Gilteritinib Fumarate

日本安斯泰来制药的销售收入和利润均不断刷新历史新高。另一方面，安斯泰来也在大幅缩减总部办公室、调整人员构成、改革人事制度、利用人工智能（AI）进行业务变革。业绩强劲的企业为什么如此急于进行彻底的改革？其背后存在危机感，即在年销售额达9000亿日元规模的主力产品“安可坦（XTANDI）”的专利即将到期的情况下，仍未充分确立自主研发新药的增长引擎。 年销售额超9000亿日元的前列腺癌治疗药物安可坦在美国的专利将于2027年到期，安斯泰来制药正在推进经营的大改革。 其象征就是董事长兼首席执行官（CEO）冈村直树的办公环境。未设独立房间，而是在总部12楼的开放空间工作。在引进自由工位制的安斯泰来，董事长与一般员工在同一楼层工作，一角设有自助餐厅。 从12楼的电梯间进入办公区，在面向普通员工的座位前方，就能看到冈村在站立式办公桌前操作电脑。 安斯泰来在东京日本桥本町的总部和分部共计约有3.4万平方米的办公室。但2023年取消了分部，2026年总部13层以上的楼层也有其他公司入驻。现在的总部办公室面积缩小到约9000平方米，不到原来的三分之一。 背景是裁员和工作方式改革。由于多次招募员工提前退职，员工人数从高峰时的1万7000多人减少到约1万4000人。并且从2024年度开始引进了可自由选择居住地的制度，认可了不以到公司为前提的居家办公为主的工作方式。总部空间的缩小也有助于固定费用的削减。 安斯泰来在过去约5年的时间里，对组织、工作方式和人事制度等进行了大幅调整。正在利用AI和数字技术，推进业务高效化。借助被称为“可持续利润率转型(SMT)”的成本优化措施，计划在2024～2025年度的2年内压缩650亿日元的成本，今后5年内进一步累计削减2000亿日元。 业绩仍然强劲。2025年度的销售收入同比增长11.9%，达2.1392万亿日元，核心营业利润同比大幅增长41.6%，达5557亿日元，实现了创历史新高的销售收入和核心营业利润。2026年度销售收入同比增长3.8%，达2.22万亿日元，核心营业利润同比增长11.6%，达6200亿日元，均有望创出新高。 尽管如此，安斯泰来仍没有放松改革的力度，这是因为安可坦专利到期带来的“销售收入锐减（专利悬崖）”已近在眼前。 将克服“悬崖”推迟5年 安斯泰来在2021年5月公布的5年中期经营计划《经营计划2021》中设想，安可坦的高峰期销售收入将达到6000亿～7000亿日元。在此基础上描绘了蓝图，即虽然2030年度安可坦的销售收入将大幅减少，但通过重点战略产品和新产品的增长，可以维持与2025年度相同的销售收入。 5年后，2026年5月发表的《经营计划2026》中提出的预期是，2026年度销售收入达到2.2万元日元的顶峰，随后进入减少局面，2029年度回归以自主研发管线（候选产品群）为中心的增长轨道，2030年代中期实现历史最高水平的销售收入。 也就是说，《经营计划2021》中定为2030年度的“安可坦悬崖”摆脱时期被推迟了5年左右。 在《2021经营计划》中作为重点战略产品提出的5种产品中，基因治疗产品“AT132”在临床试验中发生安全性问题，开发被迫中断。另一方面，2023年投资约8000亿日元收购的美国Iveric Bio的眼科疾病治疗药“Izervay”成为了新的重点战略产品。2025年度安可坦和重点战略产品的合计销售收入约达1.4万亿日元，重点战略产品群大致按计划实现增长。 出乎意料的是基于自身研发管线的新药研发进展。《经营计划2021》指出，到2025年年底，31个项目将迎来基于临床试验的概念验证（PoC）阶段。但是，截至2025年度末，实现PoC的只有后述的3个品种和4个适应症。观察研发管线的品类数量，与武田药品工业、第一三共、中外制药、大冢控股等其他日本大型制药企业相比也显得逊色。 安斯泰来是由创造出全球大受欢迎的免疫抑制药“他克莫司（Tacrolimus）”的藤泽药品工业、以胃肠药“法莫替丁（Gaster）”、泌尿系统疾病治疗药“哈乐(Harnal)”、“卫喜康(VESIcare)”等而闻名的山之内制药于2005年合并成立的。但近年来，安斯泰来未能充分推出自己的创新产品。 作为目前主力产品的“安可坦”也是2009年从美国Medivation引进权利后开发的。在5个重点战略产品（见上表）中，可称为自主研发产品的只有2018年上市的白血病治疗药物“Xospata”。 NIKKEI Business 编辑委员 桥本宗明  资料来源： https://business.nikkei.com/atcl/gen/19/00903/071700001/

本文介绍一篇来自碳硅智慧首席科学家、浙江大学侯廷军教授，联合潘培辰研究员和车金鑫研究员团队发表在Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）的研究论文，题为“AI-driven PROTAC design overcomes oncogenic resilience by eliminating the CLIP1-LTK fusion protein”。该研究以非小细胞肺癌（NSCLC）中新发现的致癌融合蛋白CLIP1-LTK为研究对象，提出了一套人工智能辅助的PROTAC设计策略，成功开发出高效靶向降解分子DCL05，实现了对融合蛋白的精准清除，并有效克服传统激酶抑制剂因耐药突变导致的治疗失效问题，为AI驱动下一代靶向蛋白降解药物研发提供了新的研究思路。本文共同第一作者为浙江大学博士研究生陈世诚、段海婷，浙江大学潘培辰研究员、侯廷军教授和车金鑫研究员为共同通讯作者。 研究背景 非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其中由致癌融合蛋白驱动的肿瘤亚型具有高度的治疗依赖性。近年来，针对ALK、ROS1等融合激酶的小分子抑制剂显著改善了部分患者的临床获益，但由于激酶结构域耐药突变的持续出现，药物敏感性下降和疾病复发仍是精准治疗面临的核心挑战。CLIP1-LTK融合蛋白是近年来发现的NSCLC新型致癌驱动因子，可通过持续激活下游信号通路促进肿瘤细胞增殖和存活，但目前尚缺乏针对该靶点的有效治疗策略。 传统激酶抑制剂主要依赖与靶蛋白活性位点结合发挥作用，因此难以避免由结合口袋突变导致的耐药问题。靶向蛋白降解技术（proteolysis-targeting chimera, PROTAC）通过招募E3泛素连接酶，诱导目标蛋白泛素化并利用蛋白酶体系统实现目标蛋白清除，为突破传统抑制策略提供了全新的治疗模式。然而，PROTAC分子结构复杂，其活性不仅取决于单个配体的结合能力，还依赖于蛋白-PROTAC-E3连接酶三元复合物的精确组装。目前，PROTAC设计仍高度依赖经验驱动的化学优化，研发效率和成功率受到限制。 人工智能AI技术近年来为药物设计提供了新的解决方案，但针对PROTAC这一高度复杂分子体系，如何利用AI实现精准设计仍面临挑战。本研究针对CLIP1-LTK融合蛋白这一新型肿瘤靶点，建立了AI驱动的PROTAC设计策略，结合结构预测、计算模拟和实验验证，成功开发高效降解剂DCL05，实现了对致癌融合蛋白的靶向降解，并在激酶抑制剂耐药模型中展现出良好的抗肿瘤活性。 结果与讨论 为开发针对CLIP1-LTK融合蛋白的新型治疗策略，研究团队首先预测及构建了CLIP1-LTK激酶域耐药突变模型，并评估传统激酶抑制剂治疗潜力，随后提出基于蛋白降解的全新干预策略，并结合人工智能辅助设计方法实现高效PROTAC分子的开发。 图1. CLIP1-LTK耐药突变预测与评价 1. 基于ALK耐药突变模式解析CLIP1-LTK潜在耐药机制 研究团队首先关注CLIP1-LTK融合蛋白在靶向治疗中可能出现的潜在耐药位点，由于LTK激酶结构域与ALK具有较高的序列和结构同源性，研究团队基于ALK抑制剂治疗过程中报道的临床耐药突变模式，预测CLIP1-LTK可能存在的耐药突变形式，并构建了一系列复合突变模型。 通过系统评价不同ALK抑制剂对CLIP1-LTK突变体的抑制活性，研究团队发现，大部分预测突变能够显著降低药物敏感性。其中，包含G596R的复合突变表现出更强的耐药特征，导致多种ALK抑制剂无法有效抑制其介导的细胞增殖。上述结果表明，CLIP1-LTK可能面临类似ALK融合蛋白的获得性耐药挑战，并提示需要开发能够突破传统激酶抑制模式的新型治疗策略。 图 2. PROTAC分子设计与筛选 2. 构建AI辅助PROTAC设计策略，获得高效CLIP1-LTK降解剂DCL05 针对传统小分子抑制剂难以有效克服CLIP1-LTK融合蛋白耐药问题，且无法同时抑制其激酶活性与非催化支架功能的局限，研究团队进一步提出利用PROTAC技术实现融合蛋白的直接降解。PROTAC通过同时招募目标蛋白与E3泛素连接酶，诱导目标蛋白泛素化并经蛋白酶体途径清除，从机制上突破了传统抑制剂依赖活性位点结合的限制。研究团队首先通过系统筛选已有LTK激酶抑制剂，确定gilteritinib作为适用于PROTAC构建的靶向配体，并围绕连接链长度、连接模式等关键结构参数设计合成了一系列CLIP1-LTK靶向PROTAC分子。 由于PROTAC活性高度依赖目标蛋白-PROTAC-E3连接酶三元复合物的空间组装，传统基于二维结构优化的经验筛选策略难以精准预测其最佳构象。为提高PROTAC设计效率，研究团队引入人工智能辅助结构预测策略，利用AlphaFold3对LTK-PROTAC-CRBN三元复合物进行建模，并结合分子对接及RTM-Score、AutoDock Vina等计算评分方法，系统评估不同候选分子的结合模式和空间匹配关系，指导连接链结构优化。通过计算预测与实验验证相结合的策略，最终获得高活性降解剂DCL05。该分子能够高效诱导CLIP1-LTK融合蛋白降解，并表现出优异的抗肿瘤增殖活性。 图 3. PROTAC分子DCL05的体外活性 3. DCL05实现CLIP1-LTK高效、选择性蛋白降解并抑制肿瘤生长 进一步机制研究表明，DCL05能够通过CRBN依赖的泛素-蛋白酶体途径快速清除CLIP1-LTK融合蛋白。DCL05表现出极高的降解活性，其DC50约为40 pM，最大降解率超过99%，并能够快速降低LTK磷酸化水平以及下游AKT、MAPK和S6等关键致癌信号通路活性。 通过竞争性配体、蛋白酶体抑制剂以及CRBN通路抑制实验，研究团队进一步确认DCL05发挥作用依赖于完整的PROTAC降解机制，而非简单的激酶抑制作用。此外，蛋白质组学分析和多细胞模型评价显示，DCL05具有良好的靶向选择性，可有效区分CLIP1-LTK与其他同源激酶蛋白。 在体内药效评价中，DCL05在CLIP1-LTK驱动的肿瘤模型中表现出显著的抑瘤效果，并能够有效降低肿瘤组织中CLIP1-LTK蛋白水平，同时调控下游增殖和存活相关信号通路。与此同时，动物实验显示DCL05具有较好的体内耐受性，进一步支持其作为潜在治疗候选分子的开发价值。 图 4. PROTAC分子DCL05的体内抗肿瘤活性 4. DCL05克服激酶耐药突变并展现优异体内抗肿瘤活性 研究团队进一步评价了DCL05对CLIP1-LTK耐药突变模型的治疗效果。结果显示，DCL05能够有效降解多种CLIP1-LTK耐药突变蛋白，并在包括复合耐药突变在内的细胞模型中保持显著抗增殖活性，表现出优于传统激酶抑制剂的耐药突破能力。 在体内药效研究中，DCL05在CLIP1-LTK复合耐药突变异种移植瘤模型中能够显著抑制肿瘤生长，其治疗效果优于已上市激酶抑制剂，同时未观察到明显毒性反应。综合体内外药效评价，DCL05是目前报道的针对CLIP1-LTK耐药突变活性最优的靶向降解分子之一，为克服融合激酶靶向治疗耐药提供了新的解决方案。 图5. DCL05在耐药突变模型中的体内外活性 总结 本研究针对CLIP1-LTK融合蛋白这一新型致癌驱动因子及其潜在耐药问题，系统解析了融合激酶介导的治疗依赖机制，并建立了一套AI驱动的PROTAC智能设计策略。研究团队通过引入AlphaFold3三元复合物结构预测、分子模拟及计算评分方法，实现了对LTK-PROTAC-CRBN复合体系空间组装模式的精准评估，并指导PROTAC连接链结构优化，成功获得高效降解剂DCL05。该分子能够特异性清除CLIP1-LTK融合蛋白，在多种耐药突变背景下保持优异抗肿瘤活性，证明了蛋白降解策略在突破传统激酶抑制剂耐药限制中的独特优势。 本研究建立了结合人工智能结构预测、计算设计与实验验证的PROTAC开发策略，实现了基于结构信息指导的理性设计与优化。该研究不仅为CLIP1-LTK阳性肿瘤治疗提供了潜在候选方案，也为融合激酶及其他耐药相关蛋白的靶向降解药物开发提供了新的思路。 原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2535979123 碳硅智慧 · CarbonSilicon AI  www.carbonsiliconai.com 智领药研 · 驱动未来碳硅智慧是一家聚焦于新药研发的科技公司，我们的定位是新药研发领域的人工智能基础设施和服务提供商。我们希望将最先进的生命科学技术与人工智能等信息科学技术深度融合，面向新药研发，利用深度生成（AIGC）、自监督预训练、强化学习等人工智能先进技术，并深度融合物理计算及软硬件自动化技术，通过提高新药研发领域生产数据、管理数据以及对数据进行AI建模的能力，将新药研发各环节数字化和智能化，形成干湿试验数据闭环，解决新药研发难题。 DrugFlow  www.drugflow.com 智领药研 · 驱动未来DrugFlow是由碳硅智慧研发的AI驱动的一站式创新药发现平台，核心算法均具有自主知识产权，以SaaS或混合云方式提供给第三方客户使用。DrugFlow涵盖靶标发现，苗头化合物发现和先导化合物优化等环节，集成世界领先的靶标发现、活性预测、成药性预测、分子生成优化、虚拟筛选、AI建模、结构式及表格提取、蛋白预处理等模块，帮助药化专家更高效便捷地找到潜在成药分子。DrugFlow努力打造覆盖药物研发完整流程的软件平台，基于自动化硬件产生的数据迭代模型，并将专家融合到流程中，最终形成数据驱动人机协同的统一设计平台，显著提高药物研发的确定性。