mRNA-5671

点击蓝字 关注我们 KRAS,是人类肿瘤里最常见的突变癌基因之一——胰腺癌里超过九成的患者有它,结直肠癌里约一半,肺癌里也不少见。而在众多KRAS突变亚型中,G12V是破坏力最强、也最棘手的一种。 长期以来,KRAS被公认为"不可成药"的靶点:它的蛋白结构太光滑,小分子药物很难抓住它,单用免疫治疗效果也有限。这意味着,携带G12V突变的晚期患者,一旦标准治疗失败,能选的路往往非常窄。 但现在,一条新路正在打开——mRNA肿瘤疫苗。 图片来源：摄图网 一、一个"固定靶点"的现货疫苗,专打G12V XP-001-V2是上海信谱生物医药研发的国产mRNA肿瘤疫苗,专门针对KRAS G12V这一个突变。 它的原理是:把编码G12V突变抗原的mRNA送进患者体内,让患者自己的细胞合成这个抗原,从而唤醒CD4+和CD8+T细胞,精准识别并攻击携带这个突变的癌细胞。它最大的实用价值,是"现货型"设计——不需要像个性化新抗原疫苗那样,为每个患者单独定制、等上数周甚至数月的生产周期。对争分夺秒的晚期患者来说,这一点至关重要。 为什么偏偏选G12V下手?研究发现,在多个常见的HLA等位基因里,HLA-A*11:01呈递KRAS突变体的能力最强、结合也最稳定,而这个HLA亚型在亚洲人群里相当普遍(约占两到六成)。也就是说,这款疫苗有机会覆盖相当一部分中国患者。 二、两个真实病例:终末期患者,肿瘤真的缩小了 2024年,国际期刊《Cell Research》报道了瑞金医院团队和信谱生物合作的一项研究:XP-001-V2联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗,治疗晚期实体瘤患者。研究团队用流式细胞术确认,接种后患者体内确实出现了针对G12V的特异性T细胞——不只是理论上"应该有效",而是真实检测到了免疫系统在被精准激活。 一位86岁的女性,确诊为局部晚期胰头癌,因为年纪和身体状况(体能状态评分已经很差),没能做手术和化疗;放了胆道支架后肿瘤继续进展、再次堵塞胆道,已经是传统治疗用尽的绝境。她选择了疫苗联合帕博利珠单抗,3个周期后首次复查,胰头病灶明显缩小,达到部分缓解。 另一位69岁的男性,晚期非小细胞肺癌、双肺和纵隔淋巴结多发转移,用了6个周期化疗联合免疫治疗后耐药、还出现了严重的神经毒性副作用。停用化疗后改用疫苗联合帕博利珠单抗,共9个周期,右肺病灶几乎完全消失,左肺和淋巴结也不同程度缩小。两位患者的副作用都只是可控的发热或注射部位疼痛,没有更严重的问题。 这两个病例的意义在于:即便走到终末期、多线治疗都失败,这条路依然可能带来实实在在的获益。 三、这不是孤例:全球都在这条赛道上发力 KRAS疫苗这个方向,并非XP-001-V2一家在探索,全球已有多款同类产品拿出了数据,相互印证了这条路的潜力。 mKRAS-VAX是一款覆盖G12V、G12D等六种KRAS突变的多靶点肽疫苗,联合双免疫治疗(PD-1加CTLA-4)用于化疗难治的MSS型转移性结直肠癌:客观缓解率约17%,疾病控制率42%,中位总生存接近25个月。研究还发现,在起效的患者身上,疫苗诱导的T细胞能占到肿瘤内T细胞总数的近一成,证明这些"被训练出来的"免疫细胞确实能钻进肿瘤内部发挥作用。 ELI-002 2P是一款靶向G12D和G12R的淋巴结靶向疫苗,在胰腺癌和结直肠癌患者中做辅助治疗(术后清除微小残留病灶)。它的最终结果已发表于《自然·医学》:在免疫应答强的那组患者中,无复发生存期和总生存期都还没有达到中位数(意味着这部分患者活得足够久、还没到统计意义上的"一半人复发或去世"的那个时间点),而免疫应答弱的对照组,中位无复发生存只有3个月左右,两者的复发风险相差近8倍。更有意思的是,超过六成的患者出现了"抗原表位扩散"——疫苗不仅打中了原本设计的靶点,还带动免疫系统攻击了肿瘤上其他的KRAS突变蛋白,相当于"火力自动扩散"。 此外,默沙东的mRNA-5671/V941、国内瑞宏迪医药的RGL-232等多款同类疫苗,也都在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌中推进早期临床。这说明,KRAS疫苗不是某一家企业的孤注一掷,而是全球肿瘤免疫治疗一个正在集中发力的方向。 和这些"多靶点"疫苗不同,XP-001-V2走的是"单靶点聚焦"的思路——只集中攻击G12V这一个突变。这种设计理论上可能带来更强的免疫应答强度、更低的脱靶风险,但也意味着它只适合携带这个特定突变的患者。孰优孰劣,还有待更大规模的数据来回答,这也是这个领域接下来最值得关注的方向之一。 四、哪些患者可以参加 XP-001-V2的Ⅰ期临床试验(登记号CTR20252578)目前在上海(瑞金医院等)开展,计划入组48人,每21天注射一次、最多9个周期。 主要面向: 年龄18岁以上、预计生存6个月以上; 经病理确诊的晚期实体瘤且标准治疗已失败,目前重点招募结直肠癌(微卫星稳定型、二线及以上治疗失败)、非小细胞肺癌(至少一线标准治疗失败)三类患者; 肿瘤组织确认携带KRAS G12V突变; 有对应的HLA亚型(剂量扩展阶段需要); 体能状态较好、有可测量病灶。 有几个报名前特别需要注意的细节:基因检测报告要求"24个月内采样"的组织样本,而不是"24个月内的报告"——如果组织是三四年前取的、只是最近才拿去送检,这种情况通常不被接受;胸腹腔转移可以,但不建议肿瘤广泛转移;有脑转移或骨转移的,通常不建议入组(脑转移是否"稳定"很难判定,骨转移患者后续随访依从性也难保证);此外,需要提供确切的疾病进展影像报告,评估是不是"快速进展"——如果进展太快,可能来不及等到疫苗起效。 以下情况不符合: 有活动性感染需要治疗; 不稳定脑转移或有脑转移症状(入组前4周已稳定的除外); 有间质性肺病病史; 肺转移广泛、已经导致呼吸困难; 肿瘤侵及大血管或神经; 有严重心脑血管疾病史; 有器官移植史或正在等待移植。 具体是否符合,以研究中心医生的最终评估为准。 参加试验的患者,研究药物和相关检查全部免费,由上海顶级医疗机构的专家团队全程随访,并提供交通补贴。 五、写在最后 KRAS G12V曾被判定为"不可成药"的靶点,让无数患者陷入无药可用的困境。如今,国产mRNA疫苗XP-001-V2已经在顶刊上拿出了真实病例的证据,在终末期患者身上实现了肿瘤缩小;而放眼全球,多款同类疫苗也在从不同角度印证着这个方向的可行性。 需要如实说明的是:这仍是一项早期的Ⅰ期研究,目前公开的是个案报道,确切的疗效比例还有待更大样本的数据来验证。但对携带这个突变、标准治疗已经失败的患者来说,这不是"没办法了才去试试"的最后一搏,而是标准治疗之外,多了一次接触前沿免疫治疗的机会。 如果您或家人正被KRAS G12V突变的胰腺癌、结直肠癌或非小细胞肺癌困扰,标准治疗已经失败,不妨对照上面的入组条件,看看是否符合当前的机会。 关注联系癌度 ,我们可以帮您解读基因检测报告、协助评估是否适合申请该临床试验。您可以通过【下面3个方式】联系癌度！ 👉 点击文末【阅读原文】； 或关注公众号后点菜单栏“联系我们”； 或微信直接扫描下图二维码； (本文为科普参考,不构成医疗建议。该临床试验为Ⅰ期研究,尚在探索安全性和初步疗效阶段,不代表已确证的治疗方案。所有治疗决策请在专业医生指导下进行,最终能否入组以研究医生面诊及各项筛选检查结果为准。)  往期推荐 靶向药越吃越没用？癌细胞正在患者体内“疯狂进化”，一个方法提前锁定耐药“七寸”！ 几十万的自费TIL疗法,现在有免费机会了——GC203招募卵巢癌、胰腺癌患者！ 复发小细胞肺癌二线治疗新数据：EGFR×HER3双抗ADC缓解率72.7%，III期研究正在进行! 171种突变，可能都被同一份“全阴性”报告漏掉了——MET14跳突检测，常规的DNA容易“看走眼”! 点赞 收藏 分享 点亮小手爱心，送来温暖鼓励

点击蓝字 关注我们 编者按 胰腺导管腺癌（PDAC）进展长达十余年，存在癌前干预窗口期，但现有筛查仅能检出少数早期病灶。KRAS突变是绝大多数胰腺癌及癌前病变共有驱动靶点。近期Cancer Discovery杂志发表一种针对KRAS基因突变的实验性疫苗的首项人体试验，纳入20例遗传性胰腺癌高危人群，评估靶向6种KRAS突变肽疫苗mKRAS-VAX的安全性、免疫原性与T细胞持久性。研究显示90%的受试者产生明显免疫应答，安全性表现良好，中位随访16.5个月所有受试者均未发生胰腺癌。该研究证实mKRAS-VAX安全且可诱导长效免疫应答，为胰腺癌预防性疫苗研发提供关键依据。 研究背景 至少10%的PDAC可归因于遗传易感性，患病风险升高与癌症易感基因致病性胚系突变明确相关。尽管定期监测与PDAC发病率下降及远期生存改善相关，但高危人群常因依从性不足导致监测获益受限。PDAC自癌前病变进展为浸润癌至少需要10年；主要癌前病变包括胰腺上皮内瘤变（PanIN，占全部病例85%~90%）、导管内乳头状黏液瘤（IPMN，占全部病例10%~15%），这一时间窗口为高危人群开展肿瘤阻断干预创造了条件。 本团队在KRAS-G12D驱动的小鼠模型中证实，靶向mKRAS疫苗可延缓早期PanIN演进并延长生存期；基于此开发的肽疫苗mKRAS-VAX，这是一种与免疫增强剂poly-ICLC联用的合成长肽疫苗，覆盖PDAC最常见的6种KRAS突变。既往在切除术后联合纳武利尤单抗及伊匹木单抗的Ⅰ期试验中，该疫苗安全性明确，并可诱导外周从头mKRAS特异性T细胞应答；同期同类研究中，一种靶向KRAS（G12D）和G12R突变的淋巴结靶向肽疫苗也显示出良好的免疫原性。这两项研究中mKRAS应答强度均与无复发生存改善正相关。基于此，研究者们开展了这项Ⅰ期临床试验（NCT05013216：队列A），在遗传性PDAC高危个体中评价mKRAS-VAX。 研究设计 本研究为单臂、开放、非随机、研究者发起的Ⅰ期临床试验，于约翰·霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心开展。 ①入组标准：受试者符合3类遗传性胰腺癌高危队列标准之一，且影像学检出胰腺囊性病灶（多为IPMN）。 ②免疫方案：采用初免~加强方案，第1、3、5周初免，第13周加强，共4剂皮下注射mKRAS-VAX。 ③样本与检测：分别于基线、第5/13/17周及每年随访采集外周血单个核细胞（PBMC）。 ④主要终点：疫苗安全性、接种17周内mKRAS特异性T细胞平均应答最大扩增倍数。 研究结果 受试者基线特征：2022年4月~2026年2月，本研究共纳入20例受试者。受试者中位年龄66.5岁，男女比例均衡；85%的患者存在一级亲属PDAC病史，60%携带ATM、BRCA1/2等肿瘤易感胚系突变。基线胰腺囊肿中位直径为0.7 cm，45%患者为多发囊肿。 疫苗整体安全性良好，T细胞应答率达90% mKRAS-VAX疫苗整体安全性良好，在整个研究期间所有不良事件（AE）均为1~2级（表1）。除轻度注射部位反应（85%）外，最常见的疫苗相关AE包括疲劳（70%）、寒战（40%）和流感样症状（40%），均为自限性。与肽类疫苗长期的安全记录一致，本研究中未发现与mKRAS-VAX相关的新的安全信号。 表1. 疫苗相关不良事件 高免疫应答率，不同KRAS突变免疫原性存在差异 受试者mKRAS特异性T细胞应答中位扩增倍数为18.2倍（范围1.8~167.1倍）；按预设标准将合并平均应答较基线升高≥2.5倍定义为免疫应答者，90%（18/20）的受试者达到应答标准（图1）。 图1. 接种疫苗17周内，全部6种抗原合并的突变KRAS特异性免疫应答最大倍数变化 各突变抗原间的免疫原性存在异质性：G12A（中位值43.9，范围0.2~169.3）、G12V（中位值33.7，范围1.8~242.7）及G12R（中位值21.8，范围2.4~336.0）诱导的T细胞应答较强，而G12D（中位值8.3，范围0.4~104.4）与G13D（中位值9.1，范围0.2~139.3）免疫原性相对较弱。 中长期随访：无新发胰腺癌，部分胰腺囊肿完全消退 随访期间（中位值：16.5个月），无一例接种疫苗的受试者进展为PDAC，亦未出现任何因高危放射学胰腺病变而需行手术切除的情况。将囊肿大小变化设定为本研究的探索性终点，由一名资深腹部放射学专家对入组20例受试者中具备完整影像资料的16例，独立回顾了其基线与最近一次MRI影像并进行事后探索性分析。疫苗接种后，3/16例受试者的胰腺囊肿在影像学上呈现明确消退。 研究讨论与结论 本研究关键临床价值：mKRAS-VAX可在不同HLA分型人群中诱导强效、长效的CD4+、CD8+效应/记忆T细胞应答，不受HLA基因型限制，可广泛用于高危人群免疫阻断。 此外，本研究免疫学分析仅限于外周血，因为在缺乏可疑病变的情况下通常不常规进行胰腺活检。为此，研究者已经启动了一项“机会之窗”试验（NCT05013216：队列B），于高危影像学可评估IPMN患者术前给予mKRAS-VAX干预，有望从组织层面解析疫苗对癌前微环境的调控作用，明确疫苗诱导T细胞能否浸润并逆转癌前病灶。 本研究是首项在具有胰腺癌遗传易感性的个体队列中开展的靶向mKRAS拦截疫苗报告。上述发现构成了直接的概念验证，推动了致癌基因靶向疫苗作为PDAC及其他共享常见驱动突变肿瘤类型高危人群拦截策略的建立。未来仍需开展大规模研究以确证临床疗效，并明确加强接种的最佳时机以维持持久的T细胞应答，这或将最终促成胰腺癌的真正预防。 参考文献：[1]Haldar SD, Huff AL, Wang HH, et al. First-in-human testing of a mutant KRAS vaccine for pancreatic cancer interception in high-risk cohorts. Cancer Discov. 2026 Jul 16.  （来源：肿瘤瞭望消化时讯） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。