Optimising Arthritis Strategies in Elderly patients (≥70 years) with rheumatoid arthritis in sustained low disease activity (the OASE study): A Prospective Target Trial Emulation Study Evaluating Tapering of Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs vs. Usual Care Based on Patient Preference

开始日期2026-10-01

申办/合作机构

Aalborg University Hospital

CTIS2026-525611-13-00

/ Not yet recruiting临床4期IIT

Treatment strategies for juvenile idiopathic arthritis patients with sustained inactive disease: A phase 4, multicentre, randomised trial comparing maintenance versus tapered TNF alpha inhibitor monotherapy - the Treat-JIA trial

开始日期2026-10-01

申办/合作机构

Oslo universitetssykehus HF

NCT06016517

/ Not yet recruitingN/AIIT

Application of the Personalized N-of-1 Trial Design in Patients With Rheumatoid Arthritis

The goal of this N-of-1 study is to learn about treatment for individual patients who have rheumatoid arthritis (RA,) for which many treatments are available. The treatments are different in how they work, the way they are given, side- effects, and cost. While treatment guidelines are available, finding the best treatment order of treatments is often based on physician choice. The main question this study aims to answer are:
* What are the effects of different treatments on RA symptoms and condition for each individual patient
* What is the effectiveness of different treatments across all patients enrolled in the N-of-1 study
Participants will be enrolled and randomized to a sequence of three U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved RA medications: 1. etanercept, 2. adalimumab, 3. upadacitinib 4. tocilizumab. Participants will be asked to complete questionnaires about their condition and quality of life fortnightly, monthly and/or quarterly (either in clinic or remotely) and report their level of pain on alternate days (remotely).

开始日期2026-09-01

申办/合作机构

Tufts Medical Center, Inc.

100 项与依那西普相关的临床结果

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项与依那西普相关的文献（医药）

2026-12-31·Journal of Pharmaceutical Policy and Practice

Financial reimbursement incentives in the use of biosimilars for rheumatoid arthritis in Japan

Article

作者: Fukasawa, Toshiki ; Mamiya, Hiroaki ; Kawakami, Koji

Background:

Biosimilars present a significant opportunity for cost savings. However, the uptake of biosimilars has been inconsistent across different regions and drugs, highlighting the need for effective policy interventions. This study aimed to investigate the impact of Japan's reimbursement incentive policy on the utilisation of etanercept and infliximab biosimilars among patients with rheumatoid arthritis.

Methods:

We conducted an interrupted time-series (ITS) analysis using data extracted from the JMDC claims database in Japan. Participants included those prescribed either the brand-name biologics or their biosimilars. The primary outcome was the proportional use of biosimilars relative to the total use of both biosimilars and originator drugs.

Results:

The ITS analysis demonstrated varied responses to the reimbursement policy across the two biosimilars. For infliximab, although the policy did not result in a significant level change (0.14%; 95% confidence interval [CI]: -2.83, 3.11), there was a positive but nonsignificant slope change of 0.21% per month (95% CI: -0.13, 0.55). In contrast, for etanercept, the policy led to a significant level change, with an immediate increase in use by 13.48% (95% CI: 7.82, 19.14). However, the slope change showed a significant decrease by -1.09% per month (95% CI: -1.50, -0.68).

Conclusion:

The results indicate that while the reimbursement policy was associated with a short-term increase in the uptake of etanercept biosimilars, it had limited impact on infliximab biosimilars. This variation suggests that financial incentives alone may not be sufficient to enhance biosimilar adoption and that policies must consider drug-specific and healthcare setting-specific factors.

2026-12-31·mAbs

Discovery, development, and characterization of SPY002 and SPY072, two novel extended half-life monoclonal antibodies targeting TL1A: in vitro properties, in vivo pharmacology, pharmacokinetics, and preclinical safety

Article

作者: Ballew, Olivia ; Kennedy, Michael ; Siegel, Matthew ; Zhu, Eric ; Patel, Preeyam ; Lewis, Emily M. A. ; Friedman, Joshua R. ; Spencer, Andrew G. ; Rose, Mark J. ; Giles, David H. ; LaFountaine, Justin ; Kang, Byong H. ; Rios, Daniel ; Hew, Kinjal ; Oh, Jason ; Shaheen, Hussam ; McNally, Justin

TL1A is a proinflammatory cytokine in the tumor necrosis factor (TNF) superfamily that signals via DR3 on T helper cells, innate lymphoid cells, and fibroblasts. Dysregulated TL1A signaling has been hypothesized to affect multiple immune-mediated diseases, with clinical proof of concept demonstrated in ulcerative colitis and Crohn's disease. We characterized the binding affinity, specificity, structure, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and toxicity profiles of SPY002 and SPY072, two novel extended half-life monoclonal antibodies that inhibit TL1A. SPY002 and SPY072 demonstrated selective, high-affinity binding to human TL1A (K_D ≈ 31-35 pM) and potent functional inhibition of DR3 signaling. Based on Fc modifications, SPY002 and SPY072 showed attenuated Fc effector function and increased FcRn binding at acidic pH (5.8). Both antibodies exhibited enhanced PK profiles in nonhuman primates, resulting in predicted human half-lives that support quarterly or biannual dosing. In toxicity studies, no drug-related adverse effects were observed with either antibody at exposures >10 times those anticipated in clinical trials. In a rat collagen-induced arthritis model, anti-TL1A antibody treatment effectively reduced arthritis severity, with similar efficacy to the TNF antagonist etanercept. In humanized mouse Imiquimod-induced psoriasis and 2,4,6‑trinitrobenzene sulfonic acid colitis models, anti-TL1A demonstrated similar efficacy to anti-IL-23 and anti-TNF antibodies. These findings characterize two novel extended half-life TL1A antibodies and support the ongoing Phase 2 clinical development of SPY002 and SPY072 for immune-mediated diseases such as inflammatory bowel disease and rheumatic diseases.

2026-10-01·BIOSENSORS & BIOELECTRONICS

Screening molecular recognition element-based SWCNT optical sensors for the inflammatory cytokine TNF-α

Article

作者: Ryan, Amelia ; Rahman, Syeda ; Williams, Ryan M ; Israel, Atara R

TNF-α (Tumor Necrosis Factor) is a proinflammatory cytokine that amplifies inflammatory response and promotes leukocyte recruitment. TNF-α is primarily produced by activated macrophages, among others, in response to infection, inflammation, or tissue damage. Given its central role in normal and abnormal immune responses, it is the target of several therapeutics, such as adalimumab and etanercept. TNF-α is also a prognostic and diagnostic biomarker associated with rheumatoid arthritis, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, several kidney diseases, cancers, type 2 diabetes, sepsis, and others. Because TNF-α levels change dynamically during inflammatory responses, tools capable of sensitive and spatially resolved detection could enable improved monitoring of immune activity and disease progression. Single-walled carbon nanotubes (SWCNT) are cylindrical carbon lattices that emit distinct near-infrared bandgap photoluminescence. In this work, we evaluated three aptamer-based sensor constructs, plus an additional two iterations of one aptamer sequence, and two antibody-based sensor constructs for TNF-α that use SWCNT near-infrared photoluminescence signal transduction. Several, but not all, of these aptamer and antibody-based sensors sensitively and selectively detected TNF-α in human and bovine serum in a physiologically relevant range, and we found that their sensing was impacted by both passivation and incorporating an exogenous quencher onto the aptamer sequence. This study highlights the importance and challenges of translating previously-validated molecular recognition elements to new detection conditions, in this case on the surface of SWCNT and in challenging serum conditions. It also validated a lead sensor, the VR11-SWCNT aptamer construct with or without quencher chemistry and with surface passivation, that builds upon constructs that failed in serum. These results demonstrate a strategy toward synthesis of nanoscale optical sensors capable of detecting TNF-α. We anticipate that the sensors evaluated here will have utility in both the diagnosis and study of inflammation-driven chronic disease, while the sensor assessment framework will help drive the broader field of molecularly specific diagnostics.

943

项与依那西普相关的新闻（医药）

2026-08-18

·国际儿科学杂志

巨噬细胞极化在川崎病相关巨噬细胞活化综合征机制及治疗中的研究进展

苏红博 1,2蒋树娟 2秦道刚 2 （1. 山东第二医科大学临床医学院，潍坊 261000； 2. 聊城市人民医院儿科 252000 ） DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2026.07.002 摘要川崎病相关巨噬细胞活化综合征（Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome，KD-MAS）是川崎病的一种严重并发症。KD-MAS以巨噬细胞极化失衡为主要发病机制，即促炎M1型巨噬细胞过度活化与抗炎M2型巨噬细胞功能受抑。KD-MAS的临床特征主要包括发热、高铁蛋白血症、血小板减少等。目前国内外还没有统一的KD-MAS诊断标准。治疗上，传统的治疗方案和新型生物制剂可以很大程度上改善患儿的预后，但是对于重症MAS患儿疗效不佳，且存在感染风险以及不良反应率高等缺点。相对地，丹参、华蟾素、连翘酯苷B等传统中药及活性成分通过多靶点调控机制抑制炎症因子信号通路，在纠正巨噬细胞极化失衡方面具有独特的优势。该文主要对巨噬细胞极化在KD-MAS中的作用机制进行综述，分析中西医结合方案的应用前景，为该病的机制研究和靶向治疗提供新的思路。关键词儿童；川崎病；巨噬细胞活化综合征；巨噬细胞极化；细胞因子；治疗川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种主要累及5岁以下儿童的急性血管炎性疾病，其病因与发病机制均不明确。冠状动脉损伤可见于约四分之一未经规范治疗的KD患儿，是小儿获得性心脏病的主要原因之一［1-2］。巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）以巨噬细胞过度活化及细胞因子风暴为特征，常并发于全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）等风湿性疾病，病情进展快，可迅速引发全身炎症反应及多器官功能衰竭。因国内外暂无统一的川崎病相关巨噬细胞活化综合征（Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome，KD-MAS）诊断标准，且该病起病隐匿，病情进展快，临床识别较为困难。目前尚无KD-MAS大样本的流行病学数据。尽管公开报道的病例数不多，但KD-MAS一旦发生往往病情危重，病死率高，因此早期识别与干预尤为关键［2］。巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要组成部分，构成抵御病原体入侵的第一道防线。巨噬细胞具有可塑性，不同诱导物可刺激巨噬细胞极化为经典活化型（M1）和替代性活化型（M2）两种亚型。机体维持免疫稳态的关键是M1/M2极化的动态平衡［3］。在KD-MAS病理条件下，M1型巨噬细胞过度激活导致全身炎症反应与多器官功能障碍。本综述将探讨巨噬细胞极化在KD-MAS发病机制中的潜在作用，并分析中西医结合方案在治疗方面的独特优势。 1 巨噬细胞极化概述巨噬细胞极化是指巨噬细胞在不同微环境信号刺激下分化为不同表型与功能亚群的过程。通过极化，巨噬细胞被分为M1和M2两大类［4］。脂多糖和干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等刺激因子可诱导M1型巨噬细胞极化，这一过程依赖信号传导和转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）、核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）相关通路。M1型巨噬细胞能够释放IL-1、IL-6、IL-18和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎细胞因子，参与抗菌、抗肿瘤及炎症反应。M2型巨噬细胞极化由IL-4、IL-10、IL-13等因子诱导，涉及STAT6、STAT3相关通路。M2型巨噬细胞能够诱导IL-10、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等抑炎因子的产生，从而发挥抗炎、组织修复及免疫调节作用。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路与不同表型的Janus激酶（Janus kinase，JAK）均参与M1/M2型巨噬细胞的极化过程［5］。随着研究的深入，M2型巨噬细胞可进一步被划分为M2a、M2b、M2c和M2d四种亚型［6］。巨噬细胞极化在正常生理状态下处于动态平衡。机体炎症、肿瘤或免疫功能紊乱会打破该平衡，导致慢性炎症与组织损伤［3］。Ohashi等［7］发现在KD发生冠状动脉病变的血管局部，M1型巨噬细胞比例高于M2型。当KD并发MAS时，M1型巨噬细胞具有明显优势，并通过释放大量促炎细胞因子引发全身性炎症反应［8］。因此，推测巨噬细胞极化失衡可能是KD-MAS发生发展的关键因素。 2 巨噬细胞极化及功能紊乱在KD-MAS发病机制中的作用 2.1 M1型巨噬细胞过度活化 M1型巨噬细胞过度活化并分泌IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-18等促炎因子，形成细胞因子风暴，这一机制是KD-MAS发病的核心环节［2］。 2.1.1 TNF-α 在KD急性期，TNF-α激活NF-κB相关通路启动并加剧炎症反应。TNF-α使血管内皮细胞释放大量黏附分子，引起白细胞黏附和浸润血管壁［9］。TNF-α还可以通过活化基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）来降解弹性蛋白，破坏血管壁正常结构，目前该机制是公认的冠状动脉损伤和动脉瘤形成的中心环节［10］。Gao等［11］发现当并发MAS时，TNF-α和IFN-γ可以协同促进M1型巨噬细胞极化，加重极化失衡。 2.1.2 IFN-γ KD中活化的T细胞和NK细胞能够分泌大量IFN-γ。IFN-γ是M1型极化的关键诱导因子，也是M1型巨噬细胞的主要产物之一，这是炎症正反馈形成的基础。在MAS急性期，IFN-γ可上调多种趋化因子及促炎基因表达，加剧肺泡炎症与肺组织损伤。已有研究证明，阻断IFN-γ可以有效减轻MAS动物模型的全身炎症反应，这也给靶向治疗提供了依据［11］。 2.1.3 IL-1 IL-1在炎症中发挥“放大器”和“执行者”的作用。IL-1β活性最强，可以和TNF-α共同促进血管内皮细胞活化，使白细胞向炎症部位募集［12］。Lee等［13］认为IL-1β可以促进MMPs的产生与分泌，降解血管壁里的弹性蛋白和胶原蛋白，进而参与KD相关的冠状动脉损伤。细胞受到损伤时会释放出IL-1α这种内源性的“警报素”，从而加重局部的炎症反应。IL-1β和IL-1α都是重要的内源性致热原，可在炎症状态下引起机体发热。国内专家共识中已把发热作为KD-MAS的诊断前提［2］。 2.1.4 IL-6 IL-6可促进B细胞向浆细胞分化，并与IL-1、TNF-α等细胞因子协同加重血管内皮损伤。IL-6还可诱导肝脏合成C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等急性期蛋白，参与系统性炎症反应。KD患儿血清IL-6水平的变化趋势与疾病严重程度有关，IL-6可以作为评估KD患儿机体炎症程度的指标［14］。 2.1.5 IL-18 IL-18是强效IFN-γ诱导因子。IL-18、IL-12可促使T细胞、NK细胞分泌大量IFN-γ，进而诱导产生M1型巨噬细胞。IL-18、IFN-γ、M1型巨噬细胞极化和更多IL-18形成正反馈循环，加重细胞因子风暴。IL-18本身也有直接的促炎作用，参与血管内皮细胞和肝细胞损伤的病理过程，和MAS临床表现中的肝炎、凝血功能障碍等多器官功能损害有密切联系。IL-18水平可以反映MAS的严重程度［15］。 2.2 M2型巨噬细胞功能受抑 IFN-γ和IL-4是诱导M1和M2型巨噬细胞极化的两个重要因子。大量的IFN-γ会抑制IL-4/STAT6信号轴，干扰M2型巨噬细胞的极化，使M2型巨噬细胞数量下降、功能受损［16］。 2.2.1 IL-10 IL-10正常情况下可以抑制巨噬细胞释放TNF-α、IL-1、IFN-γ等炎症因子，降低内皮细胞黏附分子的表达，起到抗炎和血管保护的作用。虽然IL-10在KD急性期出现代偿性升高，但是与其他大幅升高的促炎细胞因子相比，IL-10对炎症级联反应的抑制作用以及保护冠状动脉内皮细胞的作用有限［17］。需要指出的是，IL-18与IFN-γ可抑制IL-10的表达，而IL-10功能缺陷是MAS发病的重要机制之一［15］。 2.2.2 TGF-β TGF-β通过促进纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的表达，抑制纤溶蛋白酶水解活性。TGF-β可以降低MMP-9的活化程度，减少弹性蛋白的降解，发挥冠状动脉保护作用［18］。TGF-β属于重要的免疫调节因子，可以抑制CD8+ T细胞产生穿孔素和颗粒酶［19］。穿孔素和颗粒酶功能缺陷是MAS的重要发病机制之一［20-21］。因此推测在MAS炎症的情况下，TGF-β的免疫抑制作用可能会加重疾病恶化。 3 巨噬细胞极化相关因子在KD-MAS中的其他作用 3.1 噬血细胞现象在骨髓、肝脏、脾脏或淋巴结等组织病理学检查中观察到巨噬细胞吞噬红细胞、白细胞、血小板等自身正常细胞成分的现象，称为噬血细胞现象。这是巨噬细胞异常活化的直接证据［22］。在KD-MAS患儿中也观察到了此现象。患儿常表现为一系或多系血细胞减少，其中进行性血小板减少最为常见，部分患儿甚至以此为首发表现。目前国内专家共识已将噬血细胞现象与血小板进行性下降作为诊断KD-MAS的重要指标，并建议对疑似患儿尽早完善骨髓穿刺涂片检查［2］。研究发现，噬血细胞现象与M1型巨噬细胞分泌的IFN-γ、IL-18和IL-1β等细胞因子有关［15］。 3.2 高铁蛋白血症巨噬细胞参与机体铁代谢的调节过程。但是在KD-MAS状态下，巨噬细胞发生功能紊乱，并对铁代谢产生如下三个方面的影响：（1）过度活化的巨噬细胞吞噬过多的正常细胞成分，分解血红素，释放游离铁，造成铁的超负荷［22］。（2）IL-6、TNF-α等炎症因子会使巨噬细胞膜表面铁转运蛋白的活性受到干扰，造成铁在细胞内蓄积、无法释放。（3）IFN-γ通过激活STAT1通路增强巨噬细胞活性，产生大量铁蛋白。铁蛋白的高表达可进一步提高炎症因子的水平［23］。血清铁蛋白水平的变化可以反映病情，是诊断KD-MAS的主要标准之一［2］。 4 靶向细胞因子网络的治疗策略 4.1 新型生物制剂与单靶点阻断策略目前国内外还没有统一的KD-MAS治疗标准，临床上大多参照sJIA-MAS的治疗方案。治疗原则就是早发现、早治疗、迅速控制炎症风暴，并根据病情及时调整治疗方案［2， 8， 24］。 4.1.1 IL-1拮抗剂 IL-1拮抗剂的代表药物为阿那白滞素与卡那单抗。阿那白滞素可阻断IL-1β和IL-1α促炎通路，抑制下游炎症级联反应。临床资料显示，阿那白滞素治疗MAS的总体缓解率为83.0%～90.5%，少数患者减量时复发，加大剂量之后可以再次控制病情。阿那白滞素治疗sJIA-MAS的疗效较好，国内专家共识建议在确诊MAS后尽早使用［24-25］。此外，卡那单抗是特异性IL-1β单克隆抗体，可以迅速中和IL-1β，对难治性sJIA-MAS和MAS合并肺动脉高压的患儿有较好的疗效［24，26］。需要注意的是，IL-1拮抗剂可能会降低患儿的免疫功能，目前还没有IL-1拮抗剂在KD-MAS中的应用经验，所以临床医生使用时要谨慎。 4.1.2 TNF-α阻滞剂英夫利昔单抗、依那西普等TNF-α阻滞剂可作为静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）耐药患儿的二线用药。英夫利昔单抗对于治疗IVIG无应答的KD有很好的疗效，其机制主要是通过抑制TNF-α的信号传导来实现的［27］。但是Kaneko等［28］发现在接受依那西普治疗之后的部分患儿血清TNF-α水平不下降反而上升，在个别病例甚至诱发MAS。由于研究的规模小、证据等级不高，依那西普在临床上的安全性和有效性还需进一步的研究。 4.1.3 IL-6受体抑制剂托珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可以阻断IL-6与受体结合，抑制JAK-STAT信号通路，进而减少促炎因子的释放。有研究表明，托珠单抗对于部分难治性sJIA-MAS患者有一定的缓解作用［29］，但是会增加MAS的发生风险，因此国内专家共识不推荐用于MAS活动期抗炎治疗［24］。该药在KD-MAS患儿中的应用证据仍然不足。 4.1.4 IFN-γ抑制剂依马利尤单抗是一种IFN-γ抑制剂，可以中和IFN-γ，从而阻止巨噬细胞M1型极化［30］。该药主要用于对IL-1拮抗剂治疗无效或重症MAS患者。研究表明，依马利尤单抗治疗可在2～4周内快速改善患儿症状，患儿12个月生存率可达90%～100%。常见不良反应有感染、高血压、输液反应等［31］。在应用依马利尤单抗治疗前需筛查潜在感染，治疗后需定期监测趋化因子CXC配体9、血清铁蛋白及感染指标［24］。 4.1.5 JAK抑制剂芦可替尼是JAK抑制剂的代表药物之一，作用机制在于阻断JAK-STAT信号通路，抑制IFN-γ、IL-6、IL-2、TNF-α等促炎因子的信号传导［32］。目前，该药已被推荐用于传统治疗无效的难治性或复发性sJIA与MAS患儿，也可用于噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。芦可替尼的不良反应包括胃肠道反应、转氨酶升高、血细胞减少等，严重的时候还会引起感染和出血［24］。 4.2 中医药疗法与多靶点阻断策略中医药疗法“整体观”与“辨证论治”的理念与现代医学免疫网络的调控策略相互契合。与上面提到的单靶点生物制剂不同的是，传统中药和活性成分可通过多因子、多通路调节炎症反应，对KD-MAS具有潜在治疗价值。临床实践也证明，用中西医结合的方法治疗KD，可以缩短病程、减少药物不良反应，在症状改善上比单纯的西药治疗效果更好［33-34］。 4.2.1 丹参丹参中含有丹参酮ⅡA、丹酚酸B等活性成分。丹参酮ⅡA可以减少血清中IL-6、TNF-α等促炎因子的含量，具有抗炎和血管保护的作用［34］。丹酚酸B对PI3K/Akt、p53、JAK-STAT、NF-κB等信号通路都有影响，有抗炎、抗纤维化、免疫调节等多种功能。细胞焦亡是KD冠状动脉损伤的驱动因素之一，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3）炎性小体是调控细胞焦亡的重要介质。丹酚酸B可以抑制NLRP3炎性小体及相关信号通路，在治疗KD血管病变方面有潜在的应用价值［35-36］。另外，研究表明丹参有明显的抗血小板活性作用［34， 37］。丹参和常规治疗方案的联合应用可以提高KD-MAS的治疗效果。 4.2.2 华蟾素 NF-κB p65可以促进M1型巨噬细胞的极化。华蟾素是从中华大蟾蜍皮中提取出来的中药制剂，有较好的抗炎、抗肿瘤作用。研究表明，华蟾素能够调控NF-κB p65的核转位，抑制M1型巨噬细胞增殖。同时华蟾素还可以上调IL-10的表达，间接促进M2型巨噬细胞极化，从而纠正极化失衡。华蟾素有较好的临床疗效，且不良反应少，可以用于治疗各种炎症性疾病，有望补充或者替代传统生物制剂［38］。 4.2.3 连翘酯苷B 沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）是一种组蛋白脱乙酰酶，可以抑制氧化应激、调节炎症反应、改善线粒体功能。在KD细胞实验和小鼠模型的研究中，SIRT1表达显著降低，NF-κB p65表达显著增加。从连翘植物中提取的连翘酯苷B能够促进SIRT1激活，减少NF-κB p65的表达，从而抑制细胞焦亡，减轻KD心肌和冠状动脉损伤。同时，连翘酯苷B还有抗氧化、降血脂、抑制血清促炎因子水平的作用，具有潜在的KD-MAS治疗价值［39］。 4.2.4 复方制剂犀角地黄汤是由水牛角、生地黄、牡丹、芍药等中药组成的经典方剂，具有清热解毒、凉血散瘀的作用。从体外研究结果可以得知，犀角地黄汤能够抑制TNF-α引起的细胞凋亡和线粒体功能障碍，具有较好的保护内皮细胞的作用。在KD小鼠模型中，犀角地黄汤通过干预PI3K/Akt-NF-κB信号通路，降低IL-1β、TNF-α等促炎因子水平，在保护冠状动脉内皮细胞和抑制炎症反应中发挥重要作用［40］。综上所述，巨噬细胞极化失衡是KD-MAS发病的核心机制。抑制M1型巨噬细胞信号通路、及时纠正极化失衡是控制病情进展的关键。由于缺乏KD-MAS大样本的临床数据，目前对该病的诊断标准国内外专家尚未达成统一共识，治疗上也仍需借鉴其他风湿疾病相关MAS的治疗方案。虽然目前针对KD-MAS的靶向治疗取得了一定进展，但仍存在许多亟待解决的问题。新型生物制剂的作用有限、不良反应发生率较高。传统中药有良好的多靶点调控潜力，却尚缺乏充分的临床应用数据支持。因此，未来应重点研究巨噬细胞极化及信号通路在KD-MAS中的作用机制，并尽快建立一套适用于KD-MAS的临床诊疗标准。利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突附录 1. 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Advances in macrophage polarization in the mechanism and treatment of Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome Su Hongbo 1,2Jiang Shujuan 2Qin Daogang 2 （1. School of Clinical Medicine, Shandong Second Medical University, Weifang 261000, China； 2. Department of Pediatrics, Liaocheng People's Hospital, Liaocheng 252000, China ） Abstract Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome （KD-MAS） is a severe complication of Kawasaki disease （KD）. Imbalance in macrophage polarization is a core pathogenic mechanism of KD-MAS， namely excessive activation of pro-inflammatory M1 macrophages and impaired function of anti-inflammatory M2 macrophages. The clinical features of KD-MAS mainly include fever， hyperferritinemia， thrombocytopenia， etc. Currently， there are no unified diagnostic criteria for KD-MAS worldwide. Therapeutically， traditional treatment regimens and novel biological agents can considerably improve the prognosis of children， but demonstrate limited efficacy in severe MAS cases， and are associated with limitations such as potential risks of infection and a high incidence of adverse reactions. In contrast， traditional Chinese medicines and active components such as Salvia miltiorrhiza， Cinobufacini， and Forsythoside B exhibit unique advantages in correcting macrophage polarization imbalance through multi-target regulatory mechanisms by inhibiting inflammatory cytokine signaling pathways. This article reviews the role of macrophage polarization in KD-MAS and analyzes the application prospects of integrated traditional Chinese and western medicine approaches， aiming to provide new ideas for mechanistic research and targeted therapy of this condition. Keywords Child；Kawasaki disease；Macrophage activation syndrome；Macrophage polarization；Cytokines；Therapy 引用本文：苏红博,蒋树娟,秦道刚.巨噬细胞极化在川崎病相关巨噬细胞活化综合征机制及治疗中的研究进展[J].国际儿科学杂志,2026,53(07):436-441. (Su Hongbo,Jiang Shujuan,Qin Daogang.Advances in macrophage polarization in the mechanism and treatment of Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome[J].Int J Pediatr,2026,53(07):436-441.)

2026-08-18

·卫民风湿讲堂

托法替布与生物制剂之争：风湿免疫治疗的新思路与安全性考量

《这味药有故事》第6期 · 托法替布引子：细胞城墙外面的战争风湿科的精准治疗，是从"外面"开始的。二十多年前，第一种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂上市，类风关的治疗进入了生物制剂时代。这些大分子抗体像精确制导的导弹——在血液里、在关节滑膜里、在免疫细胞的外面，拦截那些引发炎症的因子。效果很好。但有个问题：有些炎症信号，生物制剂拦不住。为什么？因为免疫细胞收到"开火"命令的方式，不只一条路。TNF只是其中一个"传令兵"。还有很多信号——白介素-6、白介素-2、干扰素-γ——它们走的是另一套通道，从细胞表面的受体，一直传到细胞核里面。生物制剂再精准，也只能在细胞外面打仗。它进不了细胞，更进不了细胞核。于是有人想：能不能做一种药，小到能穿过细胞膜，直接进到细胞里面，把那些传递炎症信号的"传令系统"从源头掐断？不用打针。吃药就行。这个想法，催生了风湿科第一个口服靶向药——托法替布。一、身世篇：一个 NIH 科学家的发现，和辉瑞的二十年 1. 1990年代初：一个叫JAK的蛋白被找到了故事要从一个叫做JAK（Janus Kinase，雅努斯激酶）的蛋白家族说起。 JAK这个名字来自罗马神话里的双面神Janus——一张脸看向前方，一张脸看向后方。为什么叫这个？因为JAK蛋白有两个几乎对称的"工作面"，一个负责接收信号，一个负责传递信号。 1990年代初，几个实验室几乎同时发现了这个蛋白家族。其中关键的一环，来自美国国立卫生研究院（NIH）的John O'Shea（约翰·奥谢）医生。 O'Shea的团队在1993年前后做了一件重要的事——他们克隆了JAK3，并发现这个酶主要存在于免疫细胞里，是免疫信号传导的核心"中继站"。更有意思的是，当时已经有临床发现：有些孩子天生JAK3基因功能丧失，表现为重度联合免疫缺陷——几乎没有免疫功能。而这些孩子的父母，只携带了一个突变基因，免疫功能却完全正常。这说明什么？说明JAK3可以被"部分抑制"——抑一半，免疫系统照样工作；全部封死，免疫就崩了。这个发现给药物研发指明了一个方向：如果能用一种药，精确地"捂住"JAK的一部分活性，就能抑制过度活跃的免疫反应——也就是风湿免疫病的根源——同时不至于让免疫系统彻底瘫痪。 2. 辉瑞不信邪：从移植免疫到风湿病 1993年，在一场学术会议上，辉瑞的科学家听说了O'Shea关于JAK3的发现。当时的辉瑞，正在做一件事——研究器官移植后的免疫抑制药物。他们手上已经有一批化合物库，正在筛选能抑制免疫反应的分子。 JAK3进入了他们的视野。 1996年，辉瑞与NIH签订了一份CRADA（合作研究与开发协议），探索JAK3与细胞因子受体之间的相互作用。这份协议和后来托法替布的研发是"并行但独立"的两条线——辉瑞自己的化合物筛选项目，和NIH的基础生物学研究，走的是不同的路径。但方向是一致的：JAK值得被靶向。从1996年开始，辉瑞的科学家在化合物库里筛选了数十万个分子，逐一测试它们对JAK3的抑制能力。然后，他们选中了一个"先导化合物"。这个先导分子并不完美。辉瑞的化学家们又在它的基础上，合成改造了超过1000个变体——每一次改动，都是为了在药效、选择性、口服吸收和安全性之间找到更好的平衡。四年后，2000年，他们终于得到了那个"对的那个分子"。它的研发代号叫CP-690,550。后来，它有了自己的名字——托法替布（Tofacitinib）。商品名Xeljanz。 3. 从实验室到上市：十年临床路 2000年12月，辉瑞提交了托法替布的专利申请。2003年9月，专利获批。接下来的十多年，是漫长而庞大的临床试验。辉瑞在类风关领域做了当时规模最大的临床试验项目之一——ORAL项目。7项III期验证性试验，名字都以"ORAL"开头：ORAL Start、ORAL Solo、ORAL Sync、ORAL Scan、ORAL Standard、ORAL Strategy、ORAL Step。累计入组近7000例类风关患者，遍布全球40多个国家的550多个研究中心。这不是一次性的小规模探索。这是一场系统性的"全面验证"—— ORAL Start：在从未用过DMARDs的早期类风关患者中，托法替布5mg每日两次单药治疗，疗效优于甲氨蝶呤 ORAL Solo：在甲氨蝶呤应答不足的患者中，托法替布单药显著改善ACR20/50/70应答率 ORAL Sync：在甲氨蝶呤基础上加用托法替布，疗效优于单用甲氨蝶呤 ORAL Scan/Standard：在生物制剂应答不足的患者中，换用托法替布仍然有效 ORAL Strategy：托法替布能抑制关节的影像学进展——也就是说，它不只是缓解症状，还在阻止关节被破坏 2012年11月7日，FDA正式批准托法替布（Xeljanz）5mg每日两次，用于治疗对甲氨蝶呤应答不足的中重度活动性类风湿关节炎。这是全球第一个口服JAK抑制剂。也是十余年来第一个新机制的口服DMARD。从NIH实验室里发现JAK3，到FDA批准上市——这条路走了将近二十年。辉瑞在托法替布上累计投入超过10亿美元。二、机制篇：穿过城墙的小分子托法替布到底怎么起作用的？这里我展开讲，因为这个机制非常重要——理解了它，你就能理解为什么托法替布和生物制剂是"两条完全不同的路"。 1. 炎症信号是怎么传进细胞的你的免疫细胞外面，密布着各种各样的"接收天线"——细胞因子受体。当炎症因子（比如白介素-6、白介素-2、干扰素-γ等）和受体结合时，信号并不会自己"游"进细胞核。它需要一套"中继系统"——这就是JAK-STAT通路。流程是这样的：细胞因子（第一信使）与细胞表面的受体结合受体构象改变，激活与之相连的JAK激酶（JAK1、JAK2或JAK3，取决于受体类型）激活的JAK磷酸化受体，创造出一个"对接位点" STAT蛋白（信号转导与转录激活因子）被招募过来，也被JAK磷酸化磷酸化的STAT形成二聚体，穿过细胞质，进入细胞核在细胞核里，STAT直接调控基因转录——促炎因子、趋化因子、免疫调节分子，全部启动这条通路，是几十种细胞因子共享的"高速公路"。如果把这比喻成一座城的通讯系统：细胞因子是城外发来的各种信件受体是城门口的信箱 JAK就是信箱旁边的传话筒——信件来了，传话筒把消息往城里送 STAT是城里的信使，接到传话筒的消息后，跑到城主（细胞核）那里，决定开不开战 2. 生物制剂在外面拦，托法替布在里面捂传统生物制剂（比如抗TNF单抗、抗IL-6受体抗体）的工作方式是：在细胞外面，把特定的炎症因子抓住，或者把它们的受体堵住，让信号传不进去。这很有效。但有一个局限：细胞因子太多了——TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、IFN-γ……你拦住一个，可能还有别的绕过去。托法替布的思路完全不同：它不拦细胞因子，它直接进到细胞里面，把JAK酶"捂住"——不管外面来了多少种细胞因子，不管它们走的是哪条受体通道，信号最终都要经过JAK这个"传话筒"才能送进细胞核。托法替布把传话筒捂住了。信号就断了。 3. 托法替布到底捂了几个传话筒？ JAK家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。托法替布最初被描述为"选择性JAK3抑制剂"。但随着检测技术的进步，科学家发现它的抑制谱其实更宽： JAK3：IC50约1nM（体外酶学实验） JAK2：IC50约20nM JAK1：IC50约112nM TYK2：基本不受影响（IC50 >260nM）也就是说，在临床使用的剂量下，托法替布实际上同时抑制了JAK1、JAK2和JAK3——它是一个泛JAK抑制剂。简单说：托法替布对JAK3的抑制最强，但也同时明显抑制JAK1和JAK2。现在学术界的共识是把它归为泛JAK抑制剂。这有什么意义？抑制JAK3：阻断IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等γ链细胞因子的信号——影响T细胞和NK细胞的功能抑制JAK1：阻断IL-6、IFN-γ、IL-12、IL-23等的信号——影响Th1/Th17分化和炎症反应抑制JAK2：阻断IFN-γ、促红细胞生成素（EPO）等的信号——这是贫血、中性粒细胞减少的机制来源所以托法替布的作用机制是"多管齐下"——从多个层面同时压制免疫炎症反应。这也是它在类风关中能取得如此广泛疗效的药理学基础。但JAK2的抑制也带来了副作用——后面我会讲。 4. 小分子 vs 大分子：一场路线之争有人问我：托法替布和生物制剂比，哪个更好？我的回答是：不是"更好"，是"不同"。维度生物制剂托法替布（JAK抑制剂）分子大小大分子蛋白（~150 kDa）小分子化合物（312 Da）给药方式皮下注射/静脉滴注口服片剂作用位置细胞外（拦截细胞因子）细胞内（阻断JAK信号）靶点范围单一靶点（如TNF-α或IL-6）多靶点（JAK1/2/3）半衰期长（1-4周）短（约3小时）免疫原性可能产生抗药抗体无免疫原性起效速度 1-2周数天至1-2周储存条件冷链（2-8°C）室温最后一条可能容易被忽略：生物制剂需要冷链运输和储存。托法替布是室温保存的药片。在一些医疗资源有限的地区——没有冷链、没有注射条件——口服小分子的意义是可及性。三、临床篇：数据说话，争议也不回避 1. ORAL项目的核心数据 ORAL项目7项III期试验的结果，可以用几个关键数字概括： ACR20应答率：托法替布5mg每日两次，约60-70%的患者在6个月内达到ACR20（类风关症状改善20%以上） ACR50应答率：约40-50% ACR70应答率：约20-30% 影像学进展：托法替布能显著抑制关节侵蚀进展，与生物制剂相当单药 vs 联合：即使不用甲氨蝶呤背景用药，托法替布单药也有效——这对不能耐受MTX的患者是好消息生物制剂失败后：在TNF抑制剂应答不足的患者中，换用托法替布仍然能获得显著改善特别值得一提的是ORAL Strategy试验。这项研究的设计很巧妙：它比较了"托法替布+甲氨蝶呤"vs"阿达木单抗+甲氨蝶呤"在早期类风关患者中的效果。结果：两者在ACR应答率和影像学抑制方面无显著差异。也就是说，口服药也可以达到和生物制剂相当的控制水平。 2. 适应症不断扩展 2012年：类风关（美国FDA） 2017年：银屑病关节炎（PsA）欧盟批准用于类风关 2018年：溃疡性结肠炎（UC），初始诱导剂量10mg每日两次此后又扩展到：强直性脊柱炎（AS）多关节型幼年特发性关节炎（pcJIA）到今天，托法替布在全球80多个国家和地区获批。 3. ORAL Surveillance：一场改变整个药物类别的试验讲到这里，我必须谈一个绕不开的话题——安全性争议。 2012年FDA批准托法替布时，同时要求辉瑞进行一项上市后安全性试验——比较托法替布与TNF抑制剂在心血管事件、恶性肿瘤等方面的风险。这项试验就是ORAL Surveillance。它的设计是：纳入≥50岁、且至少有一个心血管危险因素的类风关患者，随机分为三组：托法替布 5mg 每日两次 + MTX 托法替布 10mg 每日两次 + MTX TNF抑制剂（阿达木单抗或依那西普） 2019年7月，FDA发布了第一次安全警告：中期分析显示，托法替布10mg每日两次组的肺栓塞发生率和全因死亡率显著高于TNF抑制剂组——10mg组：19例肺栓塞，45例死亡（3,884患者年）TNF抑制剂组：3例肺栓塞，25例死亡（3,982患者年）5mg组的肺栓塞和死亡率没有显著升高10mg组被立即终止。 2021年2月，FDA进一步警告：完整试验的初步结果显示，即便是5mg每日两次的标准剂量，与TNF抑制剂相比：严重心血管事件（心梗、卒中等）发生率升高恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）发生率升高 2021年9月，FDA最终决定：对托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼三个JAK抑制剂统一升级黑框警告所有JAK抑制剂的心血管风险、血栓风险、恶性肿瘤风险均被纳入限制使用人群：所有适应症的使用范围被缩小到"对一种或多种TNF抑制剂应答不足或不耐受的患者" 换句话说：JAK抑制剂不再是一线选择。你必须先试过TNF抑制剂，不行才能用JAK抑制剂。 4. 我怎么看这件事？作为临床医生，我对ORAL Surveillance的结果非常重视，但也不会因此全盘否定JAK抑制剂。几点关键判断：第一，ORAL Surveillance的患者群体和我们日常临床不完全一样。入组的是≥50岁且有心血管危险因素的"高风险"人群。现实中，我面前坐着的类风关患者，很多是30-40岁的女性，没有心血管病史——她们从JAK抑制剂中获得的获益-风险比，和试验人群完全不同。第二，10mg剂量不等于5mg剂量。肺栓塞和死亡率的显著升高主要发生在10mg组。5mg组的数据在中期分析时没有达到显著差异。但2021年完整数据确实显示5mg组的心血管和肿瘤风险也高于TNF抑制剂——这一点不能回避。第三，类风关的治疗格局已经变了。 2023年EULAR推荐中，JAK抑制剂在csDMARDs应答不足后即可考虑使用，但必须结合患者个体风险因素——有心血管危险因素的患者需慎用。而FDA的限制更严格：所有适应症均缩小到"对一种或多种TNF抑制剂应答不足或不耐受的患者"——也就是说，在美国，你必须先试过生物制剂，不行才能用JAK抑制剂。但在真实世界中，有些患者对多种生物制剂都应答不足——对这些患者，JAK抑制剂仍然是一个重要的、有时是唯一的选择。第四，不同JAK抑制剂的安全性可能有差异。后续的研究显示，不同分子的选择性不同，安全性谱也可能不同。比如选择性JAK1抑制剂（如乌帕替尼、非戈替尼）理论上对JAK2的影响更小，贫血和感染风险可能更低。但ORAL Surveillance的安全性警告目前被视为类效应——也就是说，所有JAK抑制剂都要遵守。四、处方篇：怎么用，什么时候用，用前查什么回到临床现实。如果你正在服用或考虑使用托法替布，以下是必须知道的事。 1. 标准剂量类风关 / 银屑病关节炎：5mg 每日两次（或XR缓释片11mg每日一次）溃疡性结肠炎：诱导期10mg每日两次×8周，维持期5mg每日两次 2. 用前必查的三件事第一，排查结核。托法替布抑制免疫系统，可能激活潜伏结核。用之前必须做结核筛查（T-SPOT或PPD+胸片）。如果潜伏结核阳性，先抗结核治疗至少1个月再启动托法替布。第二，排查乙肝。托法替布可能导致乙肝再激活。用之前检查HBsAg和抗HBc。如果HBsAg阳性，需要预防性抗病毒治疗。第三，评估心血管风险。年龄≥50岁、有吸烟史、有高血压/糖尿病/高脂血症/冠心病史的患者，使用托法替布需要特别谨慎。根据FDA的警告，这类患者应优先考虑TNF抑制剂而非JAK抑制剂。 3. 用后必须监测的指标监测项目频率关注什么血常规基线 + 4-8周 + 每3个月中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血红蛋白下降血脂谱基线 + 4-8周 + 定期 LDL-C、总胆固醇可能升高肝功能基线 + 定期 ALT/AST升高（>3倍正常上限需干预）感染征象每次随访上呼吸道感染、带状疱疹、 opportunistic infections 血栓症状每次随访下肢肿痛、突发呼吸困难、胸痛 4. 不能用的情况活动性严重感染（结核、败血症、机会性感染）未控制的慢性乙肝近期有血栓事件未接种灭活疫苗的重度免疫抑制患者 50岁以上且有心血管危险因素的患者——除非TNF抑制剂都失败了，否则不首选 5. 几个常见相互作用托法替布通过肝脏CYP3A4代谢。以下药物需要注意：酮康唑、伊曲康唑（强CYP3A4抑制剂）：会使托法替布血药浓度显著升高，需要减量利福平（强CYP3A4诱导剂）：会降低托法替布血药浓度，可能导致疗效不足葡萄柚汁：也抑制CYP3A4，服药期间建议避免五、患者最关心的五个问题问题一："JAK抑制剂是不是比生物制剂更先进？" 不一定是"更先进"，是"不同的路线"。生物制剂从外面拦截炎症因子，精准度高、靶点单一。JAK抑制剂从里面阻断信号传导，覆盖面更广。两者各有优势，不存在简单的"谁取代谁"。在你的治疗方案中，选哪个取决于：你的疾病类型、既往用药反应、合并症、经济条件、给药便利性等多个因素。问题二："听说JAK抑制剂会致癌？" 2021年FDA的黑框警告确实提到了恶性肿瘤风险升高。但需要理解几个背景：这个数据主要来自ORAL Surveillance试验，入组的是≥50岁+心血管危险因素的高风险人群绝对风险增量不大——大约在每100患者年增加0.5-1例类风关患者本身的肿瘤风险就比普通人高（慢性炎症本身是致癌因素） JAK抑制剂被视为类效应，不只是托法替布一个药的问题如果你是年轻、没有肿瘤病史的患者，JAK抑制剂的获益-风险比和老年高危患者完全不同。不要因为一个数字就自己吓自己，也不要因为"口服方便"就忽视风险。关键是和医生一起评估。问题三："吃托法替布还需要打甲氨蝶呤吗？" 托法替布可以单药使用——ORAL Solo试验已经证实了这一点。但多项数据显示，托法替布+甲氨蝶呤的联合方案，疗效优于单用托法替布。尤其在抑制影像学进展方面，联合方案更有优势。如果你的身体能耐受甲氨蝶呤，联合治疗通常是更好的选择。如果MTX副作用太大（比如严重恶心、肝功能异常），托法替布单药也是一个合理的方案。问题四："吃了托法替布，带状疱疹风险是不是很高？" 确实需要关注。JAK抑制剂（尤其是托法替布）与带状疱疹风险升高有关。在临床试验中，托法替布组的带状疱疹发生率约为1-3%/年，高于生物制剂组。大多数病例为轻至中度，经抗病毒治疗后恢复。但如果反复发作或病情严重，需要考虑减量或停药。建议：50岁以上患者，在启动托法替布前考虑接种重组带状疱疹疫苗（Shingrix）。注意：用药期间不能接种减毒活疫苗，但重组疫苗（非活疫苗）是可以的。问题五："托法替布要吃多久？能停吗？" 类风关是慢性病，大多数情况下需要长期用药。但如果达到了持续缓解（比如DAS28 < 2.6 持续6个月以上），可以在医生指导下考虑逐步减量——比如从5mg每日两次减为5mg每日一次，甚至更低。不建议自行停药。突然停药可能导致疾病快速复发。六、从小分子到大时代——托法替布留下了什么 2012年托法替布上市的时候，它是唯一的口服JAK抑制剂。到今天，这个家族已经有四个成员：托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、非戈替尼。每一代的选择性越来越高，安全性谱也在不断优化。但托法替布作为"第一个"的意义，不仅仅是它自己—— 它证明了：精准靶向不一定要靠打针。小分子也能打败大分子。它改变了风湿科的治疗格局——不再是"只有生物制剂才能做精准治疗"。对于那些怕针、不方便注射、生物制剂效果不好、或者经济条件有限的患者，口服靶向药打开了一扇门。当然，ORAL Surveillance的教训也提醒我们：靶向不等于没有代价。JAK通路不仅仅参与炎症信号，还参与造血、免疫监视、细胞增殖。当你在细胞内"捂住"了这些信号，影响的远不只是炎症本身。医学就是这样——每一种突破都带着它的阴影。托法替布让我们看到了口服靶向的巨大潜力，也让我们更加审慎地理解了"精准"两个字的重量。这大概就是它留给风湿科的遗产：不只是一个药，更是一条路——和一份教训。金句小分子穿过城墙，精准从外面打到了里面。但城墙里面，也是战场。从打针到吃药，不只是方便——是思路的跃迁。从细胞外面拦截，到细胞里面掐断源头。互动你在吃托法替布吗？是单药还是联合甲氨蝶呤？吃了之后有什么感觉？关节控制怎么样？有没有遇到什么不舒服？评论区聊聊。本期医学要点溯源教材人民卫生出版社《内科学》第10版 · 类风湿关节炎章节 —— JAK抑制剂作为靶向合成DMARDs（tsDMARDs），托法替布为代表性药物，通过抑制JAK-STAT信号通路发挥抗炎和免疫调节作用；适用于csDMARDs或TNF抑制剂应答不足者药物发现史 JAK3克隆与NIH研究 —— Russell MD, Bahrami T, Changelian PS等；JAK3克隆论文：Russell SM et al., PNAS 1994;91:5207-5211；辉瑞官方时间线来源：Pfizer press release (2012)及Pfizer responds to NYT article (pfizer.com) FDA首次批准 —— 2012年11月7日，FDA批准tofacitinib citrate（Xeljanz）5mg bid用于MTX应答不足的中重度RA，系首个口服JAK抑制剂（FDA press release, 2012-11-07; PMID: 23147150）辉瑞研发时间线 —— 1993年首次接触JAK通路→1996年CRADA→筛选数十万化合物→合成1000+变体→2000年专利→累计投入超10亿美元（Pfizer官方声明，pfizer.com）临床试验 ORAL临床项目 —— 7项III期试验（ORAL Start/Solo/Sync/Scan/Standard/Strategy/Step），累计入组近7000例，超过19,400患者年暴露量（Fleischmann R et al., Clin Exp Rheumatol 2019;37:61-75; PMC6390878） ORAL Strategy —— 比较托法替布+MTX vs 阿达木单抗+MTX在早期RA中的疗效，两者无显著差异（Lee EB et al., Arthritis Rheum 2012;64:579-87）长期扩展研究 —— 超过8.5年随访数据，疗效持续，安全性可控（Wollenhaupt J et al., J Rheumatol 2014;41:837-52; PMID: 24692527）安全性 ORAL Surveillance试验 —— FDA要求的上市后安全性试验，比较托法替布5mg/10mg bid vs TNF抑制剂在≥50岁+心血管危险因素RA患者中的安全性（Ytterberg SR et al., N Engl J Med 2022;386:316-326） 2019年FDA安全警告 —— 10mg bid组肺栓塞和死亡率升高；10mg组被终止（FDA Drug Safety Communication, 2019-07-26） 2021年FDA黑框警告升级 —— 所有JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼）统一升级黑框警告，限制使用至TNF抑制剂失败后的患者（FDA Drug Safety Communication, 2021-09-01; FDA press release）药理学托法替布选择性 —— 体外酶学IC50: JAK3=1nM, JAK2=20nM, JAK1=112nM, TYK2>260nM（Changelian PS et al., Science 2003;300:2117-2120; Meyer DM等; PMC3778139）；细胞学检测显示实际为pan-JAK抑制（Dowty ME et al., J Pharmacol Exp Ther; GtoPdb Ligand ID:5677） JAK-STAT通路 —— JAK1/2/3/TYK2四种成员，各成员抑制对应的临床表型（PMC6532440; PMC9280879） CYP3A4代谢 —— 托法替布主要经CYP3A4代谢，与酮康唑/利福平等存在显著药物相互作用（LiverTox, NLM; FDA prescribing information）指南 2022/2023 EULAR RA管理推荐 —— JAK抑制剂在csDMARDs应答不足后可使用，但需考虑个体心血管风险因素；有心血管风险者慎用（ard.bmj.com） ACR 2021 RA治疗指南 —— 对TNF抑制剂应答不足的患者，可选择tsDMARDs（包括托法替布）；有心血管风险者优先考虑其他方案（Arthritis Rheumatol 2021;73:1617-1632）《这味药有故事》第6期 · 托法替布风湿免疫科 · 施卫民主任本文为科普内容，不构成个体化诊疗建议。具体用药请在医生指导下进行。

2026-08-18

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类风湿 · 用药认知类风湿三大类药物各解决什么？一张表看懂止痛药管痛、激素管急、DMARDs管根——别混着用

类风湿 · 用药认知类风湿三大类药物各解决什么？一张表看懂止痛药管痛、激素管急、DMARDs管根——别混着用先说结论：三类药解决的是三类不同的问题类风湿关节炎的治疗，绕不开三类药：止痛药、激素、改善病情抗风湿药（DMARDs）。很多患者把这三类药当成"越贵越厉害"，或者"止痛药没用就上激素，再不行换贵的"。但这是一个误区——它们解决的是不同层面的事情，不是同一个问题的不同强度。看懂这三类药各自解决什么，你就知道自己的治疗里"缺的是哪一块"——这张表建议截图收藏。止痛药管"症状"，激素管"急症"，DMARDs管"病根"。管"病根"的药，才是真正改变类风湿进程的那一个。一张表看懂：三大类药物各解决什么第一类：非甾体抗炎药（NSAIDs）——管"痛和肿" 代表药物：布洛芬、塞来昔布、美洛昔康、吲哚美辛等。解决什么：抑制炎症介质生成，快速缓解关节疼痛和肿胀。局限：只改善症状，无法阻止疾病进展；长期用还有胃肠道、肾、心血管风险。第二类：糖皮质激素——管"急" 代表药物：泼尼松、甲泼尼龙等。解决什么：快速压制全身炎症，是急性期、爆发期的"灭火器"。局限：长期用导致骨质疏松、血糖升高、感染风险增加——激素是"桥"，不是"家"，不能靠它过日子。第三类：DMARDs——管"根" 改善病情抗风湿药，分三类：传统合成（csDMARDs）：甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹——抑制异常免疫反应，延缓关节结构破坏。生物制剂（bDMARDs）：按作用靶点分4类，精准阻断炎症通路—— TNF-α抑制剂：英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、依那西普 IL-6受体抑制剂：托珠单抗、萨瑞鲁单抗 B细胞耗竭：利妥昔单抗（清除CD20+异常B细胞） T细胞共刺激抑制：阿巴希普靶向合成（tsDMARDs）：托法替尼、巴瑞替尼（JAK抑制剂）——在细胞内信号通路层面压制炎症。这是唯一能"改变病程"的一类药——它延缓关节破坏，而不是只让你当下舒服一点。实际治疗里，三类药怎么搭？真实治疗不是"选一种"，而是组合使用、各司其职：急性期：NSAIDs止痛 + 激素短期压制炎症，快速把"火"先灭掉。维持期：DMARDs作为"地基"长期用药，控制免疫异常，防止关节破坏持续发生。激素撤退：DMARDs起效后激素逐渐减量停用——这就是"激素是桥"的意思。但要注意：这套组合的每一环，都要医生根据你的炎症水平、关节情况、并发症风险来定。不要自己照着这张表换药、加量。三类药都控制不住的时候，怎么办？临床上有两类情况，传统药物会"够不着"：一是不耐受——甲氨蝶呤等药物副作用太大，身体扛不住；二是应答不足——药用了，指标还是压不下去。这正是医学界在往"免疫调节"方向找答案的原因：不是继续压炎症，而是尝试重建免疫平衡。间充质干细胞（MSC）就是其中一个探索方向——它不直接杀死炎症，而是调节免疫细胞，让"过度攻击自身关节"的免疫系统冷静下来。这个方向不是纸上谈兵，已经有公开的大样本临床研究： 172例RA患者临床研究（公开论文，非本项目数据）研究设计：172例活动性RA随机对照，MSC组136例 vs 传统药物对照组36例，随访3/6/8个月疗效：DAS28、HAQ评分下降；ACR20/50/70应答率提高；重复给药后指标进一步改善炎症水平：CRP、IL-6、TNF-α明显下降，RF呈下降趋势机制线索：Treg（调节性T细胞）恢复程度与疗效正相关，可能是MSC发挥作用的关键安全性：肝肾功能、血常规等未发现明显异常需要说明：以上是公开发表的研究数据，不代表任何机构或项目的疗效承诺。这个方向目前属于探索阶段，是否适合、怎么评估，同样要医生判断。这篇不能说明什么本文是药物分类的科普，不是用药指导。类风湿用药极其个体化，请以风湿免疫科医生的方案为准，不要自行调整或停用药物。三句话看懂 1. 止痛药管"痛"，激素管"急"，DMARDs管"根"——三类药解决不同层面的问题。 2. 真正改变类风湿病程的，是DMARDs；激素是过渡的"桥"，不能长期依赖。 3. 传统药控制不住的，医学界正探索"免疫调节"方向，属早期探索、需医生评估。对患者意味着什么下次复诊时，你可以问医生三个问题：①我现在用的是哪一类药？②它管的是症状还是病根？③如果效果不够，下一步的选择是什么？把这张表存下来，问的时候对照着看。看懂药在管什么，是理解类风湿治疗的第一步——下一步，是看懂治疗有没有效。启创寰球医疗｜连接CGT创新与产业未来启创寰球医疗（启创寰球（海南）医疗科技有限公司）成立于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，聚焦细胞与基因治疗（CGT）领域，致力于推动全球创新技术与中国医疗产业体系之间的高效连接。围绕CGT产业从技术创新、临床转化、产业制造到市场应用的完整链路，公司构建以全球资源链接、产业转化服务、创新资产合作和生态协同赋能为核心的CGT产业服务体系。启创寰球医疗一端连接全球前沿CGT技术、创新企业与产业资源，另一端链接国内医疗机构、产业园区、科研及商业转化体系，推动先进细胞基因治疗技术从实验室创新走向临床应用与产业落地。未来，启创寰球医疗将持续打造CGT产业基础设施，成为连接全球创新资源与中国医疗市场的重要产业连接器与生态赋能者，助力中国CGT产业高质量发展。想了解类风湿的免疫调节方向？带着这张表去复诊，问清楚自己的治疗方案属于哪一类、下一步选择有哪些。想进一步了解免疫调节方向是否适合自己，先做评估、再做决定。觉得有用，点个"在看"；家里有关节炎患者的，转发给他们。免责声明：本文仅供科普与信息参考，不构成任何医疗建议或用药指导。类风湿用药请严格遵医嘱，具体诊疗前往正规医疗机构由专业医生评估决定。

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00742	依那西普	L04AB01	DB00005

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
银屑病	中国	C.H. Boehringer Sohn AG & Co. KG	2010-02-26
非放射性轴性脊柱关节炎	澳大利亚	Pfizer Australia Pty Ltd.	2003-03-18
多关节型幼年特发性关节炎	美国	Immunex Corp.	2002-01-15
强直性脊柱炎	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
强直性脊柱炎	冰岛	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
强直性脊柱炎	列支敦士登	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
强直性脊柱炎	挪威	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
银屑病关节炎	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
银屑病关节炎	冰岛	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
银屑病关节炎	列支敦士登	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
银屑病关节炎	挪威	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
中轴性脊柱关节炎	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
中轴性脊柱关节炎	冰岛	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
中轴性脊柱关节炎	列支敦士登	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
中轴性脊柱关节炎	挪威	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
附着点炎相关关节炎	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
附着点炎相关关节炎	冰岛	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
附着点炎相关关节炎	列支敦士登	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
附着点炎相关关节炎	挪威	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02
幼年特发性关节炎	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	2000-02-02

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
疼痛	临床3期	美国	Amgen, Inc.	2016-11-29
青少年少关节慢性关节炎	临床3期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2009-09-01
青少年少关节慢性关节炎	临床3期	比利时	Pfizer Inc.	2009-09-01
青少年少关节慢性关节炎	临床3期	哥伦比亚	Pfizer Inc.	2009-09-01
青少年少关节慢性关节炎	临床3期	捷克	Pfizer Inc.	2009-09-01
青少年少关节慢性关节炎	临床3期	法国	Pfizer Inc.	2009-09-01
青少年少关节慢性关节炎	临床3期	德国	Pfizer Inc.	2009-09-01
青少年少关节慢性关节炎	临床3期	匈牙利	Pfizer Inc.	2009-09-01
青少年少关节慢性关节炎	临床3期	意大利	Pfizer Inc.	2009-09-01
青少年少关节慢性关节炎	临床3期	拉脱维亚	Pfizer Inc.	2009-09-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EULAR2026	N/A	类风湿关节炎 ACPA positive	103	Methotrexate (Rheumatoid Arthritis + T2T care)	齋積築壓蓋築遞壓範鹹(願夢鹽鏇膚鑰衊獵鏇夢) = Median scores of HAQ-DI improved at 12 weeks from baseline in all study arms; this was sustained at 24 weeks. 夢鑰繭窪遞糧鬱鬱選製 (襯蓋衊糧鹽廠蓋構顧鏇 )	积极	2026-06-11
				Methotrexate (abnormal naive CD4 T-cell + T2T care)
EULAR2026	N/A	幼年特发性关节炎	297	Etanercept	餘築齋艱糧鏇餘遞獵鬱(餘襯獵範壓鑰廠製鑰夢): OR = 1.76 (95.0% CI, 1.04 ~ 3.01) 更多	积极	2026-06-11
				Adalimumab
NCT01421069 \| NCT00962741 (CLIPPER, Pubmed \| Rheumatology (Oxford))	临床3期	幼年特发性关节炎	200	Etanercept	齋鏇鑰選淵選醖餘選簾(遞選憲膚糧鏇鹽醖鹽夢) = 淵觸構鏇齋選構糧遞餘顧遞淵鹹壓製襯簾鬱遞 (餘範顧簾壓糧憲糧選願 )	积极	2026-05-05
AAD2026	N/A	银屑病	26	Adalimumab	顧窪顧齋鏇簾壓膚範觸(獵鏇製願壓選蓋衊積蓋) = 鏇築築觸顧醖築壓構淵鹽觸願願觸選獵鹽鬱顧 (繭淵鬱夢夢鬱蓋糧齋構 ) 更多	积极	2026-03-27
				Infliximab	顧窪顧齋鏇簾壓膚範觸(獵鏇製願壓選蓋衊積蓋) = 積願膚選遞醖鏇艱襯範鹽觸願願觸選獵鹽鬱顧 (繭淵鬱夢夢鬱蓋糧齋構 ) 更多
AAD2026	N/A	银屑病	1,043	IL-17i	餘夢鬱壓夢鏇築遞蓋繭(鏇築選鬱願廠餘鹽壓觸) = 窪廠築醖夢簾襯艱網餘範選鏇齋膚積膚製壓繭 (衊築艱築範壓觸鏇繭蓋 )	积极	2026-03-27
				Etanercept	餘夢鬱壓夢鏇築遞蓋繭(鏇築選鬱願廠餘鹽壓觸) = 繭窪淵構遞襯範廠鹹築範選鏇齋膚積膚製壓繭 (衊築艱築範壓觸鏇繭蓋 )
AAD2026	N/A	斑块状银屑病	738	Apremilast	選襯廠繭簾積鑰蓋艱觸(鑰窪鏇構糧鹽壓願選窪) = 願廠淵膚齋艱範願築範鹽鬱簾齋獵積積繭窪窪 (壓膚構願鬱觸繭鹹糧鹽 ) 更多	积极	2026-03-27
				Etanercept	餘衊衊網衊繭壓遞選糧(鑰憲鏇構鹹膚鹽鑰鏇襯) = 繭顧窪觸鬱觸範範顧獵鏇糧繭築廠淵膚醖鹹鏇 (鏇壓鑰簾築鑰顧醖選繭 ) 更多
CHRONOS (EBMT2026)	N/A	急性移植物抗宿主病三线	59	third-line systemic therapy	蓋醖繭鏇餘鹹鑰繭製鹽(壓網繭簾鬱顧鏇蓋襯夢) = 簾顧簾選齋膚鬱鹹鑰艱願膚糧壓鹹遞醖顧齋獵 (鏇積衊壓廠築築鬱鹹蓋, 25 ~ 51) 更多	不佳	2026-03-22
RACAT (ACR2025)	N/A	类风湿关节炎	353	Etanercept + MTX	壓艱顧鑰鏇齋餘積窪齋(膚觸衊艱廠遞夢鏇艱鏇) = 顧鬱齋鬱夢積齋醖簾願鏇憲鹽蓋艱醖鑰製獵鹹 (齋顧選獵憲製願製淵構 ) 更多	积极	2025-10-24
				Triple therapy (hydroxychloroquine, sulfasalazine, MTX)	-
ACR2025	N/A	关节炎	110	biosimilars	壓願醖簾鹹襯艱醖顧淵(製遞襯襯製窪艱構醖範) = 衊醖觸遞鑰夢製觸壓襯鹹範齋鑰範簾築憲糧淵 (鹽蓋鹹鑰衊憲醖鑰壓製, 4.4 ~ 17.6) 更多	积极	2025-10-24
NCT03649061 (CareRA2020, CTgov)	临床4期	肿瘤 \| 类风湿关节炎	276	Leflunomide (Standard COBRA-Slim Induction)	觸鬱夢簾獵鬱範獵簾憲(鹽鏇鑰餘齋衊積夢獵糧) = 顧鑰壓遞獵製鏇簾鬱糧繭簾衊網鹽壓築繭網願 (鹽遞鹽鑰製廠積觸膚衊, 遞淵膚簾艱膚願簾鏇廠 ~ 艱淵築鏇蓋鹹衊憲範淵) 更多	-	2025-06-19
				Etanercept 50 MG/ML (COBRA-Slim Bio-induction)	觸鬱夢簾獵鬱範獵簾憲(鹽鏇鑰餘齋衊積夢獵糧) = 壓簾齋簾醖蓋觸顧網蓋繭簾衊網鹽壓築繭網願 (鹽遞鹽鑰製廠積觸膚衊, 醖膚壓壓膚遞窪鏇鏇獵 ~ 蓋鬱窪網簾鏇鬱鑰簾觸) 更多