Targeted Versus Standard Peri-operative Antibiotic Prophylaxis in Patients Colonized With Carbapenemase-producing Enterobacterales Undergoing Liver Transplantation: a Stepped Wedge Cluster Randomization Trial

This is a multicenter stepped-wedge cluster randomized trial, conducted over a 2-year period at three hospitals. The trial is structured into four phases, each lasting six months. During phase 1 (pre-rollout), all hospitals will use standard antibiotic prophylaxis for all patients. In each of phases 2 to 4, one hospital will switch to targeted antibiotic prophylaxis, so that by phase 4 all hospitals will be using it. The order in which hospitals switch is determined by computer-generated randomization performed centrally by an independent statistician, ensuring each hospital has an equal chance of switching at any given phase and minimizing selection bias.
The goal of this clinical trial is to learn whether targeted antibiotic prophylaxis works better than standard antibiotic prophylaxis at preventing infections in liver transplant patients who carry resistant bacteria called CPE (carbapenemase-producing Enterobacterales). It will also learn about the effects of these antibiotics on gut bacteria.
The main questions it aims to answer are:
* Does targeted antibiotic prophylaxis reduce the number of CPE infections occurring in the first two weeks after liver transplant, compared to standard prophylaxis?
* How do targeted and standard antibiotic prophylaxis affect the gut microbiome after transplant?
* Is there a link between achieving optimal antibiotic blood levels and the risk of developing an infection after transplant?
Researchers will compare targeted antibiotic prophylaxis (chosen based on the specific bacteria each patient carries) to standard antibiotic prophylaxis (used routinely at each hospital) to see which approach better prevents infection.
This study does not involve the administration of any drugs or instrumental examinations beyond those already part of standard clinical care at each center. However, additional blood tests will be performed by collecting one extra blood sample (and a bile sample, if the patient has a Kehr's tube, which is a drain placed in the bile duct after surgery) during blood draws already scheduled as part of routine clinical practice, in order to measure drug levels in the blood. Stool samples will also be collected specifically for the study to investigate the gut microbiome.

开始日期2026-10-01

申办/合作机构

IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna

CTIS2025-524614-28-00

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Pharmacokinetics of Aztreonam-Avibactam in Critically Ill Patients with Sepsis Receiving ECMO Support: A Prospective PK Study

开始日期2026-02-01

申办/合作机构

Medical University of Vienna

NCT07268560

/ RecruitingN/AIIT

Aztreonam-Avibactam Real World Study Against Metallo-β-lactamase-Producing Carbapenem-Resistant Enterobacterales

Why This Study is Needed Some bacterial infections have become resistant to common antibiotics, making them very difficult to treat. This is a growing and serious health problem. A new combination drug, Aztreonam-Avibactam (we'll call it ATM-AVI), has been developed to fight these tough bacteria.
This new drug was recently approved for use in Europe (April 2024), the United States (February 2025), and China (June 2025). Because it is so new, there is very little information available, especially in China, on how well it works for real patients outside of initial testing.
This lack of real-world experience means we don't know enough about:
* How effective it is for typical patients in China.
* The types of patients and infections it is used for.
* How it affects a patient's time in the hospital. This study aims to fill these gaps by looking at how ATM-AVI performs in Chinese hospitals, which will help doctors better treat these dangerous infections and improve patient recovery.
What the Study Aims to Find Out
Main Goal:
To see how well ATM-AVI works for adult patients in China with these specific antibiotic-resistant infections.
Other Goals:
To gather more details about:
* How patients are responding to the treatment at different points (e.g., after 5 days, at the end of treatment, and at a follow-up check).
* Whether the bacteria causing the infection are cleared.
* How the treatment affects the patient's hospital stay and use of resources.
* The number of patients who, unfortunately, pass away during or after treatment.
* The characteristics of the patients (like age) and their infections.
* How doctors are using this new drug and if it's used alongside other antibiotics.
How the Study Will Work This is an observational study that will be conducted in about 30 hospitals across China. We plan to include around 100 adult patients who were hospitalized with these tough infections and received the new drug, ATM-AVI, for at least one full day.
The study will run from October 2025 to June 2027. We will look at both past (retrospective) and future (prospective) patients. For past patients, we will review their existing medical records. For future patients, we will ask for their permission (informed consent) before collecting any information.
We will collect information from patient records, such as:
* Basic patient details and the nature of their infection.
* How and when the ATM-AVI drug was used.
* Details about their hospital stay.
* The results of their lab tests. A doctor will assess and record how each patient is doing at key points: 5 days after starting the drug, at the end of the treatment, and at a follow-up check to see if the infection is cured.

开始日期2025-12-25

申办/合作机构

浙江大学医学院附属邵逸夫医院（浙江省邵逸夫医院）

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100 项与阿维巴坦钠/氨曲南相关的临床结果

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100 项与阿维巴坦钠/氨曲南相关的转化医学

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100 项与阿维巴坦钠/氨曲南相关的专利（医药）

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项与阿维巴坦钠/氨曲南相关的文献（医药）

2026-10-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF ANTIMICROBIAL AGENTS

Carbapenem-resistant Enterobacterales across the UK: A nationwide study of carbapenemase testing and novel antimicrobial activity

Article

BACKGROUND:

Carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE) are increasing in the UK, but the drivers of this rise and effective treatment options remain uncertain.

METHODS:

Ninety-seven acute National Health Service Trusts, including 192 UK hospitals, submitted data on 8840 consecutive, non-duplicate CRE (October 2023 to September 2024) and local laboratory methods.

RESULTS:

Predominant CRE species were Klebsiella pneumoniae (30.6%, 2709/8840), Escherichia coli (29.3%, 2592/8840), Enterobacter cloacae complex (22.2%, 1966/8840). Overall, 21.8% (1927/8840) of CRE were collected in outpatient settings. Overall, 85.5% (7279/8513) of CRE underwent carbapenemase detection testing, with significant variation depending on species, specimen type, and baseline antibiogram. Carbapenemases detected were OXA-48-like (22.3%, 1967/8840), NDM (18.6%, 1645/8840), KPC (9.2%, 817/8840), IMP (2.0%, 178/8840), VIM (0.7%, 62/8840), multi-carbapenemase producers (4.0%, 351/8840). Overall, 51.2% (4526/8840) of CRE were tested against ≥1 novel agent. In-house antimicrobial susceptibility testing availability was common for ceftazidime-avibactam (90.7%, 88/97) and cefiderocol (73.2%, 71/97), while less common for meropenem-vaborbactam (41.2%, 40/97), imipenem-relebactam (21.6%, 21/97), aztreonam-avibactam (11.3%, 11/97). OXA-48-like- (97.6%, 1138/1166) and KPC producers (96.2%, 429/446) remained susceptible to ceftazidime-avibactam; KPC producers to meropenem-vaborbactam (99.4%, 160/161) and imipenem-relebactam (98.4%, 62/63). Cefiderocol resistance was 32.4% overall and higher among NDM- (58.4%) and multi-carbapenemase producers (50.3%). Ceftazidime-avibactam plus aztreonam synergy was performed for 17.2% (286/1658) of aztreonam-resistant metallo-β-lactamase-producers; synergy was observed in 78.7% (225/286) of cases. Colistin resistance was 10.6% (153/1445) among non-intrinsically resistant species.

CONCLUSIONS:

Whilst most UK CRE are tested for carbapenemases, coverage gaps persist. The community burden of CRE is increasing. Cefiderocol resistance is concerningly high, particularly among metallo-β-lactamase-producers.

2026-09-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF ANTIMICROBIAL AGENTS

Aztreonam-avibactam for Carbapenem-resistant gram-negative infections: Mechanisms, clinical efficacy, the challenge of resistance and susceptibility testing

Review

作者: Luo, Jun ; Zhang, Xian ; Ye, Haiyan ; He, Fangting ; Wang, Yao

The escalating antimicrobial resistance crisis poses a significant threat to global health. Infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria, particularly those producing metallo-β-lactamases (MBLs), present a formidable therapeutic challenge. Aztreonam-avibactam is a novel combination of a monobactam and a β-lactamase inhibitor that leverages aztreonam's stability against MBLs and avibactam's inhibition of co-produced serine β-lactamases, thereby demonstrating activity against all four Ambler classes. This review systematically collates current evidence concerning the synergistic mechanism, microbiological spectrum, pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD), clinical efficacy, safety profiles, resistance mechanisms, and antimicrobial susceptibility testing of aztreonam-avibactam. Aztreonam-avibactam demonstrates potent in vitro activity against carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE), including MBL-producing strains. Its efficacy and safety have been evaluated in Phase III trials for the treatment of complicated intra-abdominal infections (cIAIs), complicated urinary tract infections (cUTIs), and hospital-acquired pneumonia (HAP) in adults. However, clinical data specifically for microbiologically confirmed MBL-producing infections remain limited and exploratory because of very small subgroup sizes. PK/PD analyses indicate that the synergistic interaction ensures effective β-lactamase suppression. Aztreonam-avibactam resistance mechanisms, including penicillin-binding protein 3 (PBP3) modifications, β-lactamase variants, porin mutations, and efflux alterations, exhibit genus-specific variations. However, current susceptibility testing still faces limitations in clinical implementation. Overall, aztreonam-avibactam offers a promising option for managing severe infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative pathogens, supported by strong in vitro and PK/PD evidence. Future efforts should focus on expanding real-world evidence and optimizing dosing strategies to maximize its clinical utility.

2026-09-01·Journal of Global Antimicrobial Resistance

Molecular characteristics and antimicrobial susceptibility profiling of carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa clinical isolates in Korea: Implications for novel β-lactam therapy

Article

作者: Yoon, Young Kyung ; Park, Seung Min ; Lee, Hak Jun ; Sung, Yoon Hyun

BACKGROUND:

This study investigated the molecular epidemiology, cross-resistance to novel antibiotics, and clonal distribution of carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa (CRPA) clinical isolates.

METHODS:

Forty-three CRPA isolates were collected from sterile clinical specimens in the Republic of Korea between 2015 and 2025. Susceptibility to 14 antibiotics was assessed in vitro by broth microdilution. Carbapenem-resistance mechanisms were characterized by using polymerase chain reaction, real-time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction, and sequencing. Clonal diversity and epidemiological trends were examined by multilocus sequence typing.

RESULTS:

Among the 43 CRPA isolates, the susceptibility rates were 88.4% for both aztreonam-avibactam and cefiderocol, compared with 46.5% for ceftolozane-tazobactam and 39.5% for ceftazidime-avibactam. Among the 22 difficult-to-treat resistance P. aeruginosa isolates, susceptibility rates were 77.3% for aztreonam-avibactam and 86.4% for cefiderocol. Carbapenemase genes were detected in 46.5% of isolates, predominantly bla_NDM (41.9%). Porin loss and efflux pump overexpression were observed in 83.7% and 23.3% of isolates, respectively. Among the 22 P. aeruginosa isolates non-susceptible to both ceftolozane-tazobactam and ceftazidime-avibactam, 90.9% and 77.3% remained susceptible to aztreonam-avibactam and cefiderocol, respectively. Multilocus sequence typing identified 12 sequence types (STs), with predominance of ST773 and ST644, both carrying bla_NDM.

CONCLUSIONS:

CRPA exhibited multifactorial resistance driven by oprD disruption and bla_NDM carriage within a diverse clonal structure dominated by ST773 and ST644. Aztreonam-avibactam and cefiderocol showed promising activity, supporting their role as critical therapeutic options.

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项与阿维巴坦钠/氨曲南相关的新闻（医药）

2026-08-09

·北京医学感染与传染研究

国际抗微生物制剂杂志 67卷 7-9期（2026年8月9日更新）

International Journal of Antimicrobial Agents Volume 67, Issue 7 国际抗微生物制剂杂志 67卷 7期 https://www.sciencedirect.com/journal/international-journal-of-antimicrobial-agents/vol/67/issue/7 1 Title Page & Editorial Board 目录与编委会 Article 107862 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page（国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息页） 2 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page 国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息页 Article 107845 Full Length Articles（长篇论著） 3 Targeting the human protein disulfide isomerase A3 as a broad-spectrum antiviral approach against human respiratory viruses 以人蛋白二硫键异构酶A3为靶点，开发针对人类呼吸道病毒的广谱抗病毒方法 Giulia Sibille, Arianna Maggiora, Giorgia Cimato, Anna Luganini, Giorgio Gribaudo Article 107802 4 Comparative outcomes of daptomycin and linezolid in vancomycin-resistant enterococcal intra-abdominal infections with bacteraemia 达托霉素与利奈唑胺治疗耐万古霉素肠球菌所致伴菌血症的腹腔内感染的疗效比较 Tsung-Yu Tsai, Yu-Chung Chuang, Jia-Ling Yang, Chi-Ying Lin, ... Shan-Chwen Chang Article 107792 5 Synthetic quinolone-tethered aminoguanidine derivatives exhibit potent anti-plasmodial activity 合成的喹诺酮连接氨基胍衍生物表现出强效的抗疟原虫活性 Nanang R. Ariefta, Richard M. Beteck, Lesetja J. Legoabe, Yoshifumi Nishikawa Article 107797 6 Association between antimicrobial resistance and in-hospital mortality in adults with bacterial infective endocarditis: A nationwide cohort study 抗菌药物耐药性与成人细菌性感染性心内膜炎住院死亡率之间的关联：一项全国性队列研究 Iván Oterino-Moreira, Francisco Javier Candel-González, Montserrat Pérez-Encinas, Susana Lorenzo-Martínez Article 107805 7 Machine learning-based prediction of multi-level anti-microbial resistance in Klebsiella pneumoniae using whole-genome sequencing data 基于全基因组测序数据，利用机器学习预测肺炎克雷伯菌的多层级抗菌药物耐药性 Xinmiao Jia, Jingjia Zhang, Jing Chen, Jun Wang, ... Qiwen Yang Article 107807 8 Investigating the role of novel alphatectiviruses in reducing carriage and transfer of antimicrobial resistance plasmids 新型α干扰病毒在减少耐药质粒携带和转移中的作用研究 Mattis Kreins-Irle, Michael Berger, Ágnes Solti-Hodován, Krishnendu Mukherjee, ... Ulrich Dobrindt Article 107806 9 A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Imipenem/Cilastatin-Controlled Clinical Study of Cefiderocol for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections Caused by Gram-Negative Pathogens in Chinese Adults 关于头孢地尔治疗中国成人由革兰氏阴性菌引起的复杂性尿路感染的多中心、随机、双盲、以亚胺培南/西司他丁为对照的临床研究 Jinyi Yuan, Deyong Fan, Henglan Wu, Bei Jia, ... Yingyuan Zhang Article 107812 10 Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii Pneumonia in Clinical Therapy: A Systematic Review and Network Meta-analysis on Effectiveness and Safety of Different Antibiotic Combination Regimens 多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎的临床治疗：不同抗生素联合用药方案有效性和安全性的系统综述与网络荟萃分析 Shao-Yuan Hao, Hau-Yu Lin, Po-I Yeh, Hui-Chuan Hsiao, ... Po-Liang Lu Article 107815 11 Population pharmacokinetics of polymyxin B in critically ill patients with multi–drug-resistant (MDR) Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa infections 多药耐药（MDR）鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌感染危重患者中多粘菌素B的群体药代动力学 Puteri Juanita Zamri, Saskia A. Wölky, Maria P. Hernandez-Mitre, Xin Liu, ... Mohd Hafiz Abdul-Aziz Article 107816 Short Communications（短讯） 12 Model-informed cefepime dosing in paediatric patients receiving continuous renal replacement therapy 接受连续性肾脏替代治疗的儿科患者的头孢吡肟模型指导给药 Ronaldo Morales Junior, Shannon Reinert, Emily Diseroad, Erin Schuler, ... H. Rhodes Hambrick Article 107809 13 Aggressive joint pharmacokinetic/pharmacodynamic target attainment of TDM-guided continuous infusion meropenem-vaborbactam monotherapy: A valuable strategy for maximizing the microbiological outcome of documented KPC-producing Enterobacterales infections? TDM指导下美罗培南-韦博巴坦持续输注单药治疗的积极联合药代动力学/药效学目标达标：一种最大化KPC产肠杆菌科细菌感染微生物学结局的有价值策略？ Milo Gatti, Cecilia Bonazzetti, Benedetta Secci, Beatrice Giorgi, ... Federico Pea Article 107811 14 Efficacy and pharmacokinetics of a stepwise isolated phage cocktail against carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in a murine pneumonia model 逐步分离噬菌体鸡尾酒疗法对抗碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的疗效和药代动力学：小鼠肺炎模型研究 Xin Yin, Huan Luo, Yu Feng, Qingqing Fang, Zhiyong Zong Article 107810 15 In vivo emergence of cross-resistance to ceftazidime/avibactam and cefiderocol through selection of KPC variants in Klebsiella pneumoniae clinical isolates 肺炎克雷伯菌临床分离株通过选择KPC变异株，在体内对头孢他啶/阿维巴坦和头孢地尔产生交叉耐药性 Gabriele Bianco, Jacqueline Findlay, Sara Comini, Cristina Costa, ... Matteo Boattini Article 107808 Letters to the Editor（致编辑的信） 16 In reply to the letter to the editor regarding “Antibiotic class comparisons for the treatment of pyelonephritis and complicated urinary tract infections: A systematic review and meta-analysis” 回复致编辑关于“治疗肾盂肾炎和复杂性尿路感染的抗生素类别比较：一项系统综述和荟萃分析”的来信 Itay Zahavi, Digbijay Kunwar, Judit Olchowski, Hagar Dallasheh, Mical Paul Article 107800 17 Comment on “Enhancing meropenem therapy in critical care: A retrospective study of PK/PD target attainment and therapeutic drug monitoring” 对“加强重症监护病房美罗培南治疗：一项关于药代动力学/药效学目标达成情况和治疗药物监测的回顾性研究”的评论 Xuefeng Yu Article 107804 18 Analytical feasibility of linezolid quantification by LC–MS/MS using dried plasma spot microsampling 采用干血浆斑微量采样法通过液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）技术定量测定利奈唑胺的分析可行性研究 Anisa Bardhi, Bochra Mansour, Dimitri Schlemmer, Pascal Robidou, ... Noël Zahr Article 107799 19 Beyond parasite clearance: Three unresolved methodological challenges in cross-regional PKDL trials 突破寄生虫清除：跨区域皮肤型黑热病（PKDL）试验中三个尚未解决的方法学挑战 Ciyu Zhao, Shanshan Yuan Article 107798 20 Comment on “Nanomedicine for phage therapy: Encapsulation strategies for enhanced antimicrobial efficacy” 对"噬菌体治疗的纳米医学：增强抗菌疗效的包封策略"的评论 Wenhao Wang, Ziyu Zhao, Zhengwei Huang Article 107814 21 Comment on “ESBL-producing Escherichia coli bacteremic urinary tract infections: Clinical and economic burden and antimicrobial stewardship opportunities in a retrospective cohort study” 对"产ESBL大肠埃希菌血源性尿路感染：一项回顾性队列研究中的临床和经济负担及抗菌药物管理机会"的评论 Neeraj Singh, Monika Srivastav Article 107820 International Journal of Antimicrobial Agents Volume 67, Issue 8 国际抗微生物制剂杂志 67卷 8期 https://www.sciencedirect.com/journal/international-journal-of-antimicrobial-agents/vol/67/issue/8 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page（国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息页） 1 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page 国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息页 Article 107873 Reviews（综述） 2 Comparative efficacy and safety of antifungal prophylactic agents in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A systematic review and network meta-analysis 异基因造血干细胞移植中抗真菌预防药物的疗效和安全性比较：系统综述与网络荟萃分析 Xinyi Li, Ruonan Shao, Tingting Zhang, Yuping Fan, ... Sizhou Feng Article 107826 3 Revisiting fluoroquinolone prophylaxis in haematological malignancies and hematopoietic cell transplantation: A decade of evidence and gaps in understanding the impact of gut colonization with fluoroquinolone-resistant Enterobacterales 重新审视血液系统恶性肿瘤和造血干细胞移植中氟喹诺酮类药物的预防应用：十年证据及对氟喹诺酮耐药肠杆菌目细菌肠道定植影响的认知空白 Hilal Abdessamad, Dania Abdallah, Rana Attieh, Shadi Eid, ... Rima Moghnieh Article 107824 Full Length Articles（长篇论著） 4 Multi-target modulation of the AKT/NF-κB signalling axis by quercetin attenuates Stenotrophomonas maltophilia-induced pneumonia 槲皮素对AKT/NF-κB信号轴的多靶点调节可减轻嗜麦芽寡养单胞菌诱导的肺炎 Hanzhao Zhang, Yang Li, Fuming You, Jiang Li, ... Luomeng Chao Article 107823 5 Risk factors and serum concentration thresholds associated with tigecycline-induced hepatotoxicity in critically ill patients 危重患者替加环素诱导肝毒性的相关风险因素和血清浓度阈值 Mengxue Li, Jie He, Gaoqiu Dong, Hua Shao, Linlin Hu Article 107822 6 Population Pharmacokinetics of Total and Free Ceftriaxone in Critically Ill and Non-Critically Ill Hospitalised Adult Patients 危重与非危重住院成年患者中总头孢曲松和游离头孢曲松的群体药代动力学 Eko Setiawan, Alvaro Gonzalez, Saskia A. Wölky, Menino Osbert Cotta, ... Mohd H. Abdul-Aziz Article 107817 7 Stepwise within-host evolution of a blaCTX-M-27-positive Klebsiella pneumoniae clone under changing antimicrobial pressures leading to enhancement of β-lactam resistance 在不断变化的抗菌压力下，blaCTX-M-27阳性肺炎克雷伯菌克隆的宿主体内逐步进化及其β-内酰胺耐药性增强 Masamune Aihara, Yasuhiro Gotoh, Keiji Nakamura, Tomoko Kimura-Hyoda, ... Tetsuya Hayashi Article 107840 8 Integrated prediction of ceftriaxone resistance in major Salmonella serotypes using MALDI-TOF MS data with balanced datasets and machine learning 利用MALDI-TOF MS数据结合平衡数据集与机器学习对主要沙门菌血清型头孢曲松耐药性的整合预测 Jun Ren, Jintao Xia, Mengyu Zhang, Chunhong Liu, ... Wenjun Cao Article 107832 9 The ATP-binding cassette transporter CstA as a novel therapeutic target for treating carbapenem-resistant Enterobacteriaceae bacteria ATP结合盒转运蛋白CstA作为治疗碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的新型治疗靶点 Jiafang Fu, Rong Wang, Yayu Liu, Gongli Zong, ... Guangxiang Cao Article 107837 10 Characterization and host range associating factors of Staphylococcus aureus bacteriophage PBSA08; Using Australian MRSA reference set 葡萄球菌噬菌体PBSA08的特征及宿主范围相关因子分析：基于澳大利亚MRSA参考菌株集 Shinwon Lee, Stephanie Lynch, Clare Fisher, Nouri Ben Zakour, ... Jonathan R. Iredell Article 107838 11 In vivo evolution of tigecycline resistance in ST540 carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii: Mechanisms and global epidemiological perspective ST540碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌体内替加环素耐药性进化：机制与全球流行病学视角 Jintao He, Hanqi Zhang, Haiyang Liu, Wanxun Lin, ... Chuanxin Yang Article 107841 12 Safety and tolerability of switching to bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide versus continuing dolutegravir/lamivudine in people living with HIV with neuropsychiatric comorbidities: Week 24 and 48 results from the Management of INSTI-associated Neuropsychiatric Disorders (MIND) clinical trial 在伴有神经精神共病的HIV感染者中，改用比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦对比继续使用多替拉韦/拉米夫定的安全性和耐受性：来自INSTI相关神经精神障碍管理（MIND）临床试验的第24周和第48周结果 Ignacio Perez-Valero, Diana Corona Mata, María Jose Crussells Canales, Maria Velasco Arribas, ... Antonio Rivero Article 107825 13 Comparative genomic surveillance of fluoroquinolone resistance markers across major riverine hotspots by leveraging public metagenomes 利用公共宏基因组对主要河流热点区域氟喹诺酮耐药标志物开展基因组监测比较 Kheerthana Ramesh, Padmanaban Velayudhaperumal Chellam Article 107839 14 Impact of cefiderocol on Klebsiella pneumoniae: A population-based longitudinal analysis of phenotypic and genotypic responses at subinhibitory and inhibitory concentrations 头孢地尔对肺炎克雷伯菌的影响：基于群体的亚抑菌浓度与抑菌浓度下表型及基因型应答的纵向分析 German M. Traglia, Samyar Moheb, Usman Akhar, Cecilia Quiroga, ... Maria Soledad Ramirez Article 107844 Short Communications（短讯） 15 The need for systematic therapeutic drug monitoring of isoniazid in tuberculosis: A real-world study. 结核病中异烟肼的系统性治疗药物监测需求：一项现实研究。 Marine Chancel, Youssef Bennis, Sandra Bodeau, Anne-Sophie Lemaire-Hurtel, ... Claire Andréjak Article 107827 16 Multidrug-resistant Enterobacterales in United States hospitals: Frequency and susceptibility to newer β-lactamase inhibitor combinations (2020–2024) 美国医院中多重耐药肠杆菌目细菌的发生频率及对新型β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的敏感性（2020–2024） Helio S. Sader, Rodrigo E. Mendes, John H. Kimbrough, Marisa L. Winkler, Mariana Castanheira Article 107835 17 Environmental surveillance in Chile reveals a multidrug-resistant Salmonella Amager from an emerging blaCTX-M-65/pESI-positive lineage 智利环境监测发现来源于新兴blaCTX-M-65/pESI阳性谱系的多重耐药阿马格沙门菌 Josefina Miranda-Riveros, Daniel Tichy-Navarro, María José Navarrete, Angélica Reyes-Jara, ... Alejandro Piña-Iturbe Article 107831 Letters to the Editor（致编辑的信） 18 Comment on: New-generation antibiotics and nonantibiotic strategies against carbapenemase-producing Enterobacterales: More focus on metallo-β-lactamase producers 评论：新一代抗生素及非抗生素策略对抗产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌：重点关注金属β-内酰胺酶生产者 Xiaopei Yang, Wen Zhou, Xisong Ke Article 107833 19 Comment on “Present trajectories to forecasted future: A longitudinal analysis of hospital antibiotic use in China from 2013 to 2024 and projections to 2030” 评论"当前轨迹与未来预测：中国医院抗生素使用的纵向分析（2013–2024）及至2030年的预测" Jiaxin Luo Article 107821 20 In reply to the letter to editor regarding ``Enhancing meropenem therapy in critical care: A retrospective study of PK/PD target attainment and therapeutic drug monitoring'' 关于"增强重症监护中美罗培南治疗：PK/PD靶标达成率与治疗药物监测的回顾性研究"致编辑信的回复 Jingli Liao, Chao Li, Jingxian Liu, Wei Wu, ... Lixia Li Article 107830 21 Reply to the letter to the editor regarding “Beneficial effects of a compound probiotic in Helicobacter pylori-infected patients aged over 40 years: An open-label randomised clinical trial” 关于"复合益生菌对40岁以上幽门螺杆菌感染患者的有益作用：一项开放标签随机临床试验"致编辑信的回复 Chenghai Yang, Jie Cheng, Meng Zhang, Wenyi Zhang, Ye Chen Article 107836 22 Comment on “Disrupting bacterial metabolism by targeting LDH reverses aminoglycoside resistance in Streptococcus suis”: Methodological and translational considerations 评论"通过靶向LDH干扰细菌代谢可逆转猪链球菌氨基糖苷类耐药性"：方法学与转化方面的考量 Jiehua Han Article 107834 23 Targeted use of sulopenem in multidrug-resistant uncomplicated urinary tract infections sulopenem在多重耐药非复杂性尿路感染中的靶向应用 Areej Riaz, Raana Riaz Article 107828 International Journal of Antimicrobial Agents Volume 67, Issue 9 国际抗微生物制剂杂志 67卷 9期 https://www.sciencedirect.com/journal/international-journal-of-antimicrobial-agents/vol/67/issue/9 1. Title Page & Editorial Board 目录及编者按 Article 107939 International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page（国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息页） 2. International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) News and Information Page 国际抗菌化疗学会（ISAC）新闻与信息页 Article 107899 Editor's Choice（编辑推荐） 3. Co-occurrence of carbapenem and tigecycline resistance genes in ST1545 Klebsiella pneumoniae clinical isolates from China 中国 ST1545 型临床分离肺炎克雷伯菌中碳青霉烯类与替加环素耐药基因的共存情况 Junwei Huang, Xiaoyu Lu, Jing Xiang, Qiaojun Wang, ... Ruichao Li Article 107856 Hot Topic（热点议题） 4. Surveys on phage therapy: Current understanding and practical implications 噬菌体疗法调查：当前认识与实践意义 Maciej Żaczek, Andrzej Górski, Beata Weber-Dąbrowska, Marzanna Łusiak-Szelachowska, ... Ryszard Międzybrodzki Article 107880 Remembering Prof Geddes（缅怀盖迪斯教授） 5. Professor Alasdair Macintosh Geddes: A life of science, service, and kindness 阿拉斯代尔·麦金托什·盖迪斯教授：一生投身科研、济世行医、温厚待人 Stefania Stefani, Athanasios Tsakris Article 107878 Reviews（综述） 6. Wild-type MIC distributions and epidemiological cut-off values for ibrexafungerp, manogepix, and rezafungin against WHO fungal priority pathogens 伊布雷沙芬净、马诺吉匹和雷扎芬净对WHO真菌优先病原体的野生型MIC分布及流行病学折点值 Maria J. Morelo, Carolina Firacative, Guillermo Garcia-Effron, Beatriz L. Gómez, Andres Ceballos-Garzon Article 107870 7. Burden and global distribution of antimicrobial resistance in non-bloodstream infections among adults with cirrhosis: A systematic review and proportional meta-analysis 肝硬化成人非血流感染中抗菌药物耐药性的负担与全球分布：系统综述与比例荟萃分析 Cansu Ozdemir, Tuhin Paul, Kasope Egoh, Joseph J. Wanford, ... Ellis K. Paintsil Article 107849 8. The efficacy and safety of inhaled antibiotics in the treatment of lower respiratory tract infection: An updated meta-analysis and evidence map of systematic reviews 吸入性抗生素治疗下呼吸道感染的有效性和安全性：一项更新的荟萃分析及系统综述证据图谱 Yuanhui Hu, Sha Diao, Hailong Li, Linan Zeng, ... Lingli Zhang Article 107872 9. Aztreonam-avibactam for Carbapenem-resistant gram-negative infections: Mechanisms, clinical efficacy, the challenge of resistance and susceptibility testing 氨曲南-阿维巴坦用于耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染：作用机制、临床疗效、耐药挑战及药敏检测 Fangting He, Xian Zhang, Haiyan Ye, Jun Luo, Yao Wang Article 107861 Full Length Articles（长篇论著） 10. Antibacterial efficacy of a broad lytic spectrum phage against Salmonella in different food matrices and broilers 广谱裂解噬菌体对不同食品基质和肉鸡中沙门氏菌的抗菌效果 Pei Li, Xin Wang, Jianan Liu, Zhuojun Li, ... Wei Zhang Article 107843 11. Development and application of a CNS PBPK model that integrates CSF dynamics to optimize dosing regimens of antibacterial agents in pediatric patients with meningitis 整合脑脊液动力学的中枢神经系统PBPK模型的开发与应用：优化儿童脑膜炎患者抗菌药物给药方案 Chaozhuang Shen, Yi Zheng, Bing Liu, Yue-E Wu, ... Wei Zhao Article 107857 12. The costs and health outcomes associated with a personalised antibiotic combination testing service for carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa: A cost-effectiveness analysis 针对碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌的个体化抗菌药物联合药敏检测服务的成本与健康结局：成本效益分析 Yiying Cai, Tze-Peng Lim, Winnie Lee, Jocelyn Q. Teo, ... Nicholas Graves Article 107852 13. Emergence of dalbavancin non-susceptible methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE) in a patient treated with dalbavancin prolonged therapy: Case report, therapeutic drug monitoring and genomic characterization 达巴万星长疗程治疗中出现达巴万星不敏感甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE）病例报告：治疗药物监测与基因组特征分析 Simone Giuliano, PierGiorgio Cojutti, Michela Bulfoni, Marco Cotrufo, ... Paolo Gaibani Article 107877 14. Droplet digital PCR assay for simultaneous detection of the ERG11 mutation and copy number variation associated with azole resistance in Candida tropicalis 液滴数字PCR法同步检测热带念珠菌中与唑类耐药相关的ERG11突变及拷贝数变异 Xin Fan, Nan Wang, Xi Chen, Chianru Tan, ... Meng Xiao Article 107847 15. A novel peptide mR63-77 from Rpl36 protein showing potent antibacterial activities 来源于Rpl36蛋白的新型肽mR63-77展现强效抗菌活性 Longxiao Liu, Xue Liu, Mengqi Jiang, Jingli Wang, ... Xia Wang Article 107865 16. Chromosomal integration of virulence plasmid fragments in a Carbapenem-resistant hypervirulent Klebsiella pneumoniae sequence type 2237 耐碳青霉烯高毒力肺炎克雷伯菌序列型2237中毒力质粒片段的染色体整合 Donghong Yang, Shuaihua Fan, Han Jia, Ying Shang, ... Pengcheng Du Article 107869 17. Antifungal and immunomodulatory activities of dihydroartemisinin-loaded chitosan nanoparticles against fluconazole‑resistant Candida tropicalis 双氢青蒿素壳聚糖纳米颗粒对氟康唑耐药热带假丝酵母的抗真菌和免疫调节活性 Min Yang, Yan Liu, Kunyu Xu, Peike Wang, ... Qingbi Zhang Article 107875 18. The role of gametocytogenesis in the spread of resistance to artemisinin-based combination therapies 配子体形成在青蒿素类复方疗法耐药性传播中的作用 Kristan Alexander Schneider, Kanika Verma, Anil Verma, George Kamanga, Praveen Kumar Bharti Article 107868 19. Exploratory study on colistin sulfate pharmacokinetics and safety in critically ill elderly patients 硫酸黏菌素在危重老年患者体内药代动力学与安全性探索性研究 Aochao Xu, Xiaomiao Xiong, Na Zhang, Geping Qu, ... Yun Cai Article 107884 Short Communications（短篇评论） 20. Essential role of the leucine-293 for the AmpC β-lactamase in the resistance to cefepime, cefiderocol, and new β-lactams/β-lactamase inhibitor combinations in Enterobacter hormaechei 亮氨酸-293对蜂房哈夫尼菌AmpC β-内酰胺酶在头孢吡肟、头孢地尔及新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合中耐药性的关键作用 Marta Rodríguez-Rodríguez, Enrique Alanís-Domínguez, Carlos S. Casimiro-Soriguer, José Manuel Ortiz de la Rosa, ... Ángel Rodríguez-Villodres Article 107848 21. Characterization of a novel mosaic-like mtr operon and inter-regional transmission of dual-resistant Neisseria gonorrhoeae ST7363 sub-lineage in China 中国新型嵌合样mtr操纵子表征及双重耐药淋病奈瑟菌ST7363亚谱系的跨区域传播 Bangyong Zhu, Di Wang, Chi Zhang, Yang Yang, ... Junping Peng Article 107858 22. Isavuconazole prophylaxis and treatment in pediatric HSCT recipients: Pharmacokinetics, safety, and efficacy 艾沙康唑在儿童造血干细胞移植受者中的预防与治疗应用：药代动力学、安全性及疗效 Hao Jiang, Lixiao Cai, Ningning Chen, Pan Zhang, ... Jun Yang Article 107874 23. Prospective evaluation of therapeutic target attainment with a beta-lactam dosing nomogram in critically ill adult patients 使用β-内酰胺给药列线图对危重成人患者治疗达标的前瞻性评估 Paul Williams, Menino Osbert Cotta, Mohd H. Abdul-Aziz, Kathryn Wilks, ... Jason A. Roberts Article 107883 24. Amoxicillin bone penetration in patients with medication-related osteonecrosis of the jaw: A preliminary study 阿莫西林对药物相关性颌骨坏死患者骨穿透作用的初步研究 Jessica Cusato, Alessandra Manca, Virginia Moscone, Miriam Antonucci, ... Francesco Erovigni Article 107866 25. Risk factors and outcome of extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacterales bacteraemia in high-risk neutropenic patients in haematology: A multicentre retrospective study 血液科高危中性粒细胞减少患者产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌血症的危险因素及预后：一项多中心回顾性研究 William Lars, Benjamin Gaborit, Anne Coste, Amandine Le Bourgeois, ... Raphaël Paret Article 107882 Letters to the Editor（致编辑的信） 26. Delafloxacin-induced fever in a patient with staphylococcal periprosthetic joint infection 葡萄球菌性假体周围关节感染患者使用德拉沙星后出现发热 Manuela Sanz de Mena, Daniel Pérez Prieto, Albert Alier Fabrego, Sonia Luque, Joan Gómez-Junyent Article 107842 27. Comment on “Antibiotic susceptibility of Gram-negative bacteria in cerebrospinal fluid compared with Mueller-Hinton broth and artificial cerebrospinal fluid” 对"脑脊液中革兰阴性菌抗菌药物敏感性与Mueller-Hinton肉汤及人工脑脊液的比较"一文的评论 Tomefa E. Asempa Article 107860 28. In reply to the Letter to the Editor ``Antibiotic susceptibility of Gram-negative bacteria in cerebrospinal fluid compared to Mueller-Hinton broth and artificial cerebrospinal fluid,'' Int J Antimicrob Agents. 2026 Apr;67(4):107730 回复致编辑的信《脑脊液与Mueller-Hinton肉汤及人工脑脊液中革兰阴性菌的抗生素敏感性比较》，《国际抗菌药物杂志》，2026年4月；67(4):107730 Jana Seele, Utz Reichard, Roland Nau Article 107867 29. Comment on “Risk factors and serum concentration thresholds associated with tigecycline-induced hepatotoxicity in critically ill patients” 关于"危重患者替加环素诱导肝毒性的危险因素及血清浓度阈值"的评论 Deepti M. Sati, Vanashri Dhananjay Shinde, Chhaya Agarwal Article 107846 30. Comment on “Development and validation of a predictive model for profiling antibiotic resistance phenotypes of Acinetobacter baumannii strains via clinical MALDI-TOF mass spectra: A multicentre study” 关于"通过临床MALDI-TOF质谱图谱对鲍曼不动杆菌耐药表型进行预测建模：一项多中心研究"的评论 Patil Saurabh Shrirang, Priyanka Bansal, Vikrant Abbot, Shitharth Sharma Article 107851 31. Clinical and epidemiological factors fail to predict NDM-5–producing Escherichia colibloodstream infections among MBL-producing Enterobacterales 临床和流行病学因素无法预测产金属β-内酰胺酶（MBL）肠杆菌科细菌中产 NDM-5 型新德里金属 β- 内酰胺酶大肠埃希菌血流感染 Benoît Pilmis, Laurent Dortet Article 107850 32. Letter to the editor: Comment on “Amphotericin B ameliorates obesity through modulating gut mycobiome dysbiosis and brown adipose tissue thermogenesis in high-fat diet-induced mice” 致编辑的信：对《两性霉素B通过调节高脂饮食诱导小鼠肠道真菌菌群失调与棕色脂肪产热改善肥胖》一文的述评 Yike Liu Article 107876 Corrigendum（勘误） 33. Corrigendum to “Dysbiosis of the rat vagina is efficiently rescued by vaginal microbiota transplantation or probiotic combination” [International Journal of Antimicrobial Agents, 57 (2021) 106277] 勘误：《大鼠阴道菌群失调可通过阴道菌群移植或益生菌复合制剂有效修复》（刊载于《国际抗菌药物杂志》，2021 年第 57 卷，文章编号106277） Tingtao Chen, Chaofei Xia, Hong Hu, Huan Wang, ... Hong-Bo Xin Article 107891

微生物疗法临床1期

2026-08-01

·耐药君MDROs

产亚胺培南酶革兰阴性菌感染的治疗策略：来自日本的启示

产亚胺培南酶革兰阴性菌感染的治疗策略：来自日本的启示 Treatment strategies for imipenemase-producing Gram-negative infections: lessons from Japan Daisuke Ono, Sohei Harada, Yoshikazu Ishii, Maria F Mojica, Robert A Bonomo Lancet Microbe, 2026 ｜ Personal View ｜ doi:10.1016/j.lanmic.2026.101413 （本文为对该 Personal View 的中文翻译，供学术交流；图表编号保留英文原序。）碳青霉烯类凭借其广谱活性与良好的安全性，仍是治疗耐药革兰阴性菌所致重症感染的重要药物。然而，产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌不断涌现，其产生的酶可高效水解包括碳青霉烯类在内的β-内酰胺类，持续削弱碳青霉烯类的临床价值。尽管头孢他啶–阿维巴坦、亚胺培南–瑞来巴坦、美罗培南–法硼巴坦、氨曲南–阿维巴坦及头孢德罗等新型抗菌药物拓宽了治疗选择，但其疗效在不同碳青霉烯酶家族间差异显著。肠杆菌目产生的碳青霉烯酶包括丝氨酸β-内酰胺酶（Ambler A类与D类）和金属β-内酰胺酶（MBL；Ambler B类），二者底物谱与抑制剂谱各异。临床相关的MBL——包括亚胺培南酶（IMP）、新德里MBL（NDM）与韦罗纳整合子编码MBL（VIM）变异株——表现出明显不同的生化特性与抑制剂敏感性。尽管其临床意义重大，针对产IMP肠杆菌目细菌感染的最佳治疗策略仍缺乏明确界定。IMP型MBL对抑制剂的独特反应不同于NDM或VIM等其他MBL，凸显个体化治疗的必要性。在本篇 Personal View 中，我们总结现有证据，并借日本这一IMP高产地的经验，提出应在全球层面应对的关键科学、临床与公共卫生挑战，以制定针对产IMP肠杆菌目细菌感染的有效、循证的治疗策略。一、　引言 β-内酰胺类因其耐受性与疗效，是抗微生物化疗的基石，由此β-内酰胺类耐药已成为紧迫的全球公共卫生问题。碳青霉烯酶是一类独特的β-内酰胺酶，可高效水解几乎所有β-内酰胺类（包括碳青霉烯类），且不被克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等传统β-内酰胺酶抑制剂所抑制。临床最常见且重要的五种碳青霉烯酶——肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）、新德里金属β-内酰胺酶（NDM）、韦罗纳整合子编码金属β-内酰胺酶（VIM）、亚胺培南酶（IMP）及苯唑西林酶-48样β-内酰胺酶（OXA-48）——被称为"五大类"。截至撰写时，已报道106种IMP变异株。基于已发表报告的分布图显示，尽管产IMP细菌自1988年在日本首次发现（该酶后被命名为IMP型金属β-内酰胺酶[MBL]）以来已遍布全球，但多数报告病例源自日本、中国、韩国与澳大利亚在日本，IMP是最主要的碳青霉烯酶。不过，监测不足可能导致部分地区（尤其是中低收入国家）报告数偏低，提示产IMP细菌或已扩散至更多国家。在产碳青霉烯酶细菌中，产IMP菌仍是一种被低估的威胁。除流行病学意义外，IMP型MBL的生化与抑制剂敏感性谱与NDM、VIM等其他主要MBL家族存在显著差异。这些差异具有直接的治疗学意义，也有助于解释为何针对其他碳青霉烯酶产酶菌有效的策略未必适用于IMP产酶菌。在本篇 Personal View 中，我们概述IMP型MBL特有的流行病学、酶学与治疗学挑战，并强调其对临床管理的影响。借助日本这一长期流行的（endemic）地区经验，我们提炼出对全球实践日益重要的认识。以下章节将总结其在分布、结构特征与抑制剂反应性方面的现有认知，为探讨未来治疗方向奠定基础。二、　IMP的独特性及其对抗菌治疗的启示 IMPs、NDMs与VIMs同属B1亚类MBL，依赖锌离子发挥酶活性，并共有αβ–βα三明治折叠结构，活性中心浅，由两段活性环环绕。与NDM和VIM相比，IMP在活性中心构象与催化行为上具独特特征，包括活性环3末端存在一个色氨酸残基（W64），可在底物或抑制剂结合时动态遮蔽活性中心。这一构象特征在IMP-1中尤为明显，与IMP-78等变异株中更为开放的构象形成对比，进而影响底物容纳与耐药谱。值得注意的是，IMP这些独特的酶学特征，正是开发有效抑制剂以对抗IMP产酶菌的难点所在。此外，IMP变异株可呈现复杂的耐药机制，包括远离活性中心氨基酸残基的突变，可增强对特定抗生素的耐药性。一个典型例子是IMP-6，其与IMP-1仅差一个氨基酸置换，即S262G。不同于IMP-1对亚胺培南与美罗培南催化活性相似、通常对两者均介导耐药，IMP-6表现出明确的底物偏好：对美罗培南活性高，对亚胺培南活性则明显降低。尽管262位残基远离活性中心，该置换以底物特异性的方式影响底物水解——增强对美罗培南与厄他培南的催化效率，同时降低对氨苄西林的催化效率。为解释此现象，Oelschlaeger及其同事描述了IMP-6中的"多米诺效应"：单个远端置换（S262G）间接改变活性中心构象与柔性，产生变构位移，影响底物特异性，并显著提高对美罗培南相对于亚胺培南的水解活性。这种底物特异性谱，构成了IMP-6产酶肠杆菌目细菌特征性的"隐性（stealth）"表型——分离株对亚胺培南看似敏感，却对美罗培南耐药。这一具误导性的药敏模式具有重要的临床意义，下文将详细讨论。基于分子动力学模拟或对接分析的抑制剂设计，对IMP的成功率低于对NDM和VIM。临床可用的新型β-内酰胺酶抑制剂（如阿维巴坦、法硼巴坦、瑞来巴坦）均不能有效抑制MBL。他尼硼巴坦（已完成与头孢吡肟的3期临床试验，clinicaltrials.gov编号NCT03840148）是一种对丝氨酸β-内酰胺酶（SBL）及部分MBL有活性的新型抑制剂。尽管他尼硼巴坦对NDM和VIM（除NDM-9等少数变异株外）具有充分抑制活性，其对IMP的抑制活性极弱。舍鲁硼巴坦（已完成与头孢布烯的1期临床试验，NCT06079775）对IMP的抑制活性不一；实验室数据显示，其对特定IMP亚型（如IMP-10）的抑制效果弱于IMP-1（IC50 73 vs 2.7 μM）。齐达巴坦是一种机制独特的新型β-内酰胺酶抑制剂，既抑制Ambler A类与C类SBL，又是强效的青霉素结合蛋白（PBP）2抑制剂，从而发挥β-内酰胺增效作用。与头孢吡肟联用，这种双重活性带来更强的抗菌效力，包括对抗MBL产酶分离株，因为在MBL表达情况下PBP2结合得以保留。尽管齐达巴坦并不直接抑制IMP酶，但其对SBL和MBL的稳定性，使头孢吡肟–齐达巴坦成为治疗产IMP肠杆菌目细菌感染的可行选择，尽管相关临床证据——尤其针对IMP产酶菌——仍显不足。一项头孢吡肟–齐达巴坦的3期试验正在进行（NCT02707107）。那库巴坦是另一种新型β-内酰胺酶抑制剂，同样抑制Ambler A类、C类及部分D类酶，并通过PBP2结合增强联用β-内酰胺类的活性。尽管对MBL无活性，含那库巴坦的联合方案仍可通过PBP2接合或联用单环β-内酰胺类，保留对MBL产酶肠杆菌目细菌的活性。早期实验室数据提示，含那库巴坦的联合方案对部分IMP产酶菌具有活性。一项评估头孢吡肟–那库巴坦与氨曲南–那库巴坦的3期临床试验已完成（NCT05905055），但结果尚未发表。 KSP-1007是一种与美罗培南联合开发的β-内酰胺酶抑制剂，可抑制Ambler A类、C类SBL及数种D类碳青霉烯酶；此外，KSP-1007独特地显示出对多种MBL（包括NDM型、VIM型及数种IMP型酶）的可测抑制活性，尽管对IMP-6的活性似乎较弱。一项评估KSP-1007单用或与美罗培南联用的1期临床试验已完成（NCT05226923）。综上所述，IMP酶在结构上的独特性、其底物特异的动力学行为，以及现有与在研抑制剂的低活性，共同凸显个体化治疗策略的必要性，并为下一节的临床考量埋下伏笔。三、　IMP产酶菌感染的现有潜在治疗选择尽管随着新型β-内酰胺–β-内酰胺酶抑制剂复方（下称β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方）的出现，产碳青霉烯酶细菌感染的治疗结局与安全性有所改善，但改善程度因碳青霉烯酶类型不同而有很大差异。重要的是，管理此类感染的临床证据是分阶段累积的。早期策略依赖美罗培南或黏菌素等传统药物的联合治疗，随后引入靶向Ambler A、C、D类产酶菌的新型β-内酰胺–β-内酰胺酶抑制剂（如头孢他啶–阿维巴坦），再之后氨曲南（一种不被Ambler B类β-内酰胺酶水解的药物）在部分国家以与阿维巴坦联用的形式进入临床。部分反映于产碳青霉烯酶细菌全球流行病学，当前治疗此类感染的大部分临床认知来自KPC产酶菌的经验。类似地，在MBL产酶菌中，现有证据多涉及NDM产酶菌感染。因此，针对IMP产酶菌感染的最佳治疗策略仍是一个关键的知识空白。美国感染病学会（IDSA）最新指南（2024年7月发布）建议，对于MBL产酶肠杆菌目细菌所致非尿路感染（UTI），治疗选择包括头孢他啶–阿维巴坦联合氨曲南，或头孢德罗。推荐头孢他啶–阿维巴坦联合氨曲南的依据在于：氨曲南不被MBL水解，而阿维巴坦可抑制原本会使氨曲南失活的Ambler A、C、D类β-内酰胺酶。氨曲南–阿维巴坦现已在全部27个欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登获批。在2025年开展的一项全球监测研究中，490株经基因鉴定的MBL产酶肠杆菌目细菌（以NDM产酶菌为主），氨曲南–阿维巴坦在获批的欧洲抗微生物药敏试验委员会（EUCAST）敏感折点（MIC ≤4 μg/mL）浓度下抑制了所有分离株，包括产IMP-1（n=1）、IMP-4（n=1）与IMP-8（n=8）的菌株。与其他MBL家族相比，IMP产酶菌并未表现出向更高MIC的明显偏移，提示IMP本身并非所观察到的敏感性下降的主要决定因素。然而，这一解读受限于IMP产酶菌分离株数量少、IMP亚型多样性窄。在REVISIT 3期试验（NCT03329092；EudraCT 2017–002742–68）中，于碳青霉烯类耐药及MBL产酶病原体高流行地区，将复杂性腹腔内感染或医院获得性/呼吸机相关肺炎成人患者按2:1随机分配接受氨曲南–阿维巴坦或美罗培南。在80株接受碳青霉烯酶检测的革兰阴性分离株中，19株（24%）碳青霉烯酶阳性（SBL、MBL或二者皆有），包括氨曲南–阿维巴坦组7株（7%）与美罗培南组3株（6%）MBL产酶菌。临床治愈率在氨曲南–阿维巴坦与美罗培南间相似（68.4% [193/282；95% CI 62.8–73.7] vs 65.7% [92/140；95% CI 57.6–73.2]），且基线肠杆菌目细菌90%抑制所需MIC（MIC90）维持在较低的0.25 μg/mL。但MBL产酶菌总数较少，且未报告MBL类型的特异性分布及相应临床结局。因此，尽管试验结果支持氨曲南–阿维巴坦的总体疗效，其对各IMP亚型的具体活性仍界定不清。一个重要例外涉及携带PBP3中四氨基酸YRIN或YRIK插入的大肠埃希菌，主要报告于高负担地区（如印度）。这些靶位改变可使氨曲南–阿维巴坦的MIC升高至2–32 μg/mL范围，即便其MBL、超广谱β-内酰胺酶（ESBL）与AmpC基因型背景典型。决定因素似乎是PBP3改变而非MBL等位基因，提示携带PBP3插入的产IMP大肠埃希菌也可能显示敏感性下降。这些发现代表了一个值得注意的谱隙（spectrum gap），即便对原本可靠的、以MBL为靶点的治疗策略而言亦是如此。尽管氨曲南–阿维巴坦近期的可及性为产IMP肠杆菌目细菌感染提供了一种有价值的新选择，这些观察结果仍强调需审慎、靶向使用，以保留其活性并避免可能进一步扩展耐药机制的筛选压力。头孢德罗是一种利用独特"特洛伊木马"策略、模拟细菌铁载体（细菌获取铁所用的分子）从而使药物进入菌体的新型抗生素。该机制有助于头孢德罗克服革兰阴性菌的常见耐药决定因素，如外膜通透性下降与孔蛋白缺失。其独特的侧链结构赋予其对主要β-内酰胺酶（包括IMP）的高稳定性。此外，头孢德罗并非细菌外排泵的底物。尽管含氨曲南的β-内酰胺–β-内酰胺酶抑制剂方案（氨曲南–阿维巴坦，或头孢他啶–阿维巴坦联合氨曲南）或头孢德罗预计对MBL产酶肠杆菌目细菌感染有效，但这些方案对MBL产酶铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌的疗效应审慎解读。既往报告提示，此类方案对这些非发酵菌的活性可能劣于对肠杆菌目细菌。相比之下，体外数据提示，对无OpR改变的铜绿假单胞菌菌株，亚胺培南–瑞来巴坦的活性优于头孢他啶–阿维巴坦。因此，亚胺培南–瑞来巴坦与氨曲南的联合，值得进一步考虑用于MBL产酶铜绿假单胞菌。然而，使用含氨曲南的β-内酰胺–β-内酰胺酶抑制剂方案或头孢德罗，并未完全解决产IMP肠杆菌目细菌感染带来的挑战。首先，这些治疗方案的疗效仍缺乏充分的临床证据支持，因为多数数据来自对KPC或NDM产酶菌感染的研究，针对IMP产酶菌的临床数据尤为稀缺。其次，这些抗生素的高成本带来沉重的经济负担。第三，部分国家对新型药物的获取——尤其是氨曲南–阿维巴坦与头孢德罗——仍然受限（figure, B）。在此低证据与持续治疗不确定性的背景下，日本——一个IMP产酶菌长期高度流行的国家——的经验尤具价值。以下章节总结日本产生的体外与临床数据，以阐明这些发现如何为全球治疗策略提供信息。 Figure: 产亚胺培南酶细菌全球播散（A）及头孢德罗、头孢他啶–阿维巴坦或氨曲南–阿维巴坦临床可及国家（B）示意图四、　日本经验：高流行国家的启示 4.1　体外数据值得注意的是，日本具有独特的流行病学特征：IMP型碳青霉烯酶产酶菌占主导。在2021年1月1日至12月31日收集的日本碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌监测中，IMP型菌株最为普遍，占分离株的87%，其次为NDM（7%）、KPC（1%）、OXA-48（1%）及其他少见类型。最常检出的亚型为IMP-1（主要见于日本东部）与IMP-6（主要见于日本西部）。blaIMP−6通常位于可结合的不相容群N质粒pKPI-6上，该质粒还携带整合子及包括ESBL决定因素（如blaCTX−M−2）在内的其他可移动遗传元件。几乎所有产IMP-6肠杆菌目细菌均呈现亚胺培南敏感、美罗培南耐药的特征性表型。因此，仅基于亚胺培南的药敏试验可能将这些分离株误判为对碳青霉烯类敏感，可能导致不恰当的抗菌药物选择。部分自动化药敏系统已更新以可靠检测产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌，凸显该表型带来的诊断挑战。在临床上，这一模式令人担忧，因其可能提供错误的安全感，并促使临床使用体内很可能无效的碳青霉烯类。在流行病学上，blaIMP−6的质粒介导特性（常共携带ESBL编码基因）促进了其在肠杆菌目菌群中的隐匿传播，导致可逃避早期检测的暴发。综上，具误导性的药敏谱与高效的水平基因转移，使产IMP-6肠杆菌目细菌成为一种"隐性"碳青霉烯酶产酶菌，需要加强实验室警惕与分子监测。一项全国性大规模监测研究调查了日本多家医院收集的肠杆菌目细菌（尤其是大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌）的抗菌药物耐药性。2019至2020年间，作者从全国175家医院收集了23 295株肠杆菌目细菌分离株。其中，基于临床和实验室标准协会（CLSI）M100文件（第31版与第32版），分析了blaIMP−1阳性菌株（n=211）与blaIMP−6阳性菌株（n=42）的药敏谱。IMP产酶分离株——尤其是携带blaIMP−6者——呈现特征性药敏模式，包括哌拉西林–他唑巴坦活性保留、对碳青霉烯类敏感性不定、以及对氨基糖苷类与甲氧苄啶–磺胺甲噁唑等多种非β-内酰胺药物高度敏感（Table 1）。尽管解读时应考虑地区流行病学，这些发现提示，与产KPC或NDM的肠杆菌目细菌不同，日本的IMP产酶分离株可能保留对非β-内酰胺抗生素与哌拉西林–他唑巴坦更高的敏感性。然而，部分关键抗生素（如氨曲南）的敏感性未报告。此外，体外敏感性并不一定保证临床活性。因此，有必要开展进一步的个体化与综合性数据分析，以更好地界定产IMP肠杆菌目细菌感染的最佳治疗策略。 Table 1. 日本全国监测研究中 blaIMP−1阳性与 blaIMP−6阳性肠杆菌目细菌分离株的抗菌药敏抗菌药物 IMP-1 (n=211) IMP-6 (n=42) 哌拉西林–他唑巴坦 73% 86% 亚胺培南 26% 88% 美罗培南 13% 未报告环丙沙星 46% 48% 左氧氟沙星 59% 57% 庆大霉素 94% 83% 妥布霉素 53% 19% 阿米卡星 98% 98% 甲氧苄啶–磺胺甲噁唑 72% 86% 米诺环素 58% 48% 黏菌素 83% 88% ☞ 左右滑动查看完整表格注：IMP=imipenemase（亚胺培南酶）。数据来源于日本2021年碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌全国监测（CLSI M100 第31/32版）。为将日本数据置于背景下，我们开展了一项简要的、基于文献的比较分析，同时承认因不同研究中细菌菌种、IMP亚型与IMP携带质粒的异质性而存在的固有局限。该分析聚焦于发表报告相对较多的日本、澳大利亚与中国，所用数据提取自代表性文献（Table 2）。菌种分布因地区而异。尽管阴沟肠杆菌复合群与肺炎克雷伯菌在日本和中国占主导，但在澳大利亚肺炎克雷伯菌与黏质沙雷菌更为常见。IMP-4是澳大利亚与中国的主要IMP亚型，而日本以IMP-1与IMP-6为主。比较MIC数据揭示了地区间药敏模式的显著差异。对于氨曲南，澳大利亚38株中32株（84%）敏感，中国24株中2株（8%）敏感，日本107株中58株（54%）敏感。庆大霉素敏感性也差异显著：澳大利亚38株中3株（8%）敏感，中国12株中2株（17%）敏感，日本375株中335株（89%）敏感；甲氧苄啶–磺胺甲噁唑敏感性亦如此（分别为4/16 [25%]、22/29 [76%]、253/345 [73%]）。相比之下，部分抗生素在可及数据中显示一致的较高敏感率，如阿米卡星（中国46/53 [87%]、日本407/415 [98%]；澳大利亚无数据）与黏菌素（中国12/12 [100%]、日本267/315 [85%]；澳大利亚无数据）。环丙沙星敏感性中等一致：澳大利亚54株中32株（59%）敏感，中国29株中12株（41%）敏感，日本333株中140株（42%）敏感。综上，这些发现提示，产IMP肠杆菌目细菌的抗菌敏感性——尤其就氨曲南及若干非β-内酰胺药物而言——随流行病学地区不同而有实质性差异。这些结果，与产KPC或NDM β-内酰胺酶的肠杆菌目细菌通常一致的耐药谱形成对比。 Table 2. 澳大利亚、中国、日本产IMP肠杆菌目细菌代表性数据的抗菌药物敏感性、菌种分布与IMP亚型汇总项目澳大利亚中国日本抗菌药物敏感率（n/N [%]） — — — 　哌拉西林–他唑巴坦未报告 0/12 (0) 248/414 (60%) 　亚胺培南 0/16 (0) 5/41 (12%) 116/363 (32%) 　美罗培南 0/16 (0) 0/53 (0) 41/415 (10%) 　氨曲南 32/38 (84%) 2/24 (8%) 58/107 (54%) 　环丙沙星 32/54 (59%) 12/29 (41%) 140/333 (42%) 　左氧氟沙星未报告 1/12 (8%) 217/396 (55%) 　庆大霉素 3/38 (8%) 2/12 (17%) 335/375 (89%) 　妥布霉素 1/38 (3%) 未报告 159/315 (51%) 　阿米卡星未报告 46/53 (87%) 407/415 (98%) 　甲氧苄啶–磺胺甲噁唑 4/16 (25%) 22/29 (76%) 253/345 (73%) 　米诺环素未报告未报告 163/315 (52%) 　替加环素未报告 10/12 (83%) 43/62 (69%) 　黏菌素未报告 12/12 (100%) 267/315 (85%) 菌种分布 — — — 　阴沟肠杆菌复合群 6/54 (11%) 5/41 (12%) 187/415 (45%) 　肺炎克雷伯菌 16/54 (30%) 31/41 (76%) 123/415 (30%) 　大肠埃希菌 5/54 (9%) 3/41 (7%) 29/415 (7%) 　弗氏柠檬酸杆菌复合群 1/54 (2%) 2/41 (5%) 26/415 (6%) 　密歇根克雷伯菌未报告未报告 14/415 (3%) 　维氏克雷伯菌未报告未报告 6/415 (1%) 　产酸克雷伯菌 3/54 (6%) 未报告 7/415 (2%) 　产气克雷伯菌未报告未报告 3/415 (1%) 　黏质沙雷菌 16/54 (30%) 未报告 3/415 (1%) 　阿氏柠檬酸杆菌 3/54 (6%) 未报告 1/415 (0%) 　摩根菌属 3/54 (6%) 未报告未报告　柯氏柠檬酸杆菌 1/54 (2%) 未报告未报告　其他未报告未报告 16/415 (4%) IMP亚型 — — — 　IMP-1 未报告 10/41 (24%) 343/415 (83%) 　IMP-4 54/54 (100%) 26/41 (63%) 未报告　IMP-6 未报告未报告 51/415 (12%) 　IMP-10 未报告未报告 3/415 (1%) 　IMP-11 未报告未报告 12/415 (3%) 　IMP-26 未报告 2/41 (5%) 未报告　IMP-42 未报告未报告 6/415 (1%) 　IMP-90 未报告 3/41 (7%) 未报告　未描述亚型未报告未报告未报告 ☞ 左右滑动查看完整表格注：数据为n/N（%）。澳大利亚与中国的药敏数据据CLSI M100（第35版）折点判读（部分药物按特定MIC折点：环丙沙星MIC≤0.5、庆大霉素MIC≤4、妥布霉素MIC≤4、阿米卡星MIC≤16 μg/mL；替加环素按FDA折点；黏菌素按EUCAST 15.0折点）；日本数据同理。IMP=imipenamase（亚胺培南酶）；MIC=最低抑菌浓度。 4.2　临床数据在日本，头孢德罗于2023年11月30日获批，头孢他啶–阿维巴坦于2024年6月24日获批。在二者获批临床使用前，已有若干报告描述产IMP细菌感染的治疗（Table 3）。在一项来自日本的回顾性研究中，评估了产IMP阴沟肠杆菌复合群与肺炎克雷伯菌感染。阴沟肠杆菌复合群分离株往往比肺炎克雷伯菌呈现更高的多重耐药性。尽管23株肺炎克雷伯菌中21株（91%）对氨曲南敏感，39株阴沟肠杆菌复合群中仅14株（36%）敏感（总敏感率为62株中的35株 [57%]）。两种菌种均保留对氨基糖苷类（庆大霉素或阿米卡星，97–100%）的高敏感性。临床结局良好：在接受按CLSI M100（第22版）判定为敏感的药物进行目标治疗的患者中，12例中有10例（83%）临床改善。一项在日本东部某国家级医院开展的匹配病例–病例–对照研究，比较了产IMP碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌感染患者、碳青霉烯类敏感肠杆菌目细菌感染患者与对照组。96株产IMP碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（阴沟肠杆菌复合群 n=65、肺炎克雷伯菌 n=30、产气克雷伯菌 n=1）中，对氟喹诺酮类与氨基糖苷类（包括左氧氟沙星72/96 [75%]、阿米卡星75/96 [78%]）保留敏感性。即便经倾向评分调整，产IMP碳青霉烯酶产酶肠杆菌目细菌组与碳青霉烯类敏感肠杆菌目细菌组间，30天死亡率（OR 0.91，95% CI 0.42–1.95）或住院时长（中位29.5天 [IQR 14.0–63.8] vs 中位26.0天 [IQR 12.5–67.3]）均无显著差异。在另一项回顾性研究中，考察了日本东部某癌症中心一起产IMP阴沟肠杆菌复合群引起的院感暴发。所研究的18株分离株中，14株鉴定为阴沟肠杆菌ST78，其余为其他阴沟肠杆菌复合群菌种（如Asburiae肠杆菌、Xiangfangensis肠杆菌）。药敏试验显示，这些产IMP阴沟肠杆菌复合群菌株对阿米卡星或庆大霉素等非β-内酰胺抗生素高度敏感（18/18 [100%]）。碳青霉烯类MIC相对较低，多数菌株（17/18 [94%]）MIC ≤4 μg/mL。30天死亡率为6%（1/18），90天死亡率为17%（3/18）。 Table 3. 日本产IMP肠杆菌目细菌感染患者代表性临床研究汇总研究（年份）设计 / 人群 IMP亚型 β-内酰胺类氟喹诺酮类氨基糖苷类其他临床结局 Suzuki 等 (2024) 回顾性观察；总计 n=62；阴沟肠杆菌复合群 n=39；肺炎克雷伯菌 n=23 IMP-1 (n=62) 哌拉西林–他唑巴坦 27/62 (44%)；亚胺培南 22/62 (35%)；美罗培南 10/62 (16%)；氨曲南 35/62 (57%) 环丙沙星 7/62 (11%)；左氧氟沙星 7/62 (11%) 庆大霉素 61/62 (98%)；妥布霉素 40/62 (65%)；阿米卡星 61/62 (98%) TMP-SMX 39/62 (63%)；黏菌素 55/62 (89%) 14天死亡率 3/24 (13%)；30天 5/24 (21%)；90天 9/24 (38%)。接受敏感药物目标治疗者12例中10例（83%）临床改善 Saito 等 (2021) 回顾性观察；国家级医院；总计 n=96；阴沟肠杆菌复合群 n=65；肺炎克雷伯菌 n=30；产气克雷伯菌 n=1 IMP-1 (n=33)；IMP-11 (n=43)；IMP-60 (n=1)；IMP-66 (n=1)；未分型 (n=18) 美罗培南 5/91 (5%)；氨曲南 49/96 (51%) 左氧氟沙星 72/96 (75%) 庆大霉素 74/96 (77%)；阿米卡星 75/96 (78%) NA IMP-CRE组与碳青霉烯类敏感组间30天死亡率（OR 0.91，95% CI 0.42–1.95）或住院时长（中位29.5天 [IQR 14.0–63.8] vs 26.0天 [IQR 12.5–67.3]）无显著差异（倾向评分调整后亦然） Harada 等 (2021) 回顾性观察；癌症中心；总计 n=18；阴沟肠杆菌复合群 n=18 IMP-1 (n=17)；IMP-11 (n=1) 哌拉西林–他唑巴坦 1/18 (5.6%)；亚胺培南 0/18 (0%)；美罗培南 2/18 (11%)（MIC ≤4 μg/mL者 17/18 [94.4%]）；氨曲南 4/18 (22%) 左氧氟沙星 15/18 (83%) 庆大霉素 18/18 (100%)；阿米卡星 18/18 (100%) TMP-SMX 16/18 (89%) 30天死亡率 1/18 (5.6%)；90天死亡率 3/18 (17%) ☞ 左右滑动查看完整表格注：ECC=阴沟肠杆菌复合群；IMP=imipenemase（亚胺培南酶）；IMP-CRE=产IMP碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌；MIC=最低抑菌浓度；NA=不适用。*1例患者仅行病灶控制、未接受系统性抗菌治疗。五、　未来情境：在有限证据中探索治疗可能产IMP细菌的全球流行病学，加之财务限制与新药的有限获取，构成重大挑战。在一个日益互联的世界里，产IMP细菌不大可能仅局限于特定国家流行。经济因素同样重要。例如，含氨曲南的新型β-内酰胺–β-内酰胺酶抑制剂方案与头孢德罗虽是抗微生物武器库的重要补充，但价格高昂，且在许多国家仍不可及。即便在资源充足的医疗体系中，其使用也应与长期管理原则、财政可持续性，以及在缺乏针对IMP产酶病原体的坚实临床证据时筛选出新耐药的风险相权衡。此外，尽管含氨曲南的β-内酰胺–β-内酰胺酶抑制剂方案或头孢德罗等新抗生素的可及性代表着重大进展，其长期有效性需通过审慎、明智的使用来维护。预防对这些药物耐药的产生与传播，需要谨慎积累证据，以识别能够有效治疗产IMP肠杆菌目细菌感染、同时又能"保留（sparing）"这些较新抗生素的临床场景——这些场景由宿主因素、细菌菌种与耐药谱所界定。回顾日本在头孢他啶–阿维巴坦与头孢德罗可及之前开展的研究提示，在经遴选的病例中，使用非β-内酰胺抗生素或传统β-内酰胺类，或可实现对产IMP肠杆菌目细菌感染的有效治疗。使用非β-内酰胺治疗时，地区药敏模式与组织渗透等因素尤为重要（例如，氨基糖苷类一般不适合单药治疗，UTI除外）。若保留敏感性，氟喹诺酮类与甲氧苄啶–磺胺甲噁唑可作为单药治疗的选择，氨基糖苷类仅考虑用于UTI。当体外活性保留、且首选的β-内酰胺类方案（如头孢他啶–阿维巴坦联合氨曲南或头孢德罗）不可及或无效时，可考虑四环素衍生物如替加环素与依拉环素（后者在撰写时尚未在日本获批）。然而，由于其血清与尿液浓度及药代动力学局限，它们不被视为治疗产碳青霉烯酶（包括IMP产酶菌）所致重症感染的一线药物。多黏菌素（黏菌素与多黏菌素B）同样因肾毒性、神经毒性及欠佳的药代/药效特性，仍属替代而非优选选项。即便保留敏感性，一般也应留待无法使用更安全有效药物的情形，并理想地作为联合治疗而非单药。其他非β-内酰胺候选药物包括磷霉素与呋喃妥因，但其剂型与可及性因国而异，增加了临床使用难度。例如，磷霉素的口服氨丁三醇盐在美国使用，而在日本口服使用钙盐，同时也有静脉用钠盐制剂（美国未批准静脉制剂）。CLSI推荐纸片扩散法、梯度扩散法与琼脂稀释法作为磷霉素药敏试验的标准化方法。在日本厚生劳动省发布的最新指南中，对于产IMP细菌所致重症感染，推荐头孢他啶–阿维巴坦或头孢德罗。对于非重症感染，氟喹诺酮类或甲氧苄啶–磺胺甲噁唑被定位为一线选择，头孢他啶–阿维巴坦或头孢德罗为三线选择。对于UTI，甲氧苄啶–磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类与氨基糖苷类被推荐为一线治疗；黏菌素为二线；头孢他啶–阿维巴坦为三线；头孢德罗为四线。这些推荐表明，日本指南专家组有意将头孢他啶–阿维巴坦与头孢德罗等较新药物的使用限制在更临床重症的病例——基于感染严重程度与解剖部位等因素——以降低新发抗菌药物耐药的风险。针对产IMP肠杆菌目细菌感染的平衡治疗策略，需要将新药与审慎的管理相结合。尽管含氨曲南的β-内酰胺–β-内酰胺酶抑制剂方案与头孢德罗拓宽了治疗选择，其使用应以新证据与地区流行病学为指导。与此同时，若敏感性保留且病情严重程度允许，较老的药物（如氟喹诺酮类、甲氧苄啶–磺胺甲噁唑、氨基糖苷类）仍可能是可行的治疗选择。随着IMP酶在全球持续播散，审慎应用这些选择的能力，对维护抗菌药物的效力并优化患者结局将至关重要。六、　结论管理产IMP肠杆菌目细菌感染的一大挑战，是临床证据的稀缺。尽管既往发现提示，特定的非β-内酰胺药物或可成为治疗选择——取决于碳青霉烯酶亚型、菌种分布、抗菌敏感性与患者特征——但坚实、设计良好的比较性临床数据仍然稀缺。额外的问题包括：尽管引入了新抗菌药物，产IMP生物体的全球播散与耐药性的出现仍在持续。针对其他MBL产酶菌（如产NDM者）的含氨曲南β-内酰胺–β-内酰胺酶抑制剂方案与头孢德罗的耐药，已有报告，提示随着新疗法可及性的扩大，类似耐药机制最终也可能在IMP产酶菌株中出现。在此背景下，日本等IMP高流行国家（其IMP型碳青霉烯酶占主导、且头孢他啶–阿维巴坦与头孢德罗等新型治疗化合物仅近期才可使用）为弥补这些缺口提供了宝贵机遇。在此类环境中系统收集临床结局数据（包括新药物引入前后的比较），辅以国际合作研究，对于界定新疗法的恰当临床应用、并制定全球相关、循证的策略以应对这一持续的未满足医疗需求，将至关重要。

微生物疗法临床研究

2026-07-29

·临床用药评价

IDSA 2026版：产超广谱 β-内酰胺酶肠杆菌目细菌(ESBL-E)感染治疗指南

IDSA 2026年版耐药革兰阴性菌感染治疗指南（3）来源：临床用药评价公众号美国感染病学会（IDSA）致力于提供关于抗微生物药物耐药性（AMR）感染管理的及时、循证指导。本更新的 IDSA AMR 指导文件为治疗由产超广谱 β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（ESBL-E）、产 AmpC β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（AmpC-E）、碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）、难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR P. aeruginosa）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染提供了治疗建议。本更新版本（2026年版）取代 IDSA AMR 治疗指南的早期版本（2024年版及以前版本）。相关链接：IDSA 2026年版耐药革兰阴性菌感染治疗指南（1）第一节：产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（ESBL-E） ESBLs 是能灭活多数青霉素、头孢菌素和氨曲南的酶。ESBL-E 通常对碳青霉烯类保持敏感。ESBLs 不能灭活非 β-内酰胺类药物（如环丙沙星、TMP-SMX、庆大霉素、多西环素）。然而，携带 ESBL 基因的微生物通常还携带其他基因或基因突变，使其对更广泛的抗生素产生耐药性。任何革兰阴性菌都有可能携带ESBL 基因；然而，它们在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌中最常见。CTX-M 酶，尤其是 CTX-M-15，是美国最常见的 ESBLs。也存在其他具有独特水解能力的非 CTX-M ESBLs，包括 TEM 和 SHV β-内酰胺酶的氨基酸取代变异体。大多数临床微生物学实验室不进行常规 ESBL 检测，CLSI 也不认为这是强制性的。相反，对头孢曲松耐药（即头孢曲松 MICs ≥4 µg/mL）的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌或产酸克雷伯菌分离株，是通常被认为作为 ESBL 产生替代指标的阈值。临床用药评价公众号提示：下文针对 ESBL-E 感染的治疗建议假定首选和备选抗生素的体外活性已得到证实。问题1.1：治疗 ESBL-E 引起的非复杂性膀胱炎的首选抗生素是什么？建议方案：氨基糖苷类（单次给药）、吉泊达星（gepotidacin）、呋喃妥因、匹美西林（pivmecillinam）、舒洛培南（sulopenem）和TMP-SMX（以上药物按字母顺序列出，无优先顺序）是治疗 ESBL-E 引起的 uUTI 的首选治疗选择。口服磷霉素是治疗 ESBL 产生的大肠埃希菌引起的 uUTI 的备选方案。当耐药性、可及性或耐受性妨碍使用首选或备选药物时，可使用氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星）、头孢吡肟-恩美他唑巴坦（cefepime-enmetazobactam）或碳青霉烯类（如厄他培南、美罗培南、亚胺培南）。理由：由于uUTI 的治疗疗程较短，且药敏试验（特别是针对新药）的可及性仍然有限，uUTI 的治疗通常在已知 ESBL 产生和缺乏药敏数据的情况下开始（并完成）。这强调了回顾个体患者既往尿培养结果以及了解当地 ESBL-E 流行病学以确定是否需要覆盖 ESBL-E 的重要性。美国 UTI 中 ESBL 产生的大肠埃希菌的流行率正在增加，估计约为 17%，且存在显著的区域差异。值得注意的是，对于治疗 ESBL-E uUTI 的几种首选和备选药物，监测数据表明敏感性超过 90%，使其在没有确证药敏数据的情况下用于经验性治疗是合理的。氨基糖苷类几乎完全通过肾脏途径清除。一项包含13 项研究、13,804 名患者的系统评价表明，单剂量氨基糖苷类治疗的汇总微生物学治愈率约为 95%，73% 的患者在第 30 天无复发。这进一步得到了一项包含 13 名接受单剂量氨基糖苷类治疗患者的观察性研究的支持。尽管缺乏强有力的临床试验数据，但考虑到单次剂量治疗成功可能性相对较高且肾毒性可能性较低，专家组认为单剂量氨基糖苷类治疗是治疗 ESBL-E uUTI 的首选方法之一。吉泊达星是首个三氮杂苊烯类抗生素，于2025 年 3 月获批用于治疗 uUTI。它是一种口服抗生素，通过 DNA 旋转酶和拓扑异构酶 IV 上的独特结合位点抑制细菌 DNA 复制，使得可能导致对环丙沙星或左氧氟沙星等药物耐药的单一靶点特异性突变不会赋予对吉泊达星的耐药性。吉泊达星对超过 90% 的 ESBL-E 分离株表现出活性。在两项比较吉泊达星和呋喃妥因各 5 天疗程的随机临床试验中，在 ESBL 产生的大肠埃希菌 uUTI 女性亚组中，吉泊达星的治疗成功率数值上更优（一项试验中为 70% [35/50] 对 63% [25/40]；第二项试验中为 68% [23/34] 对 40% [10/25]）。总的来说，这些数据表明吉泊达星至少与另一种治疗 ESBL-E uUTI 的首选药物同样有效。吉泊达星最常见的不良事件是轻度至中度腹泻。鉴于吉泊达星对淋病奈瑟菌的活性，临床医生应认识到过度使用可能有助于选择耐药淋病奈瑟菌菌株。呋喃妥因对ESBL-E 保持高活性，敏感性通常超过 90%。它耐受性良好，最常见的副作用是轻度胃肠道症状。在一项随机试验中，对于大肠埃希菌 uUTI 患者，5 天疗程的呋喃妥因比单剂量口服磷霉素的治疗成功率显著更高（70% [171/244] 对 58% [139/241]）。虽然未明确 ESBL 状态，但这些发现很可能也适用于 ESBL-E uUTI。匹美西林是一种口服青霉素和美西林的前体药物，已在国际上使用数十年，于2024 年 4 月在美国获批。其独特的结构使其成为大多数 β-内酰胺酶的不良底物。匹美西林对超过 90% 的 ESBL-E 分离株表现出活性。3 天方案在约 75%-95% 的 uUTI 女性中达到治疗成功。虽然观察性研究表明 ESBL-E 相比非 ESBL-E uUTI 的失败风险增加，但在更高剂量（400 mg 每日三次）下未观察到这种差异。匹美西林具有良好的安全性，最常见的是轻度胃肠道不良事件。其窄谱和低耐药出现倾向支持其作为首选药物的作用。匹美西林的建议剂量（与 FDA 批准的标签不同），具体参见表 1：2026年治疗成人耐药革兰阴性菌感染的建议抗生素剂量。舒洛培南，作为口服前体药物舒洛培南依曲佐酯给药，并与丙磺舒共同配制，是一种新型硫培南抗生素，于2024 年 10 月获得 FDA 批准。它对超过 95% 的 ESBL-E 分离株具有活性。当用于 uUTI 治疗 5 天时，对于 ESBL-E uUTI 患者，舒洛培南的治疗成功率（即总体临床和微生物学反应）与 3 天疗程的环丙沙星相似（56% [41/73] 对 47% [34/72]）。轻度腹泻是与舒洛培南相关的最常见不良事件。值得注意的是，丙磺舒抑制肾小管分泌，可能增加其他药物（如甲氨蝶呤、哌拉西林、磺胺类药物）的血浆浓度。 TMP-SMX，作为 3 天疗程，当感染分离株敏感时，对 ESBL-E uUTI 有效，其临床疗效与 3 天疗程的氟喹诺酮类药物相当。然而，美国 ESBL-E 尿路分离株对 TMP-SMX 的敏感性仅限于约 50%，因此在经验性使用时需要密切的临床监测。短期治疗通常耐受性良好，但可能发生恶心、呕吐和超敏反应。单剂量口服磷霉素是治疗ESBL 产生的大肠埃希菌引起的 uUTI 的备选方案。尽管临床微生物学实验室不常规评估大肠埃希菌对磷霉素的敏感性，但耐药性在美国仍然不常见。不建议将口服磷霉素用于大肠埃希菌以外的革兰阴性菌，因为 fosA 基因的流行率很高，包括肺炎克雷伯菌，这可能酶促灭活磷霉素并损害临床疗效。诚然，调查 fosA 临床影响的临床结局研究尚不可用。在一项随机试验中，对于大肠埃希菌 uUTI，单剂量口服磷霉素的临床成功率低于 5 天疗程的呋喃妥因（58% [139/241] 对 70% [171/244]）。轻度腹泻是与口服磷霉素相关的最常见不良事件。多剂量口服磷霉素对 uUTI 的临床益处仍不确定，但从 cUTI 数据外推，可能是一个合理的考虑（问题 1.2）。IV 磷霉素在 cUTI 中的作用也在问题 1.2 中讨论。不建议使用阿莫西林-克拉维酸治疗 ESBL-E uUTI。一项随机临床试验比较了 370 名患有大肠埃希菌 uUTI 的女性接受 3 天疗程的阿莫西林-克拉维酸（500 mg/125 mg，每日两次）与环丙沙星（250 mg，每日两次）。阿莫西林-克拉维酸组和环丙沙星组的临床治愈率分别为 58%（93/160）和 77%（124/162）。阿莫西林-克拉维酸较高的失败率可能与持续性阴道细菌定植有关，阿莫西林-克拉维酸组和环丙沙星组分别有 45%（68/151）和 10%（16/153）的患者发生。试验中感染 ESBL-E 分离株的女性比例未知。值得注意的是，两种药物的给药剂量均低于建议剂量。尽管克拉维酸在体外抑制 ESBL 酶，但这可能无法转化为临床疗效，特别是当从评估阿莫西林-克拉维酸对 uUTI 疗效（独立于耐药表型）的研究外推时。专家组建议避免使用多西环素治疗ESBL-E uUTI，因为其尿浓度相对较低，仅 35%-60% 以原形通过尿液排泄。支持其用于 UTI 的有限临床数据主要来自涉及铜绿假单胞菌的小型研究，铜绿假单胞菌是一种对口服四环素耐药的微生物，从而限制了其可解释性。尽管头孢吡肟-恩美他唑巴坦、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星，如果已证实敏感），以及碳青霉烯类（如厄他培南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁）通常对 ESBL-E uUTI 有效（问题 1.2），但专家组建议将这些药物保留用于 cUTI 和其他侵袭性 ESBL-E 感染，因为 uUTI 有多个有效的替代方案。传统的 β-内酰胺类（如哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、头霉素）同样未被指定为 ESBL-E uUTI 的首选方案；当这些药物经验性用于 uUTI 时，关于是否继续使用的考虑分别在问题 1.4、问题 1.5 和问题 1.6 中讨论。问题1.2：治疗 ESBL-E 引起的复杂性 UTI（cUTI）的首选抗生素是什么？建议方案：当证实体外敏感性时，TMP-SMX、环丙沙星或左氧氟沙星是治疗 ESBL-E 引起的 cUTI 的首选药物。当耐药性、不耐受或毒性妨碍使用 TMP-SMX 或氟喹诺酮类药物时，头孢吡肟-恩美他唑巴坦或碳青霉烯类（厄他培南、美罗培南或亚胺培南）是首选。IV 磷霉素、氨基糖苷类和哌拉西林-他唑巴坦是 ESBL-E cUTI 的备选方案。理由：当证实敏感性时，基于其达到持续尿浓度的能力、支持的临床试验数据和广泛的临床经验，TMP-SMX、环丙沙星和左氧氟沙星是 ESBL-E cUTI 的首选治疗选择。当开始静脉治疗并证实对 TMP-SMX、环丙沙星或左氧氟沙星敏感时，首选转为这些口服药物之一。当不能给予口服TMP-SMX 或氟喹诺酮类药物时，头孢吡肟-恩美他唑巴坦或碳青霉烯类是首选（问题 1.3）。监测数据表明，恩美他唑巴坦恢复了头孢吡肟对几乎所有 ESBL-E 分离株的活性。在一项 cUTI 随机试验中，对于 ESBL-E 引起的感染，接受头孢吡肟-恩美他唑巴坦治疗的患者治疗成功率为 74%（56/76），而接受哌拉西林-他唑巴坦治疗的患者为 52%（34/66）。在缺乏头孢吡肟-恩美他唑巴坦与碳青霉烯类直接比较治疗 ESBL-E cUTI 的情况下，专家组认为两者是同样有效的选择。 IV 磷霉素于 2025 年 10 月获得 FDA 批准，是 ESBL-E cUTI 的备选治疗方案。在一项随机临床试验中，在 111 名 ESBL-E cUTI 患者中，7 天的 IV 磷霉素和哌拉西林-他唑巴坦的临床治愈率分别为 93%（52/56）和 93%（51/55）。在一项包括 81 名推定 ESBL 产生的大肠埃希菌 cUTI 和菌血症患者的随机开放标签试验中，接受 IV 磷霉素和接受美罗培南的患者的临床和微生物学治愈率分别为 59%（23/39）和 71%（30/42）。尽管此差异无统计学意义，但在总体试验中，磷霉素未达到对对照药物的非劣效性。在将 IV 磷霉素视为首选治疗之前，尚需要更多的临床数据。IV 磷霉素的钠含量超过推荐的每日摄入量，在老年人和有心力衰竭风险的患者中应谨慎使用。专家组建议将 IV 磷霉素作为大肠埃希菌引起的 cUTI 的备选治疗方案。与口服磷霉素不同，FDA 对 IV 磷霉素针对肺炎克雷伯菌有药敏标准（见表 2，2026 年CLSI对选定革兰阴性菌及 2026 年 IDSA AMR 指导文件中建议的抗生素组合的药敏折点）。然而，肺炎克雷伯菌经常携带 fosA，这可能灭活磷霉素。令人放心的是，在一项临床试验的亚组分析中，包括肺炎克雷伯菌 cUTI 患者，随机接受 7 天 IV 磷霉素或哌拉西林-他唑巴坦治疗的患者的临床治愈率分别为 93%（25/27）和 100%（25/25）。在获得更多支持性临床数据之前，专家组建议在为 ESBL 产生的肺炎克雷伯菌感染处方 IV 磷霉素时要谨慎考虑。氨基糖苷类是ESBL-E cUTI 的备选方案。尽管预期有效，因为它们能达到高的肾实质浓度，但应仔细考虑与持续时间相关的肾毒性。在一项包括 609 名 cUTI 患者（28% 由 ESBL-E 引起）的随机临床试验中，接受普拉佐米星和美罗培南治疗的患者的临床治愈率分别为 89%（170/191）和 90%（178/197）。接受普拉佐米星治疗的患者中急性肾损伤的发生率为 7%（21/300），而接受美罗培南治疗的患者为 4%（12/297）。在 ESBL-E cUTI 患者中，微生物学根除率分别为 82%（42/51）和 75%（45/60）。如果证实敏感，其他氨基糖苷类药物可能同样有效。一项包括 61 名 cUTI 患者（包括 40 名 ESBL-E cUTI）的随机临床试验显示，接受三剂阿米卡星 1g 每 48 小时一次与美罗培南 7 天的患者的临床治愈率相似。考虑到氨基糖苷类药物在肾皮质中作用持续时间长且每日一次给药方便，将其用于完成治疗疗程（例如，从其他药物转为终末期剂量）是合理的。哌拉西林-他唑巴坦作为 cUTI 备选治疗方案的作用总结在问题 1.4 中。在一项调查舒洛培南治疗cUTI 的随机试验中，两组均在接受初始 5 天静脉治疗（即舒洛培南或厄他培南）后转为口服治疗。舒洛培南未达到第 21 天联合临床和微生物学反应的主要终点的非劣效性（68% [301/444] 对 74% [325/440]）。然而，临床成功率相似（89% [397/444] 对 88% [389/440]），ESBL 阳性感染患者的总体良好反应率也相似（72% [79/110] 对 68% [85/125]）。鉴于该试验中包含了 5 天初始 IV 舒洛培南，口服舒洛培南仅建议在观察到初始临床改善后作为 ESBL-E cUTI 的备选方案。值得注意的是，IV 舒洛培南目前未被 FDA 批准用于临床。尽管由于肾实质浓度有限，口服磷霉素不建议作为cUTI 的初始治疗，但在其他口服选择不可用时，可考虑在特定情况下将其用于 ESBL 大肠埃希菌 cUTI 的转换治疗。评估短程静脉治疗后多剂量口服磷霉素的临床试验显示，与氟喹诺酮类药物相比，临床治愈率相似；然而，ESBL-E 的代表性有限，且开始口服磷霉素前的静脉治疗持续时间通常接近 cUTI 通常需要的总持续时间。在口服磷霉素可被视为 cUTI 转换治疗的首选方案之前，需要更多数据。问题1.3：治疗 ESBL-E 引起的尿路外感染的首选抗生素是什么？建议方案：厄他培南、亚胺培南和美罗培南是治疗ESBL-E 尿路外感染的首选药物。对于病情危重或低白蛋白血症患者，首选亚胺培南或美罗培南。头孢吡肟-恩美他唑巴坦是 ESBL-E 尿路外感染的备选方案。一旦达到适当的临床反应，如果证实体外敏感性，可考虑转为口服环丙沙星、左氧氟沙星或 TMP-SMX。理由：基于一项开放标签临床试验，碳青霉烯类是侵袭性ESBL-E 感染的首选治疗，该试验纳入了 391 名 ESBL-E 血流感染患者（86% 确认携带 ESBL 基因）。患者被随机分配接受哌拉西林-他唑巴坦 4.5g， IV，q6h或美罗培南 1g，IV，q8h，均为 30 分钟输注。哌拉西林-他唑巴坦组和美罗培南组的 30 天生存率分别为 88%（164/187）和 96%（184/191）。随后重新分析了这些试验数据，仅包括那些通过肉汤微量稀释法（AST 的参考标准）测定哌拉西林-他唑巴坦 MICs ≤16 µg/mL 的临床分离株的患者。在 320 名（82%）有可供重新检测分离株的患者中，接受哌拉西林-他唑巴坦和接受美罗培南治疗的患者 30 天生存率分别为 91%（134/147）和 96%（149/155）。尽管重新分析中的绝对风险差异减小且不再具有统计学意义（95% 置信区间，−1% 至 11%），但鉴于总体和各个亚组分析中死亡率差异的一致方向，专家组继续支持碳青霉烯类作为 ESBL 产生的血流感染的首选治疗。哌拉西林-他唑巴坦的额外局限性在问题 1.4 中讨论，这些局限性提示在 ESBL-E 侵袭性感染中使用该药需谨慎。专家组进一步建议将 ESBL-E 血流感染的证据外推至其他常见感染部位，包括腹腔感染、皮肤软组织感染和肺炎。对于病情危重和/或低白蛋白血症的患者，亚胺培南或美罗培南优于厄他培南。与亚胺培南和美罗培南相比，厄他培南具有高蛋白结合率，导致其血清半衰期较长。在低白蛋白血症患者中，厄他培南的未结合分数增加，导致清除增强和血清半衰期缩短。在一项包括 279 名肠杆菌目感染患者的观察性研究中，低白蛋白血症（定义为血清白蛋白 <2.5 g/dL）与接受厄他培南治疗的患者相比，接受亚胺培南或美罗培南治疗的患者 30 天死亡率更高。比较厄他培南与其他碳青霉烯类在危重患者中使用的临床数据有限且存在矛盾。然而，考虑到患者间药代动力学变异和不可预测性的担忧，专家组建议在ESBL-E 感染的危重患者初始治疗中使用美罗培南或亚胺培南，而不是厄他培南。尽管更高剂量的厄他培南（例如，1.5 g 每日）或更频繁的给药（例如，每 12 小时一次）可能减轻肥胖或危重患者以及低白蛋白血症患者部分目标达成概率的担忧，但证明这些替代剂量策略改善结局的数据有限。头孢吡肟-恩美他唑巴坦代表了 ESBL-E 尿路外感染治疗的备选方案。这一建议得到了广泛的临床经验支持，即头孢吡肟用于侵袭性感染；特别是在高剂量延长输注给药时，结合恩美他唑巴坦对 ESBLs 的抑制活性，以及 PK/PD 模型显示两种药物对 MICs ≤8/8 µg/mL 的肠杆菌目分离株具有足够的肺内渗透和高目标达成概率。与他唑巴坦相比，恩美他唑巴坦含有一个甲基取代基，赋予其净中性电荷和两性离子结构，增强细菌细胞渗透并增加周质浓度，从而补充头孢吡肟的两性离子氧亚氨基头孢菌素活性。评估头孢吡肟-恩美他唑巴坦治疗 ESBL-E 尿路外感染的临床数据仍然有限。尽管其药理学特性表明对侵袭性 ESBL-E 感染预期有效，但在其可被建议为首选治疗之前，尚需要更多证据。鉴于口服TMP-SMX 和氟喹诺酮类药物具有高口服生物利用度和持续的血清暴露，当满足以下所有标准时，应考虑将这些药物用于 ESBL-E 感染患者的转换治疗：（1）确认对所选药物体外敏感；（2）患者血流动力学稳定；以及（3）不存在肠吸收受损的担忧。相比之下，不建议将呋喃妥因、磷霉素、阿莫西林-克拉维酸、奥马环素或多西环素作为 ESBL-E 血流感染的口服降阶梯治疗，因为担心无法达到足够的血清浓度和/或支持其对 ESBL-E 菌血症疗效的临床数据有限。在获得更多PK/PD 分析和临床数据之前，不建议将口服舒洛培南作为 ESBL-E 血流感染的转换治疗。在一项随机临床试验中，对 77 名 cUTI 伴菌血症患者的亚组分析显示，转为口服舒洛培南（从 IV 舒洛培南）和转为口服环丙沙星或阿莫西林-克拉维酸（从 IV 厄他培南）的治疗成功率分别为 57%（25/44）和 65%（28/43）。在一项针对腹腔感染患者的随机临床试验中，舒洛培南治疗组（即 5 天 IV 舒洛培南后口服舒洛培南）的临床成功率为 82%（204/249），而替代方案组（即 5 天 IV 厄他培南后口服环丙沙星/甲硝唑或阿莫西林-克拉维酸）为 88%（233/265）。问题1.4：哌拉西林-他唑巴坦在治疗 ESBL-E 引起的感染中是否有作用？建议方案：如果哌拉西林-他唑巴坦作为经验性治疗用于后来被鉴定为 ESBL-E 的微生物引起的 uUTI，且患者表现出临床改善，则无需更改治疗或延长治疗持续时间。专家组建议将哌拉西林-他唑巴坦作为非危重且无并发菌血症的 ESBL-E 引起的 cUTI 患者的备选治疗方案。相比之下，不建议将哌拉西林-他唑巴坦用于治疗 ESBL-E 尿路外感染，即使已证实对哌拉西林-他唑巴坦体外敏感。理由：哌拉西林-他唑巴坦通常对 ESBL-E 表现出体外活性。然而，关于他唑巴坦作为 ESBL-E 有效 β-内酰胺酶抑制剂的能力存在若干担忧。首先，当存在 ESBL 酶或其他 β-内酰胺酶（如 OXA-1）时，哌拉西林-他唑巴坦 MIC 检测可能不准确和/或重复性差，这使得难以确定对该药物敏感的分离株是否真正敏感。其次，临床前数据表明，在可能存在于某些临床感染（如脓肿）中的高细菌接种量下，与美罗培南相比，ESBL-E 分离株在哌拉西林-他唑巴坦存在下再生的可能性更高，尽管这些发现的临床意义尚不清楚。第三，对于 ESBL 酶表达增加或存在多种 ESBL 或其他 β-内酰胺酶（如 AmpC 酶）的微生物，他唑巴坦的有效性可能会降低。这部分可能是由于他唑巴坦相对于哌拉西林的浓度较低。更具体地说，在 4.5 克剂量的哌拉西林-他唑巴坦中，哌拉西林与他唑巴坦的比例为 8:1（即 4 克哌拉西林和 0.5 克他唑巴坦）。相比之下，在 3 克剂量的头孢洛扎-他唑巴坦中，头孢洛扎与他唑巴坦的比例为 2:1。最后，肠杆菌目细菌的哌拉西林-他唑巴坦折点主要基于哌拉西林给药方案的 PK/PD 考量，而不是基于测试孔中固定浓度的 4 µg/mL 他唑巴坦是否能反映常用他唑巴坦剂量在 ESBL 产生感染中恢复哌拉西林活性的能力。临床用药评价公众号：如果哌拉西林-他唑巴坦作为经验性治疗用于后来被鉴定为 ESBL-E 的微生物引起的 uUTI，且临床改善发生，则无需更改或延长抗生素治疗，因为哌拉西林-他唑巴坦在尿中浓度高。哌拉西林-他唑巴坦是治疗 ESBL-E 引起的 cUTI 的备选方案。一项系统评价包括一项随机临床试验和六项观察性研究，共纳入 1,156 名接受哌拉西林-他唑巴坦或碳青霉烯类治疗 ESBL-E UTI 的患者，发现两种方案的治疗成功率相当。纳入的临床试验包括 66 名 ESBL-E cUTI 患者，显示哌拉西林-他唑巴坦和厄他培南的治疗成功率相似，分别为 94%（31/33）和 97%（32/33）。在另一项包括 111 名 ESBL-E cUTI 患者的随机临床试验中，IV 磷霉素和哌拉西林-他唑巴坦的临床治愈率分别为 93%（52/56）和 93%（51/55）。然而，在一项比较哌拉西林-他唑巴坦与美罗培南的临床试验中，对于来自泌尿系统来源的 ESBL-E 血流感染患者的 231 名亚组，哌拉西林-他唑巴坦组的生存率数值较低（93% [95/102] 对 97% [124/128]）。专家组不建议对危重患者或伴发菌血症的 ESBL-E cUTI 患者使用哌拉西林-他唑巴坦。基于上述临床试验结果表明哌拉西林-他唑巴坦与碳青霉烯治疗相比效果较差，也不建议将哌拉西林-他唑巴坦用于治疗侵袭性 ESBL-E 感染。第二项调查哌拉西林-他唑巴坦治疗 ESBL-E 血流感染作用的试验正在进行中。2023 年的一项荟萃分析包括 2,786 名患者，涵盖上述临床试验和 25 项观察性研究，发现 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（不仅限于哌拉西林-他唑巴坦）与碳青霉烯类之间的生存率无差异。随后两项观察性研究，一项包括 644 名患者，另一项包括 264 名患者，结果相互矛盾，一项表明生存率无差异（92% [283/309] 对 92% [308/335]），另一项表明经验性哌拉西林-他唑巴坦组的生存率较低（86% [172/200] 对 96% [61/64]）。鉴于对哌拉西林-他唑巴坦对抗高负荷感染的临床前数据担忧，以及临床试验结果表明哌拉西林-他唑巴坦治疗 ESBL-E 血流感染的结局欠佳，哌拉西林-他唑巴坦不被建议作为 ESBL-E 侵袭性感染的首选或备选治疗。问题1.5：头孢吡肟在治疗 ESBL-E 引起的感染中是否有作用？建议方案：如果头孢吡肟作为经验性治疗用于后来被鉴定为ESBL-E 的微生物引起的 uUTI，且临床改善发生，则无需更改或延长抗生素治疗。专家组建议避免使用头孢吡肟治疗 ESBL-E 引起的 cUTI 或尿路外感染，即使已证实对头孢吡肟敏感。理由：在没有β-内酰胺酶抑制剂（如恩美他唑巴坦）保护的情况下，ESBLs 通常水解头孢吡肟。此外，即使 ESBL 产生的分离株对头孢吡肟敏感，使用商业化 AST 方法进行的头孢吡肟 MIC 检测可能不准确和/或重复性差。尚无比较 ESBL-E 血流感染患者接受头孢吡肟或碳青霉烯类治疗结局的临床试验。如果头孢吡肟作为经验性治疗用于后来被鉴定为ESBL-E 的微生物引起的 uUTI，且临床改善发生，则无需更改或延长抗生素治疗，因为头孢吡肟在尿中浓度高。尽管一些评估头孢吡肟与碳青霉烯类在ESBL-E cUTI 中作用的观察性研究表明临床结局无差异，但在 ESBL-E cUTI 的临床试验中，头孢吡肟组因出现临床失败信号而提前终止（头孢吡肟 2g，IV，q12h），尽管所有分离株的头孢吡肟 MICs 为 1-2 µg/mL；接受头孢吡肟和厄他培南治疗的患者的临床成功率分别为 33%（2/6）和 97%（32/33）。专家组建议避免使用头孢吡肟治疗 ESBL-E cUTI。比较头孢吡肟和碳青霉烯类治疗侵袭性ESBL-E 感染的观察性研究表明，结果无差异或头孢吡肟的结局较差。尚无比较头孢吡肟与碳青霉烯类治疗 ESBL-E 血流感染的临床试验。然而，一项临床试验中 ESBL-E 肺炎患者的亚组分析显示，随机接受头孢吡肟（2g，IV，q8h）和亚胺培南（500mg，IV，q6h）的患者的临床成功率分别为 69%（9/13）和 100%（10/10）。专家组建议避免使用头孢吡肟治疗侵袭性 ESBL-E 感染。问题1.6：头霉素在治疗 ESBL-E 引起的感染中是否有作用？建议方案：在有更多使用头孢西丁或头孢替坦的临床结局数据并确定最佳剂量之前，不建议将头霉素用于治疗ESBL-E 感染。理由：头霉素是头孢菌素的一个亚类，通常对ESBL 酶的水解稳定。在美国，头孢西丁和头孢替坦是唯一可用的头霉素；两者均为静脉给药。至少有 10 项观察性研究比较了接受头霉素与碳青霉烯类治疗的 ESBL-E 感染患者（最常见的是 UTI 或来自泌尿系统的血流感染）的临床结局。其中八项研究报告临床结局无差异，而两项研究显示头霉素的结局较差——包括最大的研究，该研究在 ESBL-E 菌血症患者中发现头霉素和碳青霉烯类的 30 天生存率分别为 71%（94/132）和 87%（115/132）。对这些研究的解释受到所有研究的观察性设计、感染源异质性、显著的选择偏倚以及头霉素药物、剂量策略和治疗持续时间差异的限制。尽管在美国不可用于临床，但支持头霉素对ESBL-E 有效性的最令人鼓舞的数据是关于头孢美唑的，目前正在 ESBL-E 菌血症患者的临床试验中将其与美罗培南进行比较。已发表研究中评估的许多头霉素在美国不可用，临床研究中接受头孢西丁或头孢替坦的患者相对较少。在推荐这些药物治疗ESBL-E 感染之前，尚需要更多的临床数据，包括优化的剂量和给药策略。尽管有限的数据表明高剂量、持续输注头孢西丁（例如，6 g 每日）的结局有所改善，但这两种药物（特别是头孢西丁）的静脉注射制剂和相对较短的半衰期，在治疗 ESBL-E 感染方面没有明显的可行性或临床优势。基于现有数据，专家组不建议将头霉素用于治疗 ESBL-E 感染。问题1.7：对碳青霉烯耐药微生物具有活性的 β-内酰胺类药物在治疗 ESBL-E 引起的感染中的作用是什么？建议方案：尽管对ESBL-E 感染有效，但专家组仍建议将氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦和头孢德罗优先保留用于治疗表现出碳青霉烯耐药的微生物引起的感染。理由：氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦和头孢德罗对ESBL-E 表现出活性。阿维巴坦能够成功保护氨曲南和头孢他啶免受 ESBL 酶的水解。临床试验数据的亚组分析支持头孢他啶-阿维巴坦对 ESBL-E 感染的有效性。美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦中的碳青霉烯组分即使不添加 β-内酰胺酶抑制剂，也对 ESBL-E 具有足够的活性。头孢洛扎-他唑巴坦对 ESBL-E 的效力比哌拉西林-他唑巴坦更强，加入他唑巴坦后，头孢洛扎的 MICs 比哌拉西林的 MICs 低几个稀释度。此外，与哌拉西林相比，头孢洛扎对常见 ESBL 酶（例如 CTX-M-15）的水解稳定性更高，这使得头孢洛扎对他唑巴坦抑制特性的依赖程度低于哌拉西林。此外，头孢洛扎-他唑巴坦中 β-内酰胺与他唑巴坦的比例（2:1）导致他唑巴坦的浓度高于哌拉西林-他唑巴坦（8:1）。在随机临床试验中对 ESBL-E 腹腔感染和 UTI 患者的亚组分析显示，头孢洛扎-他唑巴坦与美罗培南的临床治愈率相似（97% [76/78] 对 89% [23/26]）。在一项比较头孢洛扎-他唑巴坦与美罗培南治疗 ESBL-E 肺炎的临床试验的亚组分析中，接受头孢洛扎-他唑巴坦和接受美罗培南的患者的 28 天生存率相似（79% [66/84] 对 71% [52/73]）。尽管氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦和头孢德罗预计对ESBL-E 感染有效，但专家组建议将这些药物优先保留用于治疗碳青霉烯耐药的微生物或包含表现出碳青霉烯耐药的微生物的混合感染（例如，头孢洛扎-他唑巴坦用于 DTR P. aeruginosa 和 ESBL-E 的合并感染）。（未完待续）参考文献：Tamma PD, Bonomo RA, Heil EL, et al. IDSA 2026 Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections [Internet]. Arlington (VA): Infectious Diseases Society of America; 2026. —END—

100 项与阿维巴坦钠/氨曲南相关的药物交易

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适应症	国家/地区	公司	日期
腹腔感染	美国	AbbVie, Inc.	2025-02-07
复杂腹腔感染	欧盟	Pfizer Inc.	2024-04-22
复杂腹腔感染	冰岛	Pfizer Inc.	2024-04-22
复杂腹腔感染	列支敦士登	Pfizer Inc.	2024-04-22
复杂腹腔感染	挪威	Pfizer Inc.	2024-04-22
复杂的尿路感染	欧盟	Pfizer Inc.	2024-04-22
复杂的尿路感染	冰岛	Pfizer Inc.	2024-04-22
复杂的尿路感染	列支敦士登	Pfizer Inc.	2024-04-22
复杂的尿路感染	挪威	Pfizer Inc.	2024-04-22
革兰氏阴性菌感染	欧盟	Pfizer Inc.	2024-04-22
革兰氏阴性菌感染	冰岛	Pfizer Inc.	2024-04-22
革兰氏阴性菌感染	列支敦士登	Pfizer Inc.	2024-04-22
革兰氏阴性菌感染	挪威	Pfizer Inc.	2024-04-22
医院获得性肺炎	欧盟	Pfizer Inc.	2024-04-22
医院获得性肺炎	冰岛	Pfizer Inc.	2024-04-22
医院获得性肺炎	列支敦士登	Pfizer Inc.	2024-04-22
医院获得性肺炎	挪威	Pfizer Inc.	2024-04-22
呼吸机相关性肺炎	欧盟	Pfizer Inc.	2024-04-22
呼吸机相关性肺炎	冰岛	Pfizer Inc.	2024-04-22
呼吸机相关性肺炎	列支敦士登	Pfizer Inc.	2024-04-22

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
细菌感染	临床3期	美国	Allergan UC	2020-12-25
细菌感染	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2020-12-25
细菌感染	临床3期	中国	Allergan UC	2020-12-25
细菌感染	临床3期	中国	Pfizer Inc.	2020-12-25
细菌感染	临床3期	阿根廷	Allergan UC	2020-12-25
细菌感染	临床3期	阿根廷	Pfizer Inc.	2020-12-25
细菌感染	临床3期	希腊	Pfizer Inc.	2020-12-25
细菌感染	临床3期	希腊	Allergan UC	2020-12-25
细菌感染	临床3期	印度	Pfizer Inc.	2020-12-25
细菌感染	临床3期	印度	Allergan UC	2020-12-25

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03329092 (REVISIT, Pubmed \| Lancet Infect Dis)	临床3期	革兰氏阴性菌感染 Gram-negative bacteria	422	Aztreonam-avibactam	餘築艱構糧夢構積網遞(築鹹願構窪鹽鬱構鏇鹹) = 築繭觸築鹽淵顧廠鬱選糧糧獵遞獵繭鑰襯壓廠 (襯網膚鏇膚鏇鑰顧襯醖 ) 更多	积极	2024-10-01
				Meropenem	餘築艱構糧夢構積網遞(築鹹願構窪鹽鬱構鏇鹹) = 網鑰觸繭鑰鹽壓餘憲夢糧糧獵遞獵繭鑰襯壓廠 (襯網膚鏇膚鏇鑰顧襯醖 ) 更多
NCT03329092 (REVISIT, CTgov)	临床3期	复杂腹腔感染 \| 革兰氏阴性菌感染 \| 呼吸机相关性肺炎 ... 更多	422	MTZ+ATM-AVI	構壓遞鏇獵繭簾鬱製鑰 = 積願窪憲鹽糧壓壓鬱觸構鹹憲選願艱艱壓簾鏇 (獵築壓夢壓艱夢壓鹹獵, 衊襯鏇觸觸餘餘鏇鬱艱 ~ 獵鑰襯廠窪壓憲窪餘廠) 更多	-	2024-05-07
NCT03580044 (ASSEMBLE, CTgov)	临床3期	细菌感染	15	Aztreonam+Avibactam (ATM- AVI (Aztreonam- Avibactam (ATM- AVI))	鬱窪餘鑰糧範遞範齋憲 = 襯夢餘範艱鏇顧鹹衊鏇構膚糧膚積衊願膚製鏇 (齋鹹餘鹹齋憲製憲窪積, 膚鬱獵壓淵選積構鬱齋 ~ 憲淵製壓範簾壓膚積艱) 更多	-	2024-02-02
				metronidazole (Best Available Therapy (BAT))	鬱窪餘鑰糧範遞範齋憲 = 繭壓鑰衊繭淵糧繭鬱遞構膚糧膚積衊願膚製鏇 (齋鹹餘鹹齋憲製憲窪積, 廠網醖醖鏇選襯製網鹹 ~ 膚顧遞壓繭積醖願淵範) 更多
NCT04973826 (CTgov)	临床1期	-	12	AZTREONAM+AVIBACTAM (ATM-AVI	鹹顧鏇憲淵遞鏇築醖鏇(壓獵範艱艱鏇鏇艱夢壓) = 鏇糧鑰蓋顧餘糧衊範鏇簾遞獵鏇齋窪繭範淵製 (襯獵簾範衊選範鏇鹹餘, 15) 更多	-	2023-07-28
NCT04486625 (CTgov)	临床1期	肾功能不全 \| 慢性肾病	11	AVI+ATM+avibactam (Cohort 1: Normal Renal Function)	鹹餘願醖積鑰構糧糧鏇(憲鹹積鑰衊繭築憲鏇壓) = 鹽醖壓襯夢遞顧觸築齋鹹壓艱蓋願衊夢遞鹽鬱 (簾糧遞簾範糧窪窪製範, 16) 更多	-	2023-07-28
				AVI+ATM+avibactam (Cohort 2: Severe Renal Impairment)	鹹餘願醖積鑰構糧糧鏇(憲鹹積鑰衊繭築憲鏇壓) = 窪鏇醖觸鏇築遞鹹艱網鹹壓艱蓋願衊夢遞鹽鬱 (簾糧遞簾範糧窪窪製範, 16) 更多
NCT02655419 (Pubmed \| BMJ Open)	临床2期	复杂腹腔感染	40	aztreonam-avibactam (Hospitals 3 and 6)	構鏇壓鹽醖觸艱蓋繭鹽(簾鹽遞衊獵願壓衊窪鑰) = 顧遞鏇鹹選繭鑰鬱夢鏇選獵蓋網顧觸觸艱繭憲 (襯淵夢艱鑰製簾糧壓蓋 )	-	2022-02-03
NCT02655419 (CTgov)	临床2期	复杂腹腔感染	40	AVI+Metronidazole (ATM-AVI+ Metronidazole:Low AVI Dose Cohort)	衊選簾獵膚鏇糧鬱簾網(壓願齋獵淵餘鹹艱網網) = 獵鹽餘襯鹹繭遞鹽遞範醖網夢廠餘顧蓋醖窪窪 (範範觸範鏇網製齋選鬱, NA) 更多	-	2019-03-04
				AVI+Metronidazole (ATM-AVI + Metronidazole: High AVI Dose Cohort)	願壓衊繭願鬱繭築築齋(鹹鬱構齋鹹壓齋膚襯願) = 鹽繭窪簾網鑰衊壓醖願衊遞膚網淵鏇襯獵艱廠 (簾築製膚齋憲鑰簾壓醖, 58.1) 更多