Memantine hydrochloride

阿尔茨海默病（AD）治疗领域正迎来从症状缓解向疾病修饰疗法（DMT）的代际更替。 长期以来，AD治疗主要依赖多奈哌齐等胆碱酯酶抑制剂以及美金刚等谷氨酸受体拮抗剂。这类传统药物仅能暂时改善临床症状，无法改变β-淀粉样蛋白或tau蛋白的病理、代谢与沉积进程，市场已进入存量高原期。 病理研究表明，AD的核心病理特征为细胞外Aβ沉积形成的神经炎性斑块以及神经细胞内过度磷酸化的tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结。全球与中国庞大的患者基数决定了对因治疗的迫切需求。 中国65岁以上人口在2023年已达2.168亿人，2025年增至2.237亿人。2021年我国AD及其他痴呆症患者达1699万例，预计到2030年、2040年和2050年，中国60岁以上AD患者将分别达到1911万、2471万和2765万人，直接经济负担将分别达到9738亿元、1.6922万亿元和2.5448万亿元。中国AD患病人数从2020年的12.5百万例升至2025年的15.1百万例，预计2030年达18.0百万例，2035年达21.5百万例，各阶段年复合增长率（3.6%~3.8%）均显著高于全球水平（1.3%~1.5%）。 市场规模方面，全球神经退行性疾病药物市场预计将从2025年的610亿美元增长至2030年的899亿美元（CAGR 8.1%），而中国市场将从2025年的26亿美元增至2030年的55亿美元，年复合增长率高达16.0%。 第一代抗Aβ单克隆抗体在商业化放量中暴露了极大的技术瓶颈。仑卡奈单抗（Lecanemab）3期临床显示其能减缓27%的认知衰退速度，但其年均费用高达2.6万美元，且面临严峻的给药与安全障碍。 第一代单抗难以成为大规模临床通用方案的原因在于： 血脑屏障（BBB）阻隔：脑血管内皮细胞由紧密连接死死封锁，加上外排泵的阻挡，阻止了100%的传统大分子抗体高效进入脑实质。为达到治疗浓度必须大剂量静脉输注，导致药物利用率极低。 淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）风险：在使用抗 Aβ（β-淀粉样蛋白）单克隆抗体（如仑卡奈单抗、多奈单抗等）治疗阿尔茨海默病时，在脑部磁共振成像（MRI）检查中观察到的一种主要药物不良反应。主要分为脑水肿（ARIA-E）和脑出血（ARIA-H）。ARIA 的发生率和严重程度是评估阿尔茨海默病抗体疗法安全性和决定其能否大规模商业化普及的关键指标。 解决血脑屏障递送瓶颈，成为下一代DMT疗法实现量产与普及的唯一突破口。 产业界正在通过两种技术路径实现跨屏障递送： 一、受体介导转运技术：利用脑血管内皮细胞高表达的转铁蛋白受体，将抗体伪装成身体必需的营养物质穿过屏障。抗体运输载体平台采用“cisLALA”不对称改造，避免了与血细胞异常结合引发的贫血副作用。在小鼠模型中，该技术将脑内药物浓度提升了5-8倍，且药物分布均匀，几乎完全消除了引发ARIA的血管炎症。 二、物理开放策略：低强度聚焦超声联合微泡，通过物理震荡使特定区域的血脑屏障暂时性、可逆地打开一扇窗口，让药物在特定时间内高浓度渗入脑组织。 口服小分子药物在给药便利性与患者依从性上具备不可替代的补充价值。 以口服Aβ聚集抑制剂缬曲米沙特（ALZ-801）为例，其3期临床全人群数据虽未达标（获益11%，p=0.607），但在早期轻度认知障碍患者亚组中表现优异。通俗来说，在病情极早期的患者身上，这款口服药将记忆与思维能力衰退速度削减了一半以上（改善52%），同时海马体等核心脑区萎缩幅度减少了四分之一到三分之一，并且没有引发脑水肿与脑出血风险。这证实了口服小分子在疾病早期干预中的商业化潜力。 对AD新药研发逻辑的客观评估表明，相关技术仍面临多重风险限制。抗Aβ疗法对中晚期患者（如脑内Tau蛋白大量沉积或伴有严重脑血管病变）疗效大幅下降。双抗及透脑载体平台在大动物和人体内的递送效率与长期安全性仍需后续临床数据验证。此外，新药高昂的定价与国内医保支付能力之间仍存在现实摩擦。 A股及港股映射标的 按照上述病理机制突破、血脑屏障递送以及多机制小分子的逻辑链条，重点关注以下在相关管线布局明确且具备进度佐证的企业： 【康方生物】拥有AK152，这是国内首个靶向Aβ及BBB受体的双特异性抗体。通过BBB受体介导跨屏障转运，旨在突破传统单抗脑内暴露量低的问题，目前已进入1期临床剂量递增研究。 【新华制药】与沈阳药科大学合作开发1类创新药OAB-14。该药为全新结构的口服多靶点小分子，能减少脑内Aβ沉积并降低Tau蛋白过度磷酸化。截至2026年5月15日，OAB-14针对轻至中度AD的2a期临床试验已完成受试者入组。 【康诺亚】研发CM383，一款靶向Aβ原纤维的单克隆抗体。1a期临床数据显示其半衰期达18.8-21.2天，显著长于多奈单抗（约12.1天）和仑卡奈单抗（约5-7天），具备延长给药间隔的潜力，目前1b期多次给药研究已完成入组。 【和铂医药】打造针对中枢神经系统的多重BBB穿梭平台，旗下NEU2005（BBB穿透双抗）与NEU3001（抗体-寡核苷酸偶联物AOC）处于临床前阶段，可实现静脉给药下的大分子及核酸药物脑内递送。 【恒瑞医药】在AD及神经系统退行性疾病领域布局有大分子及小分子靶向管线，具备较强的前沿平台转化与临床推进能力。 【免责声明】本文内容来源为网上公开信息，仅供参考，不构成任何投资建议。

撰文︱郭晗 审阅︱张炜 点评︱陈椰林（中国科学院生物与化学交叉研究中心），杨巍（贵州大学） 责编︱王思珍 术后认知功能障碍（POCD）是围手术期常见且具有持续影响的神经认知并发症，主要表现为注意、记忆、语言及社会功能受损。相关研究数据显示，心脏手术、髋关节置换等手术患者的POCD发生率高达40%–70%。现阶段临床针对POCD的干预手段仍以支持性对症治疗为主，尚无疗效确切的预防性及治疗性药物。POCD的发生发展并非由单一病理机制介导，而是神经炎症、谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激反应、线粒体功能紊乱、突触结构与功能损伤等多种病理机制相互调控、共同作用的结果。其中，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能失衡，被认为是介导围手术期应激反应与认知功能损伤的核心关键环节。NMDAR广泛参与中枢神经系统长时程增强效应与记忆巩固等生理过程，是维持正常认知功能的重要受体。而在围手术期应激刺激下，NMDAR会出现病理性过度激活，引发Ca2+异常内流，进而诱发线粒体损伤、氧化应激暴发和突触结构丢失，破坏海马及前额叶皮层等认知核心脑区的树突棘稳定性与突触可塑性，最终导致认知功能受损。因此，如何选择性抑制NMDAR的病理性过度激活，同时最大程度保留其正常生理功能与突触调控作用，是目前POCD靶向药物研发领域亟待攻克的核心科学难题。 针对这一难题，近期相关药物研究取得突破性进展。河北医科大学张炜教授/孔德志教授/杨祖晓副教授、中国医学科学院药物研究所吉腾飞研究员和广东省智能科学与技术研究院石云研究员团队在Acta Pharmaceutica Sinica B在线发表题为“Neuroprotection by YZG-331 in postoperative cognitive dysfunction via Mg2+-dependent blockade of NMDA receptors”的研究论文。作者研究发现，天麻衍生腺苷类似物YZG-331具备显著的POCD神经保护作用，可有效改善POCD模型小鼠的海马依赖性空间记忆障碍，稳定并维持神经元树突棘正常密度。机制研究进一步阐明，YZG-331可通过Mg²⁺依赖的特异性方式精准阻滞异常激活的NMDAR，有效抑制病理状态下的NMDAR电流过度激活与Ca²⁺异常内流，以此减轻NMDAR介导的兴奋性神经毒性，改善突触结构损伤、维持树突棘完整性，进而保护突触功能与认知可塑性。该研究首次揭示了YZG-331通过增强Mg2+对NMDAR的抑制效应发挥神经保护作用的新型分子机制，为优化NMDAR靶向干预方式、研发POCD治疗药物提供了新的思路，也为临床NMDAR异常相关神经系统疾病的治疗提供了参考方向。（拓展阅读：石云课题组最新研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Neurosci Bull︱石云/余永国/杨建军团队发现TMEM63A精确调控少突胶质细胞分化的机制；沈颖/牛建钦点评 PNAS｜石云/陈贵泉/胡平团队发现癫痫相关蛋白调控髓鞘发育的新机制；专家点评 Nat Metab︱南京大学郭保生/蒋青/石云团队揭示衰老和阿尔兹海默病过程中Sclerostin介导的骨脑轴调控；唐逸泉/陈一茗点评 Cell Discovery︱石云/杨建军/李伟团队揭示感知渴觉信号的分子；Mol Psychiatry︱石云/杨建军/柳娜团队揭示谷氨酸受体缺陷引起人类攻击行为的新机制；Mol Psychiatry︱石云/许争峰/杨建军团队揭示谷氨酸受体突变损害认知的新机制） 1. YZG-331改善麻醉/手术小鼠的认知功能障碍 研究采用麻醉联合右侧颈动脉暴露手术构建POCD小鼠模型，并通过新物体识别实验、情景恐惧条件反射实验和旷场实验，系统评价YZG-331对识别记忆、情景记忆、自主活动及焦虑样行为的影响。明确YZG-331能够有效改善麻醉/手术诱导的认知与记忆损伤，并排除运动功能改变或焦虑样行为对认知测定结果的干扰。以上结果为YZG-331改善麻醉/手术诱导的识别记忆和情景记忆障碍、发挥POCD神经保护作用提供了坚实的实验依据。 图1. YZG-331改善麻醉/手术小鼠的认知功能障碍 2. YZG-331恢复麻醉/手术小鼠的突触形态，并减轻谷氨酸诱导的神经元形态学改变 为进一步明确YZG-331能否通过维持突触结构完整性改善术后认知功能障碍，研究团队系统评估了麻醉/手术小鼠皮层与海马神经元的形态学改变。树突棘定量分析结果显示，麻醉/手术干预可显著降低小鼠皮层及海马神经元树突棘密度；Sholl分析结果进一步表明，受损神经元的树突分支长度、交叉点数量及整体形态复杂度均明显降低。而给予YZG-331干预后，上述神经元退行性改变得到显著逆转，皮层与海马神经元的树突棘密度、树突分支复杂度均可恢复至接近正常对照水平。对麻醉/手术小鼠皮层和海马神经元的形态学变化进行了系统评估。树突棘定量分析显示，麻醉/手术显著降低皮层及海马神经元的树突棘密度；Sholl分析进一步发现，受损神经元的树突分支长度、交叉点数量及形态复杂度均明显下降。给予YZG-331后，上述退行性改变得到显著逆转，皮层和海马神经元的树突棘密度及树突分支复杂度恢复至接近正常对照水平。该形态学结果证实，YZG-331能够有效缓解麻醉/手术诱发的树突萎缩与突触丢失，从神经形态学角度阐释了其改善POCD认知障碍的结构基础。 图2. YZG-331恢复麻醉/手术小鼠的突触形态，并减轻谷氨酸诱导的神经元形态学改变 3. YZG-331通过抑制皮层神经元兴奋性，减轻谷氨酸诱发的神经元形态与功能异常 在细胞层面，研究采用原代皮层神经元构建谷氨酸兴奋性毒性模型，并结合神经元形态学观察、线粒体超微结构检测、微电极阵列及膜片钳记录技术，系统验证YZG-331对谷氨酸诱导神经元损伤的干预效应。形态学与超微结构结果显示，1 mmol/L谷氨酸持续处理24 h可显著损伤神经元结构，表现为树突分支复杂度下降、胞体萎缩，同时伴随线粒体肿胀、嵴结构缺失、膜结构破损及空泡样变性等典型病理性改变；而50 μmol/L YZG-331干预可有效缓解上述神经元及线粒体的病理性损伤，维持细胞结构完整性。神经网络与电生理功能检测结果表明，1 mmol/L谷氨酸干预1 h即可严重扰乱神经网络电活动，破坏神经元同步放电特性并显著降低平均放电频率，诱发神经元功能紊乱；经YZG-331持续干预24 h后，可显著缓解受损的神经元自发网络电活动紊乱。此外，YZG-331可呈浓度依赖性抑制皮层神经元的内在兴奋性，其中50 μmol/L YZG-331可使去极化诱导的动作电位发放频率降低41%（P<0.001）。上述结果表明，YZG-331可通过维持神经元及线粒体结构完整性、改善神经网络活动，抑制神经元异常兴奋性，有效缓解谷氨酸介导的兴奋性神经毒性，为其改善POCD神经元损伤、发挥认知保护作用提供了坚实的细胞功能与电生理学实验依据。 图3. YZG-331通过抑制皮层神经元兴奋性，减轻谷氨酸诱发的神经元形态与功能异常 4. 蛋白质组学锁定NMDAR为YZG-331发挥神经保护作用的关键靶点 蛋白质组学分析筛选出谷氨酸组与YZG-331联合处理组之间存在26个共同调控蛋白；其中19种蛋白经YZG-331干预后，其表达谱恢复至接近对照组水平。KEGG与GO富集分析进一步显示，差异蛋白主要集中于谷氨酸能突触及NMDA受体复合物相关通路。Western blot验证发现，麻醉/手术显著上调小鼠皮层GluN1、GluN2A、GluN2B和GluA2表达，同时降低PSD95水平；YZG-331可选择性逆转GluN2A和GluN2B的异常升高。上述结果表明，YZG-331并非广泛抑制突触相关蛋白，而可能通过精准调节NMDAR亚基表达，减轻谷氨酸兴奋性毒性，从而发挥神经保护作用。 图4. 蛋白质组学锁定NMDAR为YZG-331发挥神经保护作用的关键靶点 5. YZG-331通过抑制NMDAR介导的Ca²⁺内流维持神经元钙稳态 钙成像与电生理实验进一步验证了YZG-331对NMDAR功能的直接调控作用。钙成像显示，YZG-331可剂量依赖性抑制谷氨酸诱导的细胞内Ca2+超载，峰值和曲线下面积的IC50分别为11.2 μmol/L和8.3 μmol/L；在100 μmol/L时，两者抑制率分别达到93%和92%。全细胞膜片钳结果显示，50 μmol/L YZG-331可使NMDAR电流降低67%；海马脑片记录进一步发现，其可将NMDAR介导的诱发性兴奋性突触后电流幅度降低16.5%。上述结果表明，YZG-331能够在突触水平抑制NMDAR过度活化，减少异常Ca2+内流，从而维持神经元钙稳态并减轻兴奋性毒性损伤。 图5. YZG-331通过抑制NMDAR介导的Ca²⁺内流维持神经元钙稳态 6. YZG-331增强Mg2+对NMDAR的阻断作用 进一步机制研究发现，YZG-331对NMDAR的抑制作用具有显著的Mg2+依赖性。Mg2+本身可浓度依赖性抑制NMDA诱导的Ca2+内流，而在无Mg2+条件下，YZG-331的抑制效应完全消失；随着细胞外Mg2+浓度升高，YZG-331对NMDA介导Ca2+反应的抑制作用逐渐增强。进一步分析发现，YZG-331显著提升了Mg2+对NMDAR的阻断效力，使Mg2+对Ca2+信号峰值和AUC的抑制效力分别提高28.6倍和50倍，相应IC50由1.99 mmol/L和1.15 mmol/L大幅降低至0.035 mmol/L和0.02 mmol/L。上述结果表明，YZG-331并非简单地独立阻断NMDAR，而是通过变构增强调节，显著促进Mg2+对NMDAR通道的生理性阻断，从而协同抑制NMDA诱导的病理性Ca2+超载，揭示了其作为一种新型Mg2+依赖性NMDAR药效学抑制剂的作用机制。 图6. YZG-331增强Mg2+对NMDAR的阻断作用 7. YZG-331通过与Mg2+协同作用变构抑制NMDAR 为阐明YZG-331调控NMDAR的分子机制，本研究采用过表达重组NMDAR亚基的HEK293T细胞开展功能验证实验。结果表明，YZG-331对NMDAR的调控具有明确的Mg2+依赖性。钙成像与电生理实验证实，YZG-331在无Mg2+条件下几乎不影响NMDA诱导的Ca2+反应，而在1 mmol/L Mg2+存在时可完全阻断[Ca2+]ᵢ升高；抑制NMDAR介导的电流，明确其作用依赖于强化Mg²⁺的通道阻断效应。GluN2A-CTD/PSD95荧光漂白恢复（FRAP）相分离实验进一步显示，无Mg2+时YZG-331不影响GluN2A-CTD与PSD95聚集，而Mg²⁺干预后可显著减少相关聚集体与液滴形成（P<0.001）。综上，YZG-331并非直接阻断NMDAR，而是通过变构调节强化Mg²⁺介导的NMDAR生理性抑制、调控GluN2A-PSD95复合体组装，特异性抑制病理性钙超载与兴奋性神经毒性，为减轻NMDAR介导的兴奋性毒性提供了新的分子机制和潜在治疗策略。 图7. YZG-331通过与Mg2+协同作用变构抑制NMDAR 图8. 文章总结图 文章结论与讨论，启发与展望 本研究系统揭示了天麻衍生腺苷类似物YZG-331改善POCD的新机制。YZG-331可有效逆转手术麻醉所致认知缺陷、树突棘丢失及线粒体结构损伤，核心通过增强内源性Mg2+对NMDAR的电压依赖性阻断效应，抑制病理状态下的异常Ca2+内流，并调控GluN2A-PSD95复合体组装、减少NMDAR在突触后膜的聚集，进而缓解兴奋性神经毒性。该研究突破了传统NMDAR拮抗剂直接阻滞通道、易干扰生理性神经传递的局限，提示“提升NMDAR对内源性Mg2+的敏感性”可能成为治疗POCD及其他兴奋性毒性相关疾病干预的新策略。 未来需结合冷冻电镜、分子动力学模拟、亚基突变和GRIN疾病模型，进一步解析YZG-331的结合位点、受体亚型选择性及长期用药安全性，同时拓展不同术后时间窗及多种临床前模型验证，探究其对术后谵妄、躁动及持续性认知损害的干预价值，为其临床转化应用提供更为全面的理论与实验支撑。 专  家  点  评 陈椰林（研究员，中国科学院生物与化学交叉研究中心） NMDAR作为中枢神经系统内关键的谷氨酸门控离子通道，参与突触可塑性、学习记忆等多种生理进程；而受体异常过度激活所介导的谷氨酸兴奋毒性，是围手术期认知功能障碍（POCD）、神经退行性疾病、脑缺血损伤等众多中枢神经系统病变共同的核心病理环节，因此NMDAR一直是神经药理学备受关注的重要靶点。目前全球获批上市靶向NMDAR的药物包括用于阿尔茨海默病治疗的美金刚、麻醉镇痛和抗抑郁药物氯胺酮以及用于帕金森综合征治疗的金刚烷胺。但是这些药物因为药效较弱，或者副作用等问题，无法应用于其他相关疾病。巨大的临床需求促使靶向NMDAR的创新药物研发持续成为领域热点。 现阶段绝大多数NMDAR候选药物研发策略，主要聚焦于直接阻断受体离子通道。尽管该方案能够有效抑制受体过度激活，但也易引发副作用，限制了临床转化潜力。寻找新的抑制机制一直是领域内的主要研究方向。 不同于传统研发思路，本研究避开直接封堵离子通道的经典模式，着眼内源性镁离子对NMDAR的天然调控作用。内源性镁离子本身即可阻滞 NMDAR通道、缓解谷氨酸兴奋毒性，但生理状态下镁离子的抑制效能有限。本研究依托天麻活性成分优化得到的化合物YZG-331，其自身无法独立发挥受体抑制作用，但能够极大的提升镁离子对NMDAR的抑制效应。该模式跳出直接阻断通道的传统研发框架，通过放大机体自身镁离子的生理性保护功能实现神经保护，有可能避免强效通道阻断带来的毒副作用。 YZG-331在POCD模型上展现优异脑保护效果，为NMDAR抑制剂开发提供了新思路，为POCD及其他NMDAR相关脑病提供全新候选药物，也为中药来源神经保护分子的创新开发提供独特范式。 杨巍（教授，贵州大学医学院） 术后认知功能障碍（POCD）一直是围手术期神经科学领域亟待解决的临床痛点，手术麻醉诱发的NMDAR过度激活、谷氨酸兴奋毒性会持续损伤海马突触，目前尚无安全有效的靶向药物。 本研究首次发现YZG-331，一种源自天然产物天麻活性物质的结构优化小分子，能够修复手术造成的记忆损伤，恢复海马与前额叶神经元树突结构，证明其围手术期脑保护功效。团队进一步借助扫描电镜、透射电镜直观展现了YZG-331能改善线粒体超微结构，进而保护神经元形态。此外，在功能上，团队运用微电极阵列和膜片钳记录技术，证实了YZG-331可抑制神经元过度兴奋。为了阐明其作用机制，团队运用定量蛋白组学发现 NMDAR通路是YZG-331作用的核心靶点，钙成像和脑片膜片钳技术验证了YZG-331能剂量依赖性阻断 NMDAR介导的钙超载，从而减轻NMDAR介导的兴奋性毒性。 文章最大的创新突破在于阐明了YZG-331依赖镁离子抑制NMDAR活性的独特作用模式。不同于直接拮抗NMDA受体的传统药物，YZG-331在无镁环境下并不能抑制NMDAR活性，但在有较高浓度镁离子存在情况下，其对NMDAR抑制效能提升了数十倍。运用FRAP技术观察相分离状态，团队发现YZG-331可在镁离子存在时，解除NMDA-PSD95突触复合物大分子聚集体。这一机制跳出了现有的NMDAR受体药物研发范式，提出了“放大内源性镁离子生理保护作用”的全新干预策略。针对NMDAR靶点干预的药物，无论是已经上市的美金刚，还是正在临床试验的其它候选药物，都存在直接抑制NMDAR活性导致的毒副作用，而本研究有望大幅降低开发NMDAR药物的神经毒性，为NMDAR相关脑病的新药开发提供了新思路。 该研究为中药现代化提供了范例，为源于天麻活性物质的结构优化小分子YZG-331鉴定了作用靶点，突破了现有很多天然产物及其衍生物有功效但靶点不明确的瓶颈，为POCD提供具有竞争力的天然产物衍生的候选药物，具有重要的临床转化价值。。 原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383526004648 河北医科医科大学郭晗博士为本文第一作者，河北医科大学中西医结合研究所张炜教授/孔德志教授/杨祖晓副教授、中国医学科学院药物研究所吉腾飞研究员和广东省智能科学与技术研究院石云研究员为本文共同通讯作者。本研究得到国家重点研发计划“中医药现代化”重点专项，国家自然科学基金、河北省生物医药产业创新专项、河北省自然科学基金等资助。 转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。 编辑︱王思珍 本文完 编辑︱王思珍 本文完