄、合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等高风险人群，其临床获益更为显著［3,7-8］。（一） MMA在腹部手术中的应用腹部手术引发的疼痛具有典型的双重特征，既包括体壁组织损伤导致的躯体性疼痛，又涵盖内脏器官牵拉引发的内脏性疼痛。针对不同的手术入路，镇痛策略应有所区分。对于传统开腹手术，由于切口长、创伤大，既往研究一致认为胸段硬膜外镇痛（thoracic epidural analgesia，TEA）是“金标准”，其常用方案为低浓度罗哌卡因（0.125%~0.2%）联合小剂量舒芬太尼持续输注，能有效阻断脊髓节段的伤害性刺激传导。而对于日益普及的腹腔镜微创手术，麻醉医师更倾向于选择创伤性更小的镇痛方案。Kim等［9］在结直肠手术的对照研究中发现，与传统镇痛相比，腹横肌平面（transversus abdominis plane，TAP）阻滞通过在腹内斜肌与腹横肌之间的筋膜层注射0.25%~0.375%罗哌卡因，可精准阻滞T6~L1前支神经，显著减少术后阿片类药物消耗，且并未增加并发症风险。因此，针对腹腔镜手术，优先推荐模式为全身麻醉+超声引导下躯干神经阻滞（如TAP或腰方肌阻滞）+常规静脉输注NSAIDs（如氟比洛芬酯），该方案在平衡镇痛效果与早期康复需求方面更具优势。在产科手术领域，MMA的应用同样取得显著成效［9-10］。多数产科手术采用椎管内麻醉，术后联合硬膜外或静脉镇痛泵，可有效控制切口痛和宫缩痛。对于存在椎管内麻醉禁忌而需行全身麻醉的产妇，联合应用TAP阻滞或切口局部麻醉药浸润，同样能显著减少阿片类药物用量。研究表明，这种MMA方案不仅能提供良好的术后镇痛效果，还能降低药物对母婴的不良影响，促进产妇早期活动和哺乳，对产科快速康复具有重要价值［11］。（二） MMA在骨科手术中的应用骨科手术疼痛管理的关键在于充分理解其特有的疼痛机制。疼痛主要来源于3个方面：一是手术创伤对富含神经末梢的骨膜、关节囊等组织的直接损伤；二是术中机械牵拉造成的神经刺激；三是止血带使用导致的缺血性疼痛。这些特点决定了MMA方案必须将神经阻滞技术作为核心环节。在具体实施上，需要根据手术部位和类型选择针对性的镇痛方案。上肢手术中，肘部以下手术多采用臂丛神经阻滞（腋路法），而上臂或肩部手术则更适合肌间沟法［12］。对于复杂的肩关节手术，采用锁骨上联合腋路臂丛神经阻滞能提供更理想的镇痛效果。下肢手术方面，椎管内麻醉是首选，但对于存在禁忌的患者可采用连续神经阻滞技术，如腰丛联合骶丛阻滞等［13］。特别值得一提的是，全膝关节置换术的镇痛方案：通常采用股神经阻滞联合坐骨神经阻滞，配合关节周围“鸡尾酒注射”（含局部麻醉药、NSAIDs等），这种组合能显著减少阿片类药物需求［14］。随着超声引导技术的普及，神经阻滞的精确性和安全性得到显著提升，不仅提高了阻滞成功率，还大大降低了并发症发生率。良好的镇痛效果为患者早期功能锻炼创造了条件，对预防深静脉血栓、关节僵硬等并发症至关重要。Lee等［12］在关节镜肩袖修复术的随机对照试验中证实，采用腋神经联合肩胛上神经阻滞的双重阻滞模式，其术后镇痛评分及满意度均显著优于单一神经阻滞模式。综合多项研究结果［13-14］，对于四肢关节置换类手术，推荐采用外周神经阻滞（如股神经/坐骨神经阻滞）+关节周围多药物鸡尾酒注射+基础药物镇痛的联合模式，该方案在控制运动痛方面具有显著优势。需要特别强调的是，任何镇痛方案都必须根据患者具体情况（如年龄、肝肾功能等）进行个体化调整，才能达到最佳效果。（三） MMA在胸外科手术中的应用胸外科术后疼痛管理具有其特殊性和重要性。由于需要依次切开皮肤、肌膜、胸廓外肌层等多层组织结构，创伤较大，患者术后疼痛程度往往较为显著。其疼痛特点主要表现为急性期（术后3~7 d）的躯体痛和内脏痛，若处理不当可能发展为持续2~6个月的慢性疼痛综合征［15］。对于胸外科手术的镇痛模式，同样需要根据手术方式进行分层推荐。传统开胸手术需切断肌肉和撑开肋骨，疼痛极为剧烈，不仅影响患者舒适度，更可能因限制呼吸运动和咳嗽排痰而导致肺炎、肺不张等严重并发症。在镇痛方案选择上，传统的TEA虽然效果确切，能够显著减少术中阿片类药物用量及相关不良反应，但其应用存在明显局限性：一方面要求患者凝血功能完全正常，另一方面技术操作难度较大。随着微创胸腔镜技术的普及，新型神经阻滞技术展现出显著优势。其中，胸椎旁神经阻滞（thoracic paravertebral nerve block，TPVB）通过单点注射即可实现多节段阻滞，镇痛效果与硬膜外麻醉相当；竖脊肌平面阻滞（erector spinae plane block，ESPB）则以其操作简便、安全性高的特点，成为硬膜外麻醉禁忌患者的理想替代方案［11］。此外，前锯肌平面阻滞和肋间神经阻滞等技术在特定情况下也能发挥重要作用。这些新兴技术的临床应用带来了多方面获益：（1）显著提高了镇痛安全性，降低了硬膜外血肿等严重并发症风险；（2）通过减少全身麻醉药物用量，促进了患者术后早期活动；（3）完善的镇痛使患者能够尽早进行深呼吸和有效咳嗽，对预防肺部并发症具有关键作用［16］。Raft等［17］和Feray等［18］的临床观察指出，对于胸腔镜微创手术，ESPB可作为硬膜外镇痛失败或禁忌时的有效替代方案，且血流动力学更稳定。鉴于微创胸外科的发展趋势，目前的有效推荐模式为对于电视胸腔镜外科手术，首选“全身麻醉+ TPVB或ESPB+NSAIDs”，该模式可有效避免硬膜外相关的低血压和尿潴留风险，更符合ERAS的要求。在临床实践中，需要根据手术方式、患者基础状况等因素，选择个体化MMA方案，才能实现最佳效果。二、 MMA在ERAS中面临的挑战 MMA在ERAS实践过程中仍面临诸多挑战，既包括技术层面的限制，也涉及系统性难题。在个体化镇痛方面，基因多态性导致的药物反应差异（如CYP2D6慢代谢型患者对可待因的代谢异常）及特殊人群（如肝肾功能不全患者）的用药安全问题亟待解决［19］。技术推广的不平衡性尤为突出，区域阻滞技术在我国中西部基层医院的普及率不足30%，这种区域性差异严重制约了MMA的规范化应用。同时，卫生经济学因素也是当前临床实践中不容忽视的挑战。尽管MMA通过减少并发症和缩短住院时间显著提升了医疗周转效率［1］，但新型镇痛药物（如长效局部麻醉药、新型NSAIDs）及超声可视化设备的高昂成本增加了直接医疗费用。目前的临床研究多关注镇痛评分的改善，而缺乏针对不同镇痛方案的药物经济学评价。如何在医保支付方式改革（如疾病诊断相关分组）的大背景下，平衡高精尖镇痛技术的应用成本与ERAS带来的隐性获益，寻找最佳的成本-效益比，是未来推广MMA需要解决的关键管理学难题。此外，在重大复杂手术中，阿片类药物仍具有不可替代的地位，其依赖性问题呼唤更安全有效的新型镇痛药物的研发。展望未来，MMA的发展将呈现3大趋势：首先，精准医疗将深度整合于镇痛实践，基于药物基因组学和炎性标志物监测的个体化用药方案已在临床展示重要的潜力［20］。其次，技术创新将不断突破现有局限，包括布比卡因脂质体等长效局部麻醉药的广泛应用，以及NaV1.8抑制剂VX-548等靶向药物的临床转化［21］。为了进一步明晰药物治疗策略的演变，我们将传统药物与新型药物在给药途径、作用机制及优缺点方面进行了系统梳理与对照（表1）。传统镇痛策略主要依赖阿片类药物的全身给药和短效局部麻醉药的区域阻滞，虽然疗效确切，但存在作用时间短、全身不良反应明显等局限［22］；而新型药物研发则侧重于靶点精准化（如NaV1.8抑制剂）、剂型长效化（如脂质体药物）和给药途径的微创化，旨在实现更长时间的无阿片类镇痛。最后，智能化发展将重塑镇痛模式，如SmartPain智能算法通过多参数数据分析实现精准给药，可穿戴设备PainQx通过脑电监测实时评估疼痛程度［23］。这些技术进步将与多学科协作模式的优化相辅相成，通过建立专业的急性疼痛服务团队和引入虚拟现实等患者教育手段，共同推动ERAS镇痛体系向精准化、智能化、人性化的方向发展。三、小结 MMA作为ERAS的核心组成部分，其成功实施高度依赖于多学科团队的紧密协作。在这一协作体系中，外科医师通过微创技术减少手术创伤源；麻醉医师实施精准的神经阻滞和个体化药物调控；临床药师监控药物相互作用及用药安全；护理团队则负责动态疼痛评估与反馈。只有通过外科-麻醉-护理-药学的综合管理，将新型镇痛药物（如NaV1.8抑制剂）、可视化神经阻滞技术与卫生经济学理念有机融合，才能真正实现ERAS所追求的“无痛、早期活动、快速康复”目标。未来，随着精准医疗和智能技术的引入，MMA必将向着更加规范化、个体化和舒适化的方向迈进。参考文献（在框内向上滑动手指即可浏览全部参考文献）［1］江志伟, 周嘉晖, 成汇. 多模式镇痛在加速康复外科中的作用[J]. 山东大学学报(医学版), 2019, 57(9): 1–5. ［2］ American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management. 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Curr Pain Headache Rep, 2024, 28(11): 1135–1143. ［22］廖伟芋, 王仕斌, 赵建利. 纳布啡复合地佐辛多模式镇痛对结肠癌根治术患者镇痛效果及术后认知功能的影响[J/OL]. 中华消化病与影像杂志（电子版）, 2026, 16(3): 262-267. ［23］ Mishra A, Majumder A, Kommineni D, et al. Role of generative artificial intelligence in personalized medicine: A systematic review[J]. Cureus, 2025, 17(4): e82310. 版权声明本文为《中华普通外科学文献（电子版）》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华普通外科学文献（电子版）》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！往期回顾栏目特色｜《中华普通外科学文献（电子版）》医学视听投稿指南｜《中华普通外科学文献（电子版）》稿件收录范畴一览内容来源｜《中华普通外科学文献（电子版）》2026年第20卷第3期期刊名称｜中华普通外科学文献（电子版）排版：柏琴初审：丁文珠复审：周奇终审：匡铭

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适应症	国家/地区	公司	日期
耳痛	澳大利亚	Adiramedica LLC	2026-06-29
流感病毒感染	澳大利亚	Adiramedica LLC	2026-06-29
普通感冒	澳大利亚	AssistPro Pharmaceuticals	2026-06-05
痛经	澳大利亚	AssistPro Pharmaceuticals	2026-06-05
偏头痛	澳大利亚	AssistPro Pharmaceuticals	2026-06-05
肌痛	澳大利亚	AssistPro Pharmaceuticals	2026-06-05
牙痛	澳大利亚	AssistPro Pharmaceuticals	2026-06-05
骨关节炎	澳大利亚	Nova Pharmaceuticals Australasia Pty Ltd.	2026-04-10
头痛	美国	Cosette Pharmaceuticals, Inc.	1978-02-09
镇痛	日本	Iwaki Seiyaku Co., Ltd.	1966-07-01
发热	中国	丹东医创药业有限责任公司	1966-01-01
疼痛	中国	丹东医创药业有限责任公司	1966-01-01

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
咽炎	临床3期	-	GSK Plc	2017-02-01
发作性紧张型头痛	临床3期	美国	GSK Plc	2013-04-01
急性疼痛	临床3期	美国	Keenova Therapeutics Plc	2008-01-01
术后疼痛	临床3期	美国	Keenova Therapeutics Plc	2006-11-01
子宫癌	临床3期	美国	Keenova Therapeutics Plc	2006-11-01
急性偏头痛	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-03-01
髋关节炎	临床3期	-	McNeil Consumer & Specialty Pharmaceuticals, Inc.	2005-10-18
糖尿病性神经病变	临床3期	-	Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC	2003-12-01
痛性神经病变	临床3期	-	Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC	2003-12-01
膝关节炎	临床3期	-	Johnson & Johnson Holdco (NA), Inc.	1999-10-01

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NCT04246697 (CTgov)	临床4期	镇痛 \| 头颈部肿瘤	30	Tylenol+Oxycodone+Morphine (Standard of Care A)	夢構壓願鑰鹹窪築憲淵(網遞鹹獵膚壓繭餘觸簾) = 衊鏇積範膚艱鑰顧簾製齋網顧繭窪壓淵蓋憲遞 (窪鹽夢觸願選廠獵鏇積, 121.4) 更多	-	2026-07-07
				Tylenol+Oxycodone+toradol+Morphine+Bupivacaine+Gabapentin (Standard of Care B)	夢構壓願鑰鹹窪築憲淵(網遞鹹獵膚壓繭餘觸簾) = 廠製築鏇網構觸積艱構齋網顧繭窪壓淵蓋憲遞 (窪鹽夢觸願選廠獵鏇積, 100.0) 更多
NCT06658574 (CTgov)	临床2期	减肥手术并发症 \| 镇痛 \| 术后疼痛	65	Acetaminophen (Oral Acetaminophen - Tablet)	糧範醖鏇遞夢襯廠鏇衊(艱築艱網範獵艱鬱憲簾) = 淵繭鏇鬱願糧遞鹽網餘願築範廠鏇鏇鑰鹽遞蓋 (夢襯艱糧廠製觸積壓夢, 1.5) 更多	-	2026-07-06
				Acetaminophen (Oral Acetaminophen - Liquid)	糧範醖鏇遞夢襯廠鏇衊(艱築艱網範獵艱鬱憲簾) = 衊遞網積艱廠鹽築憲遞願築範廠鏇鏇鑰鹽遞蓋 (夢襯艱糧廠製觸積壓夢, 1.3) 更多
NCT06855576 (CTgov)	临床1期	疼痛 \| 发热	54	Panadol film-coated Tablet+Paracetamol ODT (Test Product)	獵製蓋窪鹹鏇醖淵糧壓(淵築網構鏇獵憲鑰糧網) = 遞構廠壓選範鹽衊夢蓋醖餘選憲淵積網醖鏇鹹 (糧繭餘鏇艱襯積遞齋鹽, 36.8) 更多	-	2026-07-01
				Panadol film-coated Tablet+Paracetamol ODT (Reference Product 1)	獵製蓋窪鹹鏇醖淵糧壓(淵築網構鏇獵憲鑰糧網) = 夢醖醖壓網窪壓蓋獵積醖餘選憲淵積網醖鏇鹹 (糧繭餘鏇艱襯積遞齋鹽, 53.6) 更多
NCT02417337 (NSAID, CTgov)	临床2期	牙髓炎 \| 术后疼痛	185	Paracetamol (Group I)	壓網網選鹹願夢憲鬱艱(觸齋繭鹹窪鏇醖窪築繭) = 積壓鏇壓積蓋獵製簾衊繭鹹襯衊憲齋膚襯糧憲 (壓廠淵夢齋選醖範醖淵, 壓獵獵蓋願憲獵膚繭觸 ~ 獵淵簾壓壓簾觸簾襯蓋) 更多	-	2026-06-25
				Paracetamol+Ibuprofen (Group II)	壓網網選鹹願夢憲鬱艱(觸齋繭鹹窪鏇醖窪築繭) = 網遞鹹鏇積簾衊選蓋積繭鹹襯衊憲齋膚襯糧憲 (壓廠淵夢齋選醖範醖淵, 鑰齋窪願鑰窪構鬱鏇構 ~ 糧衊夢製夢壓餘繭遞構) 更多
NCT05076110 (CTgov)	临床4期	疼痛	86	Oxycodone (Standard of Care Group)	構醖鑰憲齋廠憲願鹹鬱(獵網製顧憲糧壓鹽衊鬱) = 襯膚艱遞壓廠網繭夢顧憲選廠鏇餘窪構襯艱簾 (衊遞鏇鹽蓋網窪壓顧膚, 0.2) 更多	-	2026-06-03
				Acetaminophen+Methocarbamol+Ibuprofen+Gabapentin (Non-Opiate Pain Control Group)	構醖鑰憲齋廠憲願鹹鬱(獵網製顧憲糧壓鹽衊鬱) = 鏇積夢壓簾網壓壓鏇網憲選廠鏇餘窪構襯艱簾 (衊遞鏇鹽蓋網窪壓顧膚, 0.2) 更多
NCT06671002 (CARES for Kids, Pubmed \| BMJ Open)	临床3期	急性疼痛	900	NSAIDs and acetaminophen	糧糧範衊壓鏇窪夢齋簾(遞鑰壓齋鹹憲廠蓋網築) = 簾積積艱衊遞鬱蓋壓構廠齋齋觸鏇積觸網衊鬱 (網夢願齋艱獵壓鹹願襯 )	积极	2026-05-01
				NSAIDs, acetaminophen, and a low-dose opioid	廠製製範積壓鬱繭鑰衊(鏇範齋醖醖繭製襯選廠) = 鹹襯艱鹽襯夢廠觸襯網製糧積糧艱憲遞築遞積 (壓鏇窪製襯餘鹽選鏇糧 ) 更多
NCT03763084 (Pubmed \| J Intensive Med)	早期临床1期	苏醒期谵妄	164	Oral acetaminophen	夢遞顧網獵淵簾壓鹽鹹(網鬱鹹簾觸鬱範簾選壓) = There were no between-group differences among the secondary outcome measures. 觸糧鹽廠餘範選願憲簾 (鹹膚獵窪壓襯糧獵憲廠 ) 更多	不佳	2026-04-01
				Intravenous sufentanil
NCT06187584 (CTgov)	临床4期	疼痛 \| 肱骨骨折	137	Hydrocodone/acetaminophen+Ibuprofen (Control Group (Opioid Group))	憲願齋觸廠憲鹽廠衊積(積鹹鹽壓築積積鹽積蓋) = 衊製衊艱簾觸鏇製鬱窪壓壓醖齋鹽製窪積網糧 (構膚獵鏇鏇選壓觸鏇築, 2.05) 更多	-	2026-03-31
				Acetaminophen+Ibuprofen (Experimental Group (Nonopioid Group):)	憲願齋觸廠憲鹽廠衊積(積鹹鹽壓築積積鹽積蓋) = 淵夢憲廠鏇糧願膚製獵壓壓醖齋鹽製窪積網糧 (構膚獵鏇鏇選壓觸鏇築, 2.55) 更多
NCT03818932 (CTgov)	临床2/3期	镇痛 \| 前交叉韧带损伤	90	Acetaminophen+Diazepam+Ketorolac+celecoxib+Gabapentin (Post-Operative Non Opioid Pain Protocol)	鹽夢蓋積繭蓋窪衊獵獵(蓋窪願憲餘糧膚齋壓選) = 構顧醖顧範餘夢憲壓壓觸衊選簾蓋鏇顧蓋觸淵 (鑰繭齋獵淵鹹鹽網憲糧, 餘鏇願選艱積襯構簾夢 ~ 鏇糧鹹壓艱願襯壓夢鏇) 更多	-	2026-03-19
				Hydrocodone-Acetaminophen (Post-Operative Traditional Pain Protocol)	鹽夢蓋積繭蓋窪衊獵獵(蓋窪願憲餘糧膚齋壓選) = 簾繭衊齋廠窪淵淵齋醖觸衊選簾蓋鏇顧蓋觸淵 (鑰繭齋獵淵鹹鹽網憲糧, 膚積餘積齋築遞壓築鬱 ~ 鏇築蓋網觸選艱構壓網) 更多
NCT05640674 (CTgov)	临床4期	肱骨骨折 \| 术后疼痛	29	Hydrocodone/acetaminophen+Ibuprofen (Opioid Pain Management)	構憲糧鹽築鏇廠遞糧積(製築選醖膚憲齋鹽顧製) = 顧鬱鏇範製壓淵膚鏇選廠獵簾膚廠選鹽廠醖壓 (餘憲鏇醖顧膚繭糧鑰壓, 3.0) 更多	-	2026-02-10
				Acetaminophen+Ibuprofen (Non-Opioid Pain Management)	構憲糧鹽築鏇廠遞糧積(製築選醖膚憲齋鹽顧製) = 淵醖蓋淵獵鑰顧鹽簾廠廠獵簾膚廠選鹽廠醖壓 (餘憲鏇醖顧膚繭糧鑰壓, 1.9) 更多